Charcot关节病(Charcot neuroarthropathy，CN)是一种罕见且严重的骨与关节疾病，属于神经感觉和神经营养障碍引起的破坏性关节疾病，多种中枢或周围神经系统疾病均可诱发CN，但以糖尿病并发CN较为常见。典型表现为足部或踝关节的退行性破坏，进而引发进行性畸形及负重方式改变[1]。若未及早识别和治疗，CN相关畸形可进一步演变为足部溃疡、感染，甚至截肢乃至死亡。由于周围神经病变及本体感觉缺失，患者往往难以察觉关节破坏的早期征兆，从而错过最佳干预时机。及时诊断并采取规范治疗，可显著降低严重足部畸形、溃疡与截肢的发生率。本文报道1例有长期糖尿病史的患者，因踝关节肿胀畸形改变、足部麻木入院，最终确诊为Charcot关节病并伴严重关节脱位与骨质破坏。通过本病例，笔者强调对CN的早期诊断和干预对于预后改善的关键意义。
1 病例资料
患者60岁、女性，因“左踝关节肿痛8个月，足部麻木6个月”就诊。患者8个月前出现左踝关节疼痛、肿胀，呈持续性，活动后加重，无晨僵，伴局部及左小腿皮肤发红、皮温升高。于外院就诊，查红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)39 mm/h、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)15.680 mg/L，尿酸429 μmol/L，左踝关节超声疑可见“双轨征”、滑膜炎，足踝X线提示骨质形态不规则、间隙狭窄，诊断为“类风湿关节炎，痛风”，给予雷公藤多苷、来氟米特、非布司他和洛索洛芬钠治疗，用药约2周后小腿皮肤肿痛好转，左踝关节疼痛有所缓解，但关节肿胀未见明显缓解，后自行停药。6个月前出现双足部麻木感，左足为著，痛觉减退，温度觉正常。既往有2型糖尿病史12年，未诊治，7个月前自行使用门冬胰岛素30、甘精胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖治疗，未规律监测血糖，血糖情况不详，无心悸、大汗等低血糖症状发生。
体格检查：生命体征正常，发育正常，正常面容，身高161.5 cm，体重69.6 kg，体重指数26.8 kg/m2。皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，肺部、心脏、腹部查体无特殊。左小腿皮肤较右侧明显色泽加深，浅表静脉迂曲，无破溃，无渗出，无红肿热痛。左小腿较右侧明显增粗，左踝关节肿胀、变形，关节轮廓不清，触诊可及关节囊性、凹凸不平感，局部皮温不高，无压痛；左踝关节活动明显受限，余关节未见畸形或活动异常(图 1)。双小腿皮肤针刺觉正常，双足针刺觉减退，双足足趾位置觉异常，病理征阴性。
实验室检查：血常规、血生化和电解质未见异常，类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体和自身抗体谱均阴性，HLA-B27检测阴性；ESR、CRP未见异常。结核感染T细胞检测阳性，糖化血红蛋白升高(7.3%)，空腹血糖升高(6.5 mmol/L)，尿糖阳性，尿酸升高(459 μmol/L)。
X线片示踝关节对位异常，关节间隙不均匀，内外踝骨质侵蚀破坏，可见游离骨块，周围软组织肿胀(图 2)。双能CT检查示左足踝关节毁损(图 3)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查示，踝关节对位差、下胫腓间隙增宽，内外踝骨折并断端分离，多发跖跗关节间隙狭窄及骨质不规则，周围软组织水肿(图 4)。左踝滑膜活检病理结果提示，滑膜组织内散在慢性炎细胞浸润，局灶玻璃样变及小血管增生，抗酸染色与结核分枝杆菌聚合酶链式反应均阴性，不支持结核感染。肌电图示腓神经、腓浅神经及胫神经感觉神经动作电位、复合肌动作电位异常，胫神经H反射及皮肤交感反射异常，符合周围神经病变。骨密度检测提示严重骨质疏松。
图2 负重位左踝关节X线片Figure 2 Weight-bearing ankle radiograph A, anteroposterior view; B, lateral view. Weight-bearing ankle radiograph shows malalignment of the left ankle joint with severe bony destruction of both the medial and lateral malleoli, as well as intra-articular loose bodies. |
图3 左踝关节计算机断层扫描图像Figure 3 Computed tomography image of the left ankle A, coronal plane; B, sagittal plane; C, axial plane. Computed tomography reveals extensive osteolysis, sclerotic changes, and severe joint destruction of the left ankle. |
综合考虑患者糖尿病病史12年，主诉左踝关节肿痛8个月，足部麻木6个月的症状和体征，血液检查未发现异常，影像学检查提示踝关节对位失常、骨质侵蚀及软组织肿胀，肌电图证实外周神经病变，病理检查示滑膜活检排除感染及肿瘤，诊断为Charcot关节病。
治疗首先是糖尿病治疗和管理，其次是治疗Charcot关节病，第三是对症处理(包括治疗骨质疏松和营养神经等)。住院后第20天，于骨科行左踝多关节融合术治疗(图 5)；术后第3天出院，随访3个月切口愈合良好，X线片示融合位置稳定，足部麻木较前改善，未见新发溃疡或感染。
2 讨论
目前认为CN的核心发病机制包括周围神经病变、自主神经功能紊乱、反复微损伤、高血糖及其诱导的炎症状态、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)沉积以及微血管病变[3]。本例患者长期血糖控制不佳，正是CN发病的高危因素之一。持续性高血糖可通过以下途径促发CN：首先，血糖长期升高使蛋白质和脂质非酶糖基化形成AGEs，AGEs在组织中沉积，破坏细胞外基质蛋白及胶原结构，降低关节抵御机械负荷的能力，本例患者长期从事田间体力劳动，反复微损伤进一步加速了关节结构的毁损；其次，慢性高血糖损伤感觉神经纤维，使患者丧失保护性疼痛觉，即便关节承受异常应力也缺乏疼痛提示，本例患者就诊时已出现足部麻木、痛觉减退，提示外周神经病变，肌电图检查亦证实了这一点。糖尿病性微血管病变导致骨组织营养及氧供不足，打破骨形成与骨吸收的动态平衡[3]，骨密度检测显示本例患者存在严重骨质疏松，进一步加剧了病变进展。此外，炎症是近年关注的热点，大量研究证实CN患者血清促炎细胞因子——肿瘤坏死因子-α、白介素-6等持续升高，可激活核因子κB受体活化因子配体-NF-κB受体活化因子-骨保护素(receptor activator of nuclear factor κb ligand-receptor activator of nuclear factor κB-osteoprotegerin，RANKL-RANK-OPG)信号通路，增强破骨细胞活性，诱发骨溶解并增加病理性骨折风险[4]。除了上述理论，近期研究提示“慢性高血糖的快速纠正”亦可能触发CN的发生，一项回顾性队列发现，CN急性期前3~6个月患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)明显下降[5]。本例患者近期胰岛素使用剂量大且不规律，存在明显血糖波动和快速降糖过程，可能加速了CN的发生。机制上，快速降糖可显著下调OPG水平而相对升高RANKL水平，并削弱对破骨细胞的抑制，导致骨吸收过度[6]。同时，HbA1c快速下降与血清骨钙素升高呈正相关[7]，提示成骨细胞活化及骨重塑加速。骨形成与骨吸收“双向亢进”使骨小梁微结构频繁更新、力学强度下降，最终出现CN典型的骨关节毁损。
CN的诊断主要依赖于临床表现、体检，并结合血清学和影像学等多模态评估。急性期最常见的体征为患侧足踝红肿、温度升高，皮肤温度较健侧高2 ℃以上[8]。尽管无痛性神经病性关节是CN的典型标志，即使关节结构已严重破坏，患者常因痛觉缺失而缺乏疼痛主诉，但仍有约76%的糖尿病所致急性CN的患者会感到疼痛[9]。本例患者早期因左踝关节肿痛及足部麻木就诊于风湿免疫科，初诊时被误认为“类风湿关节炎，痛风”，主要依据为关节肿胀、皮温升高及炎症指标轻度升高。这也反映出CN在临床上极易与多种风湿免疫相关疾病混淆，尤其是类风湿关节炎、退行性骨关节病及痛风性关节炎。因此，准确的鉴别诊断尤为重要。首先，类风湿关节炎是一种以多关节、对称性、侵袭性关节炎为特征的慢性系统性疾病，常累及手、足小关节，并伴有晨僵、类风湿结节等表现，本例患者自身抗体(抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体)均为阴性，且无多关节受累、无晨僵及其他系统表现，依据1987年及2010年类风湿关节炎分类标准，均不符合类风湿关节炎诊断；其次，退行性骨关节病(osteoarthritis, OA)虽常见于负重关节，早期可出现软组织肿胀，影像学可见骨质增生、骨赘形成，与增生型Charcot关节病部分表现相似，但OA的关节面通常完整，关节内少见游离骨片，关节间隙狭窄，脱位罕见，本例影像学未见上述典型改变；再次，痛风性关节炎多因尿酸盐沉积引起，典型累及第一跖趾关节，发作时可见急性炎症反应，本例患者痛风相关检查(血尿酸、关节液分析及足踝双能CT)均未支持痛风诊断。因此，结合实验室检查、影像学、神经病变评估及必要时的活检，有助于精准识别CN。实验室检查可排除感染、痛风等“伪装”病症。MRI对软组织水肿及骨髓炎症的识别极为敏感，是急性CN的首选影像学工具；普通X线片则更适于揭示骨折、骨吸收及关节脱位等结构性损害[10]。鉴于CN与神经病变密切相关，10 g单丝试验或神经传导速度测定可量化神经损害[11]。在其他手段仍难以诊断时，骨活检可作为最后的确诊方法。本例患者的影像学检查显示踝关节对位异常、骨质侵蚀，肌电图证实外周神经病变，滑膜活检排除感染和肿瘤，最终明确诊断为CN。本病例提示，风湿免疫科医师在遇到糖尿病患者出现单侧关节肿胀、红热、活动受限时，应高度警惕CN的可能，注意鉴别诊断，避免误诊。
糖尿病合并CN的治疗策略涵盖保守与手术两大类，核心思想是“卸荷+稳定”，辅以“抑制骨吸收”。国际糖尿病足工作组2023年指南从炎症进展角度, 将CN简单分为活动期(改良Eichenholtz 0~2期)与稳定期(改良Eichenholtz 3期)，这一分期方式为临床治疗提供了重要指导[12]。活动期CN治疗目标为早期准确诊断及综合保守治疗, 使CN尽快进入稳定期, 避免或降低对骨关节的破坏；而稳定期治疗目标是恢复稳定的跖行足且避免活动期再激活。本病例表现为关节严重畸形，关节红肿、皮温升高已不明显，影像提示骨质破坏、关节脱位、关节内部分游离碎片硬化，符合改良Eichenholtz 2期，属于活动期病变。对于活动期CN，大多数学者认为应对患肢进行固定及免负重处理，以阻断炎症介导的损伤，保护足踝结构，防止畸形加重。保守治疗方式包括全接触石膏、踝足矫形器、可拆卸助行器或特制矫形鞋等，通过重新分配压力以减轻关节负荷，促进骨愈合[13]。然而，这类支具的主要缺点在于患者依从性较低，若随意拆卸支具，可能影响治疗效果；同时，支具穿戴不当或负重不当也会增加足部皮肤局部压力，提升溃疡发生风险。本病例患者依从性较差，因此未采用此方案。在药物治疗方面，临床试验发现双膦酸盐类药物能降低骨转换并改善局部皮肤温度，对缓解Charcot关节病的临床症状和体征具有中等强度疗效[14]。RANKL单克隆抗体地诺单抗单次皮下注射60 mg即可有效抑制破骨细胞活性，缩短保守治疗所需时间[9]，但目前研究证据等级较低, 有待高质量临床研究进一步验证。此外，地诺单抗停用或延迟使用后可能出现骨质过度吸收，易导致“反弹性”骨折[15]。综合药物治疗证据等级及本例患者CN合并严重骨质疏松，以及可能出现延迟或停药风险，最终选择口服阿仑膦酸钠作为药物治疗方案。但根据最新指南，目前CN的药物治疗均缺乏有效性证据，研究质量偏低，且存在潜在副作用和资源消耗问题，因此不建议常规使用[12]。对于活动期CN患者，如足踝关节不稳或畸形，在免负重支具保护下溃疡风险较高，或长支具无法缓解疼痛时，可考虑手术干预[12]。本例患者足踝关节结构严重破坏，支具固定难以达到理想效果，亟需手术治疗。手术方案涵盖骨截骨术、关节重建乃至严重情况下的截肢。骨截骨术可通过精准切割病变骨骼来稳定并重新排列关节，关节重建则在恢复解剖对位的同时改善受力分布[16]。髓内钉固定是常用的关节融合术，文献报道其融合率达83.06%，但感染是最常见并发症，抗生素涂层髓内钉可能降低感染风险[17]。当骨质破坏广泛或感染难以控制时，截肢仍是阻止感染蔓延、维护整体健康的最后手段[12]。本例患者最终行左踝多关节融合术，术后恢复良好，足部功能改善，无新发溃疡或感染，实现了畸形最小化与功能最大化。
综上所述，Charcot关节病在临床上不常见，极易被误诊。对于糖尿病患者，一旦出现单侧或不对称的下肢红肿、温度升高或无痛性关节肿胀，均应高度警惕CN的可能。通过及时识别、早期干预并制定个性化综合治疗方案，不仅能够延缓关节破坏进程，还能显著提升患者的生活质量并降低截肢风险。
