本组异位ACTH综合征诊断明确患者57例, 其中男32例、女25例, 年龄11~68 岁, 平均32岁。血ACTH水平升高, 垂体MRI未见占位, CT检查双侧肾上腺均有不同程度弥漫性或结节样增生。临床表现为起病隐匿, 病程进展快, 初期即出现高血压、血糖异常、满月脸、水牛背、皮肤菲薄、全身紫纹(图1), 进而快速进展至全身骨质疏松、压缩性骨折(图2), 甚至肺部感染(图3)、心功能不全。57例患者均有血压升高, 最高达230/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。55例继发糖尿病(空腹血糖最高20.1 mmol/L), 37例低钾血症, 32例有肌无力表现, 30例确诊严重骨质疏松, 25例胸腰椎压缩性骨折, 24例肺部感染, 8例股骨头坏死, 上腔静脉压迫综合征2例。女性病例中15例合并闭经。

图1

Figure 1

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	图1 异位ACTH综合征患者库欣综合征体征改变(向心性肥胖、腹部宽大紫纹、皮肤菲薄)Figure 1 Cushing signs of patient with ectopic ACTH syndrome (central obesity, abdominal purple and thin skin)

图2

Figure 2

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	图2 异位ACTH综合征患者严重骨质疏松及腰椎压缩性骨折(红色箭头所示)Figure 2 Severe osteoporosis and lumbar compression fracture of patient with ectopic ACTH syndrome (red arrow)

图3

Figure 3

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	图3 异位ACTH综合征患者双肺感染Figure 3 Bilateral lungs infection of the patient with ectopic ACTH syndrome

为便于临床分析, 本研究参照文献[2], 按照异位病灶明确情况、治疗方案选择将57例患者分为3组:靶腺切除组(A组), 满足异位ACTH综合征全部特点, 已除外库欣病可能并无法定位ACTH来源病灶, 本组患者全部接受双侧或单侧肾上腺切除手术治疗, 双侧肾上腺切除患者术后加皮质激素替代治疗, 术后病理提示肾上腺皮质增生; 异位病灶切除术组(B组), 满足异位ACTH综合征全部特点, 已除外库欣病, 分泌ACTH的异位病灶定位明确并行手术切除; 非手术治疗组(C组), 满足异位ACTH综合征全部特点, 已除外库欣病, 无法定位或可定位ACTH来源病灶, 但因各种原因放弃或未行任何手术治疗。

57例患者实验室检查结果如下:血钾1.6~4.5 mmol/L, 平均3.1 mmol/L(正常范围3.5~5.5 mmol/L); 血浆总皮质醇550.4~2 115.6 nmol/L, 平均956.5 nmol/L, 均失去正常分泌节律(正常范围110.4~690.0 nmol/L); 24 h尿游离皮质醇396.3~28 240.0 nmol/24 h, 平均1 057.5 nmol/24 h(正常范围35.3~284.2 nmol/24 h); ACTH 值16.5~365.6 pmol/L, 平均77.6 pmol/L(正常范围< 10.1 pmol/L)。A、B、C三组间内分泌指标差异无统计学意义。

本组57例患者均接受了以下影像学检查:(1)腹部和盆腔增强CT:双侧肾上腺弥漫性增粗(图4); (2)垂体MRI未见异常, 提示无垂体占位, 除外了库欣病; (3)部分患者行胸部、腹部、盆腔CT或PET-CT时发现可疑异位ACTH来源病灶。

图4

Figure 4

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	图4 异位ACTH综合征患者CT显示双侧肾上腺弥漫性增粗Figure 4 Bilateral adrenal diffuse thickening of patient with ectopic ACTH syndrome

A组25例异位ACTH综合征患者诊断明确, 但未发现异位肿瘤, 行肾上腺切除术, 异位ACTH综合征的靶腺切除标准方案是一期双侧肾上腺切除以去除过量皮质醇来源, 尽快缓解库欣综合征症状, 但由于患者凶险程度不同, 术中情况各异, 所以可能采取的治疗方式也有差别, 故针对部分患者采取分期双侧肾上腺切除或仅行单侧肾上腺切除。本组患者中开放手术6例, 腹腔镜手术19例, 腹腔镜手术体位为侧卧位经腹膜后途径。一期双侧肾上腺切除17例(图5), 分期双侧肾上腺切除5例, 单侧肾上腺切除3例(图6)。双侧肾上腺切除患者术后加皮质激素替代治疗。

图5

Figure 5

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	图5 一期双侧肾上腺全切手术标本, 可见双侧肾上腺呈弥漫性小结节样改变Figure 5 Bilateral adrenal showed diffuse small nodular changes of one stage bilateral adrenalectomy

图6

Figure 6

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	图6 单侧肾上腺切除手术标本Figure 6 Specimen of unilateral adrenalectomy

B组16例发现异位肿瘤者均行肿瘤根治性切除, 病理证实6例为肺类癌、2例肺小细胞肺癌、4例胸腺类癌、1例胰腺神经内分泌肿瘤、1例嗜铬细胞瘤、2例副节瘤。

C组16例行非手术治疗, 其中放疗加化疗4例, 单纯化疗6例。接受化疗患者为可疑诊断肺小细胞肺癌者, 无法手术治疗或患者拒绝手术治疗, 行CAV方案(环磷酸胺、阿霉素、长春新碱)化疗, 部分患者辅以放疗。

异位ACTH综合征是除库欣病外ACTH依赖的库欣综合征的另一个主要病因, 指垂体以外的肿瘤组织分泌大量ACTH 或ACTH 类似物, 刺激肾上腺皮质增生, 分泌过量皮质醇所引起的系列征候群。异位ACTH综合征患者占所有库欣综合征患者的15%, 异位分泌ACTH肿瘤可以分为隐性与显性两类^[3]:隐性指异位分泌ACTH肿瘤恶性程度较低, 且病情发展的速度较慢, 主要表现为典型库欣综合征; 显性指异位分泌ACTH肿瘤恶性程度高, 且病程较短, 病情发展速度快^[4]。整体来说, 异位ACTH综合征患者最常见的病因为肺部或支气管肿瘤, 约占50%, 胸腺及胰腺肿瘤各占约10%, 另外有甲状腺髓样癌、纵隔肿瘤、嗜铬细胞瘤及副节瘤、胃肠道及生殖道等部位的肿瘤等^[5]。B组患者中6例为肺类癌、2例肺小细胞肺癌, 肺部肿瘤占50%, 与文献接近, 此外有4例胸腺类癌、1例胰腺神经内分泌肿瘤、1例嗜铬细胞瘤, 2例副节瘤。有文献报道一些更为罕见部位的肿瘤引起异位ACTH综合征, 例如前列腺小细胞癌, 但总体预后均很差^[6], 其发病机制迄今不明。

异位ACTH综合征诊断十分困难, 临床表现复杂, 除库欣综合征及其并发症引起的一系列症候群外还存在异位肿瘤的临床表现。异位ACTH综合征有时与垂体瘤所致库欣病难以鉴别, 尤其在病情危重、进展快时, 即使怀疑垂体占位仍难以有效干预。目前, 库欣病的一线治疗方案是经蝶窦垂体腺瘤切除术, 具有优良的长期结果。经蝶窦垂体腺瘤切除术如由经验丰富的神经外科医生完成, 术后库欣综合征缓解率可达70%~90%^[7]。当异位ACTH综合征与库欣病鉴别困难时, 若患者病情允许, 可以考虑经岩下窦静脉取血检测ACTH 浓度, 即在促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)刺激前后分别取血检测ACTH 浓度及周围血ACTH 浓度比值, 其灵敏度为97%, 特异性为100% , 在鉴别垂体性库欣病与异位ACTH 综合征的诊断上具有重要意义^{[8, 9]} 。

异位ACTH综合征往往难以通过常规影像学检查(如CT和MRI)定位, 原因是病灶体积小, 不易发现。核医学检查使用的放射性示踪剂针对此类肿瘤有一定特异性, 近年来, 以镓68(Ga-68)为基础的生长抑素受体显像配合18氟-脱氧葡萄糖正电子断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18F-FDG-PET)敏感性较好, 可以更好地帮助诊断因支气管类癌、肺小细胞癌或其他恶性肿瘤引起的异位ACTH综合征^[10]。

如能早期发现异位肿瘤并行根治性切除术, 异位ACTH综合征的症状可迅速获得改善, 预后较好。类固醇激素合成抑制剂(如酮康唑)可以减少43%~83%患者的尿游离皮质醇水平, 其他一些药物如促肾上腺皮质激素释放抑制剂(如溴隐亭)或糖皮质激素受体拮抗剂也可用于治疗, 但疗效短暂^[11]。本研究B组患者存活率37.5%, 考虑与分泌ACTH的异位肿瘤复发及恶性程度高密切相关。

双侧肾上腺切除不仅能迅速降低高皮质醇血症, 还可避免药物治疗所致的毒副作用^[12]。异位ACTH综合征病情进展快, 从诊断到手术时间较短, 双侧肾上腺切除术已被证明是一种安全的快速抑制持续性或复发性库欣病高皮质醇血症状态的有效治疗方法^{[7, 13]}, 术后可良好地控制皮质醇水平, 库欣综合征的体征和症状得到迅速纠正, 并发症相对较少, 可以显著提高生活质量, 并降低长期死亡率^[14]。过量的皮质醇来源于双侧肾上腺, 故靶腺切除成为异位ACTH综合征治疗的重要手段^[15]。

传统手术方式通过开放的途径行肾上腺切除, 自腹腔镜肾上腺切除术问世以来, 腹腔镜手术已成为首选的手术方法。本研究A组患者中行开放手术病例多为早期患者, 随着腹腔镜微创技术水平的提高, 大部分异位ACTH综合征患者靶腺切除选择腹膜后腹腔镜途径, 术中先探查切除一侧肾上腺, 如患者病情允许、生命体征平稳则翻身行对侧肾上腺切除, 首选方案是一期双侧肾上腺切除^[12]。

肾上腺切除术相对安全, 平均手术并发症发病率15%, 平均手术死亡率3%, 长期并发症为慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)和尼尔森氏综合征(Nelson’ s syndrome)。异位ACTH综合征长期死亡率高, 主要影响预后的潜在因素是恶性神经内分泌肿瘤^[14]。对行双侧肾上腺切除的患者需在术后监测激素水平变化, 及时加用皮质激素替代疗法并终身管理^[16]。 双侧肾上腺切除后患者面临终身皮质激素替代的问题, 很多患者表现为乏力、腹痛、呕吐及低血压, 而且有发生肾上腺危象的危险, 但这并不能否定靶腺切除的意义^[17]。

本研究A组患者术后高皮质醇血症、低钾血症、高血糖及高血压等均在2 周内迅速改善, 部分患者4~8周内几乎恢复到正常水平, 无围手术期死亡病例, 患者生活质量显著提高。随访结果表明, 双侧肾上腺切除术可明显延缓异位ACTH综合征病程进展, 术后存活时间长, 与其他治疗方法相比平均寿命有效延长。在德国的一项对双侧肾上腺全切治疗库欣综合征患者的长期随访研究中, 手术并发症和死亡率分别为6%和4%, 所有患者库欣综合征的相关躯体及精神症状均有所缓解, 肾上腺危象发生率为4%^[16]。

根据本研究结果, A组行靶腺切除患者存活率达81%, 高于B组的37.5%, 其原因为A组患者靶腺切除后库欣综合征症状明显缓解, 经术后激素替代及密切随访取得良好治疗效果。而B组中异位分泌ACTH肿瘤恶性程度高, 易术后复发及转移是导致死亡的主要原因。C组患者因各种原因未行手术治疗, 1年内全部死亡, 提示即使在高风险情况下, 进行靶腺切除仍是必要的。因此, 我们认为, 异位ACTH综合征治疗难度大, 行靶腺切除是有效治疗方法, 尤其适用于库欣综合征临床症状严重而原发肿瘤无法定位者。