引用本文
柳家园, 彭翔, 宁向辉, 李腾, 彭双鹤, 王江宜, 刘圣杰, 丁义, 蔡林, 龚侃. 尿脱落细胞荧光原位杂交检查阳性在尿路上皮癌中的临床价值. 北京大学学报(医学版), 2017,49(4): 585-589
LIU Jia-yuan, PENG Xiang, NING Xiang-hui, LI Teng, PENG Shuang-he, WANG Jiang-yi, LIU Sheng-jie, DING Yi, CAI Lin, GONG Kan. Clinical value of fluorescence in situ hybridization positive of exfoliated urothelial cells in urothelial carcinoma . Journal of Peking University(Health Sciences), 2017,49(4): 585-589.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.04.006
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尿脱落细胞荧光原位杂交检查阳性在尿路上皮癌中的临床价值
柳家园, 彭翔, 宁向辉, 李腾, 彭双鹤, 王江宜, 刘圣杰, 丁义, 蔡林△, 龚侃△
北京大学第一医院泌尿外科,北京大学泌尿外科研究所,国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心, 北京 100034
收稿日期: 2017-03-16
摘要

目的:分析尿脱落细胞荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检查阳性的临床病理特点,评估FISH诊断尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)的临床应用价值。方法:对北京大学第一医院泌尿外科2012年4月至2015年9月收治的271例FISH检查阳性患者的临床资料进行回顾性研究分析。通过与尿脱落细胞学、膀胱镜和输尿管镜检查相比较,总结分析FISH阳性病例的临床病理特点,采用卡方检验对肿瘤的分期和分级进行比较。结果:在FISH检查阳性的病例中,FISH诊断尿路上皮癌的阳性预测值(positive predict value, PPV)为76.4%,其95%可信区间(confidence interval, CI)为71.3%~81.5%,与尿脱落细胞学检查结果(PPV 86.8%,95% CI: 78.5%~95.0%)相近,而低于膀胱镜及输尿管镜检查结果(PPV 96.1%,95% CI: 91.7%~100.0%)。FISH的PPV显著高于国外报道(53.9%), 差异有统计学意义( χ2=33.048, P<0.001)。尿脱落细胞学检查阳性组和阴性组在尿路上皮癌的肿瘤大小、病理分期和分级方面差异没有统计学意义。FISH检测阳性的输尿管癌中,高级别尿路上皮癌占92.3%,与国内的相关报道相比差异有统计学意义。结论:FISH的PPV相对较高,有助于尿路上皮癌的诊断,FISH检查阳性的输尿管癌临床病理分级更高,可考虑行根治性手术并加强术后的随访监测。

关键词: 原位杂交,荧光; 尿路上皮癌; 分子探针; 诊断
中图分类号:R737.1 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)04-0585-05
Clinical value of fluorescence in situ hybridization positive of exfoliated urothelial cells in urothelial carcinoma
LIU Jia-yuan, PENG Xiang, NING Xiang-hui, LI Teng, PENG Shuang-he, WANG Jiang-yi, LIU Sheng-jie, DING Yi, CAI Lin△, GONG Kan△
Department of Urology, Peking University First Hospital,Institute of Urology, Peking University,National Urological Cancer Center, Beijing 100034, China
△ Corresponding author’s e-mail,drcailin@163.com,gongkan_pku@126.com
Abstract

Objective:To analyze the clinical pathologic characteristics of cases with fluorescence in situ hybridization (FISH) positive of exfoliated urothelial cells, so as to evaluate the clinical utility of FISH in the diagnosis of urothelial carcinoma (UC).Methods:A total of 271 cases of FISH positive in Department of Urology of Peking University First Hospital from Apr. 2012 to Sep. 2015 were recruited in this study. Retrospective analysis was made on their clinical data. For FISH analysis, labeled probes specific for chromosomes 3, 7, 17, and the p16 (9p21) gene were used to assess chromosomal abnormalities indicative of malignancy. The positive predict values (PPV) of all the techniques were analyzed.Results:Of the 271 patients, 207 cases were UC, 7 cases were non-UC, and 57 cases were benign diseases. The PPV of FISH in detecting UC was 76.4%, while the 95% confidence interval ( CI) 71.3% to 81.5%. In the cohort of FISH positive, this value was similar to that of urinary cytology (PPV 86.8%, 95% CI: 78.5%-95.0%). The PPV of FISH was lower than that of cystoscopy and ureteroscopy (PPV 96.1%, 95% CI: 91.7%-100.0%). There were significant differences between this study and the PPV of FISH reported abroad (PPV 53.9%, χ2=33.048, P<0.001). Of all the UC with FISH positive, bladder cancer showed an earlier pathological stage versus renal pelvic carcinoma and ureteral carcinoma, with significance ( χ2=5.894, P=0.015, and χ2=13.601, P<0.001, respectively). However, no difference was found in the size, pathological stage and pathological grade of tumors between the urinary cytology positive group and the urinary cytology negative group. The rate of high-grade UC in ureteral carcinoma of FISH positive was 92.3%, much higher than that of ureteral carcinoma reported domestically.Conclusion:The PPV of FISH in detecting UC is higher relatively, with a better clinic value for Chinese patients. The ureteral carcinoma with FISH positive obtains a higher pathological grade, which is of great guiding significance for UC.

Key words: In situ hybridization, fluorescence; Urothelial carcinoma; Molecular probes; Diagnosis

尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)是泌尿系统最为常见的肿瘤类型, 包括发生于肾盂、输尿管和膀胱的移行细胞癌, 膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma, BUC)占据了其中的绝大多数, 同时也占所有类型膀胱癌的90%以上[1, 2]。UC诊断通常是依据泌尿系统B超和泌尿系统增强CT, 再结合尿脱落细胞学检查。膀胱镜或输尿管镜检查及组织病理检查是其诊断的金标准, 但也难以发现所有的尿路上皮病变, 如膀胱原位癌等[3]。另外, 由于膀胱镜和输尿管镜检查的费用较高, 且是有创性检查, 除引起患者不适外, 还可能导致出血和感染, 因而在临床的使用受到一定限制[4, 5]。近年来, 国外已批准多种用于UC诊断和术后监测的生物标志物, 如膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen, BTA)、核基质蛋白-22(nuclear matrix protein 22, NMP22)、免疫细胞学(immunocytology, uCyt+)和荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)等[6], 其中, FISH的特异度和尿脱落细胞学基本相当, 且具有更高的灵敏度[7, 8], 在国内的应用日益广泛。然而, 目前关于FISH检测结果的系统分析较少, 北京大学第一医院泌尿外科于2012年开始进行该项检查, 本研究分析尿脱落细胞FISH检查阳性的临床病理特点, 为临床诊断提供参考。

1 资料与方法
1.1 一般资料

选取北京大学第一医院泌尿外科自2012年4月至2015年9月在门诊就诊或住院治疗期间行尿脱落细胞FISH检查结果为阳性的患者为研究对象, 进行回顾性研究分析。

纳入标准:尿脱落细胞FISH检查结果为阳性且经过组织病理学检查获得明确诊断的病例。排除标准:FISH检查结果为阴性, 未明确诊断的病例。

共271例患者纳入本研究, 其中男性177例, 女性94例, 年龄31~90岁, 平均68岁, 中位数71岁。109例患者接受了尿脱落细胞学检查, 173例患者接受了膀胱镜检查, 20例患者接受了输尿管镜检查。

1.2 尿液标本留取、样本玻片制备及预处理

收集尿液50~100 mL, 以2 000 r/min离心10 min, 去上清液, 加胶原酶B, 重新吹打悬浮细胞后置于37 ℃水浴箱中20 min。1 200 r/min离心10 min, 去上清液, 加入0.075 mol/L KCl低渗溶液, 吹打悬浮细胞后置37 ℃水浴箱中孵育20 min。加2 mL固定液(甲醇 ∶ 冰乙酸=3 ∶ 1)固定, 1 000 r/min离心10 min, 去上清液, 轻轻吹打悬浮细胞, 加入5 mL固定液固定10 min, 以1 000 r/min离心10 min, 去上清液, 吹打悬浮细胞, 加入5 mL固定液固定10 min, 以1 000 r/min离心10 min, 弃上清液至适宜体积, 重新吹打悬浮细胞。将细胞滴于玻片上, 而后老化玻片, 室温下置玻片于37 ℃、2× 柠檬酸三钠缓冲溶液(sodium chloride-sodium citrate, SSC, pH 7.0)中浸泡10 min。用胃蛋白酶处理玻片, 于2× SSC(pH 7.0)溶液中漂洗玻片2次, 将玻片依次置于-20 ℃预冷的70%(体积分数)乙醇、85%(体积分数)乙醇和100%(体积分数)乙醇溶液中梯度脱水各 2 min, 自然干燥玻片。

1.3 FISH检测

使用北京金菩嘉公司提供的3号、7号、17号染色体着丝粒探针以及9号染色体p16基因位点特异性探针, 探针共计两组, 为CSP3/CSP7组合探针和GLPp16/CSP17组合探针。用四甲基罗丹明标记CSP7、GLPp16, 荧光显微镜下可见红色信号, 用细胞绿标记CSP3、CSP17, 荧光显微镜下可见绿色信号。

标本准备与变性:将制备好的玻片浸泡于73 ℃变性液中5 min, 然后依次置于预冷的70%、85%和100%乙醇溶液中梯度脱水各3 min。玻片自然干燥, 置于45~50 ℃烤片机上预热2~5 min后备用。

探针混合物的准备及变性:将7 μ L杂交缓冲液、1 μ L去离子水和2 μ L探针加入到微量离心管中, 离心1~3 s后涡旋混匀, 再次短暂离心。将装有10 μ L以上FISH探针混合物的试管置于水浴箱中73 ℃变性5 min, 然后置于45~50 ℃水浴箱中。将10 μ L变性后的探针混合物滴于玻片上, 立即加盖盖玻片, 以橡皮胶封边。置玻片于预热的湿盒中, 42 ℃保温箱中过夜杂交。

玻片洗涤:移去盖玻片, 立即将玻片置于46 ℃ 50%(体积分数)甲酰胺+2× SSC溶液、2× SSC溶液、2× SSC+0.1%(体积分数)NP-40溶液中顺序洗涤, 并置于70%乙醇溶液中浸泡后, 暗处自然干燥。将15 μ L DAPI(4', 6-diamidino-2-phenylindole)复染剂滴加于杂交区域并立即盖上盖玻片, 暗处放置10~20 min后在荧光显微镜下选用合适的滤波片组观察玻片。

1.4 结果判读

正常细胞的CSP3、CSP7、CSP17号着丝粒探针以及GLPp16位点均为二倍体表现, 即细胞核分别可见2个绿色和2个红色信号(图1)。出现非二倍体改变时即为异常表现(图2), 3号、7号和17号染色体主要表现为非整倍体改变, 即每个细胞核内出现的信号多于2个, p16位点主要表现为缺失, 即每个细胞核内出现的信号少于2个。

图1 正常细胞核内3号染色体(绿色)和7号染色体(红色)呈二倍体表现Figure 1 Nuclei with normal FISH pattern: diploid for chromosomes 3 (signals in green) and 7 (signals in red)

Figure 2 Nuclei with abnormal FISH pattern: aneuploidy for chromosomes 3 (signals in green) and 7 (signals in red)图2 异常细胞核内3号染色体(红色)和7号染色体(绿色)呈非整倍体改变

异常结果的判断标准:计数100个不重叠的细胞核, 当出现3号、7号、17号染色体非整倍体信号或p16缺失信号的细胞百分比大于阈值时判定为异常, 而当出现至少2种探针信号异常时诊断为尿路上皮癌。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析, 本研究FISH检测尿路上皮癌的阳性预测值(positive predict value, PPV)与国外报道的比较, 以及肿瘤病理分期和分级的比较采用卡方检验, P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

271例患者中, 尿路上皮癌207例(肾盂癌61例、输尿管癌46例、膀胱癌76例、尿道癌1例、肾盂癌合并输尿管癌8例、肾癌合并输尿管癌2例、输尿管癌合并膀胱癌3例、膀胱癌合并尿道癌1例、肾盂癌合并膀胱癌1例、膀胱癌合并前列腺癌3例、膀胱癌合并尿道癌和前列腺癌2例、肾盂癌合并输尿管癌和膀胱癌3例), 非尿路上皮癌7例(肾癌2例、肾窦血管瘤1例、肾盂鳞癌1例、膀胱鳞癌2例、肾癌合并肾盂透明细胞癌1例), 膀胱炎及输尿管狭窄等57例。

尿脱落细胞学检查阳性者68例, 膀胱镜或输尿管镜检查阳性者77例。FISH检查诊断尿路上皮癌的PPV为76.4%, 95%可信区间(confidence interval, CI)为71.3%~81.5%。FISH检查阳性的病例中, 尿脱落细胞学检查的PPV为86.8%(95% CI:78.5%~95.0%), 膀胱镜或输尿管镜检查的PPV为 96.1%(95% CI:91.7%~100.0%), 具体见表1。

表1 FISH、尿脱落细胞学、膀胱镜和输尿管镜以及国外报道的FISH的阳性预测值比较 Table 1 Comparison of PPV among FISH analysis, urine cytology, cystoscopy, and ureteroscopy as well as FISH analysis reported abroad

病理资料完整的单纯性尿路上皮癌共157例。肿瘤病理分期:Tis、Ta及T1期共79例, T2~T4期共78例。肿瘤病理分级:低级别尿路上皮癌31例, 高级别尿路上皮癌126例。肿瘤平均直径:肾盂癌平均直径3.53 cm, 输尿管癌3.16 cm, 膀胱癌4.26 cm, 三者间肿瘤大小差异无统计学意义。

膀胱癌的肿瘤病理分期为Tis、Ta及T1期共42例, T2~T4期20例。肾盂癌为Tis、Ta及T1期24例, T2~T4期29例。输尿管癌为Tis、Ta及T1期13例, T2~T4期29例。膀胱癌的肿瘤病理分期与肾盂癌和输尿管癌相比差异有统计学意义(χ 2=5.894, P=0.015和χ 2=13.601, P< 0.001)。肾盂癌中低级别12例、高级别41例, 输尿管癌中低级别3例、高级别39例, 膀胱癌中低级别16例、高级别46例, 输尿管癌的肿瘤病理分级与肾盂癌和膀胱癌相比差异有统计学意义(χ 2=4.233, P=0.040和χ 2=5.841, P=0.016), 具体见表2。

表2 FISH阳性的尿路上皮癌中输尿管癌、肾盂癌和膀胱癌的肿瘤病理分级 Table 2 Pathological grade of urothelial carcinoma with FISH positive in ureteral carcinoma, renal pelvic carcinoma, and bladder carcinoma

尿脱落细胞学检查阳性的尿路上皮癌的肿瘤病理分期为Tis、Ta及T1期28例, T2~T4期24例; 分级为低级别9例, 高级别43例。肾盂癌平均直径3.66 cm, Tis、Ta及T1期7例, T2~T4期10例, 低级别4例, 高级别13例。输尿管癌平均直径2.58 cm, Tis、Ta及T1期5例, T2~T4期9例, 低级别1例, 高级别13例。膀胱癌平均直径3.80 cm, Tis、Ta及T1期16例, T2~T4期5例, 低级别4例, 高级别17例。

尿脱落细胞学检查阴性的尿路上皮癌中肾盂癌12例, 肿瘤平均直径2.80 cm, Tis、Ta及T1期7例, T2~T4期5例, 低级别2例, 高级别10例; 输尿管癌10例, 肿瘤平均直径2.99 cm, Tis、Ta及T1期2例, T2~T4期8例, 低级别0例, 高级别10例; 膀胱癌8例, 肿瘤平均直径4.67 cm, Tis、Ta及T1期4例, T2~T4期4例, 低级别2例, 高级别6例。与尿脱落细胞学检查阳性的尿路上皮癌相比差异均无统计学意义(P均> 0.05)。

3 讨论

尿路上皮癌主要包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)。2016年最新公布的数据显示, 我国膀胱癌的发病率仍然居于泌尿生殖系统各肿瘤发病率的首位[9]。复发率高是膀胱癌的一个主要特点, 非肌层浸润性膀胱癌手术治疗后5年内复发的风险可达70%, 其中有20%~30%的概率进展为肌层浸润性膀胱癌[10]。上尿路肿瘤发病率虽然较低, 约占泌尿生殖系肿瘤的5%, 但恶性程度高, 危害较大, 因此, 做到尿路上皮癌的准确诊断并采取合理有效的治疗措施尤为重要。

本研究显示, 在尿FISH检查呈阳性的人群中, FISH检测尿路上皮癌的PPV为76.4%(95% CI:71.3%~81.5%), 与尿脱落细胞学检查相近(PPV 86.8%, 95% CI:78.5%~95.0%), 而明显低于膀胱镜及输尿管镜检查(PPV 96.1%, 95% CI:91.7%~100.0%), 但本研究FISH的PPV仍明显高于国外报道的数据(PPV 53.9%)[7], 差异有统计学意义(χ 2=33.048, P< 0.001, 表1)。有统计数据表明, 国内和国外相应尿路上皮癌的发病率相近[2, 9], 由此提示, FISH对于中国人群尿路上皮癌的诊断可能具有更高的效率。国内外FISH的PPV存有差异可能与地域和人种有关, FISH所检测的染色体畸变类型在中国人群尿路上皮肿瘤的细胞中可能更为特异, 这也需要后续研究以进一步证实。

虽然膀胱镜和输尿管镜检查及组织病理检查是尿路上皮癌诊断的金标准, 但是Casey等[3]认为对于膀胱原位癌来说, 膀胱镜检查的诊断价值有限, 而FISH检查则有着很好的灵敏度和特异度。Todenhö fer等[11]报道对非肌层浸润性膀胱癌患者的监测随访过程中, 膀胱镜检查阴性、FISH检查阳性时, 其肿瘤复发和进展的风险增加。多中心研究也发现, FISH检查阳性是膀胱癌进展的独立危险因素, 即使尿细胞学检查结果不典型的患者未发现可见肿瘤, 若FISH检查阳性, 则肿瘤更容易复发[12]。Gayed等[13]报道FISH可有效检测出膀胱镜检查阴性或可疑阳性的膀胱肿瘤。本研究发现, 在FISH检查阳性的人群中, 膀胱镜及输尿管镜检查的PPV高于FISH和尿脱落细胞学检查, 但是作为有创操作, 前二者一般不作为优先选择的检查手段。当临床高度怀疑为恶性肿瘤且无创检查难以明确时, 有创检查才更具临床价值, 而且, 对于FISH检查阳性的可疑肿瘤患者, 即使膀胱镜检查结果为阴性, 临床上也应当给予适当的关注, 加大对此类患者的随访力度。

尿脱落细胞学是诊断尿路上皮癌的经典方法, 其经济、方便, 具有较高的特异度[14]。Seideman等[12]的研究发现, 尿脱落细胞学检查阳性的膀胱癌患者的总生存率明显低于检查阴性的患者。有研究认为尿脱落细胞学这一检查手段不适用于肿瘤的早期诊断[15]。本研究结果显示, 尿脱落细胞学检查阳性组和阴性组在尿路上皮癌的肿瘤大小、病理分期和分级方面的差异没有统计学意义, 提示尿脱落细胞学检查用于评估尿路上皮癌恶性程度的临床价值有限。

Stewart等[16]报道发生于上尿路的尿路上皮癌, 肿瘤的分期和分级一般较高。国内亦有关于输尿管癌的较大样本的报道, 高级别尿路上皮癌占69.8%[17], 而本研究发现FISH检测阳性的输尿管癌中高级别尿路上皮癌占92.3%, 与之相比差异有统计学意义(χ 2=8.727, P=0.003, 表3)。

表3 FISH阳性的输尿管癌与国内报道输尿管癌的病理分级 Table 3 Pathological grade of ureteral carcinoma with FISH positive and reported domestically

输尿管癌手术方式的选择与肿瘤的分期和分级有着密切的关系。高分期和高分级的肿瘤预后较差, 多选择行患侧肾、输尿管全长以及膀胱袖口状切除的根治性手术, 而对于恶性度较低的低分期和低分级肿瘤, 则可以行保留肾的输尿管部分切除术和电灼术。有研究发现, 恶性度高的输尿管癌术后膀胱癌的复发概率较高, 需要密切随访监测[18], 因此, 建议对影像学检查疑诊为输尿管癌的患者进一步行FISH检查, 若结果为阳性, 应警惕其为高恶性肿瘤的可能性大, 可选择根治性手术并加强术后随访监测。

FISH技术在国内的应用日益广泛, 然而不可忽视的是, FISH检查的费用相对较高, 这一方面与其检查操作的时间和人力成本有关, 另一方面与目前FISH的检测使用范围局限有关。相信随着FISH的推广应用以及技术的升级更新, 检查费用会有所降低。

综上所述, FISH具有较高的PPV, 对于中国人群尿路上皮癌的诊断有重要价值, 值得在临床进一步推广应用。尿脱落细胞学检查阳性组和阴性组在肿瘤的分期和分级方面未见明显差别, 提示其对于尿路上皮癌的早期诊断价值可能不大。FISH检查阳性的输尿管癌临床病理分级更高, 对于输尿管癌的临床诊断和治疗有着很好的提示意义。

The authors have declared that no competing interests exist.

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