引用本文
杜军保, 陈咏冰. 川崎病丙种球蛋白无反应型的预测及治疗. 北京大学学报(医学版), 2017,49(5): 749-752.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.05.001
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川崎病丙种球蛋白无反应型的预测及治疗
杜军保, 陈咏冰
北京大学第一医院儿科, 北京 100034
摘要
关键词: 黏膜皮肤淋巴结综合征(川崎病); 丙种球蛋白; 预测; 无反应
中图分类号:R725.4 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)05-0749-04
△ Corresponding author’s e-mail, junbaodu1@126.com

川崎病(Kawasaki disease, KD)由Tomisaku Kawasaki于1967年首次报道, 是一种急性自限性系统性血管炎, 又称为皮肤黏膜淋巴结综合征。该病主要累及儿童, 可发生于儿童时期的各个阶段, 但以6月龄至5岁多见, 其年龄中位数为2~3岁。在北京1995年至2004年的流行病学调查中, KD发病分布于1月龄至14岁, 其中, 年龄在5岁以下者占87.4%[1, 2, 3]。在美国心脏协会(American Heart Association, AHA)2017年最新发布的《川崎病的诊断、治疗及长期管理》中, 小于5岁的日本儿童2011年每100 000名中有243.1名患KD, 2012年则为每100 000名中有264.8名患KD[4]。

KD主要分为急性期、亚急性期和恢复期3个时期。急性期多持续1~2周, 临床表现为持续性发热(≥ 5 d), 以弛张热或稽留热为主, 通常大于39 ℃, 如果未给予恰当治疗, 发热平均可持续11 d, 治疗后一般发热可在2 d内缓解, 如果对治疗有反应, 发热天数可不足5 d。KD其他伴随症状包括双眼球结膜充血不伴分泌物; 口唇皲裂、潮红、脱屑、杨梅舌、口腔及咽部颊黏膜弥漫性充血; 四肢末端改变, 急性期表现为掌跖发红, 手足指硬性水肿; 亚急性期表现为指大片膜状脱皮; 多形皮疹; 非化脓性单侧颈淋巴结肿大, 直径大于1.5 cm。上述症状可不同期出现, 可为一过性症状[1, 3, 5]。至病程6~8周进入恢复期, KD的症状、体征逐渐消失。

心血管系统受累在KD的急性期表现突出, 并且是影响长期预后的重要因素。在KD急性期可出现心包、心肌、心内膜、瓣膜及冠状动脉的受累, 其中以冠状动脉损害最为多见, 如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等, 使KD成为发达国家儿童获得性心脏病的最常见病因。KD虽是自限性疾病, 但在早期的研究中, 未经治疗的KD有15%~25%会出现冠状动脉病变。KD的初始治疗推荐急性期静脉输注丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)联合口服阿司匹林, 可使80%~90%患者临床症状好转[5], 且在IVIG引入KD的治疗并成为标准的初始治疗方案后, 冠状动脉病变的发生率可降至2%~4%[6]。尽管如此, 有10%~15%的患儿在治疗 36~48 h后仍有发热或体温恢复正常后再次升高, 而这些IVIG无反应型的患儿冠状动脉瘤的发生率明显升高。虽然IVIG无反应型与冠状动脉损害的发生之间未发现存在线性相关关系, 但有学者认为[7], IVIG无反应型的患儿发生冠脉动脉瘤的可能性较初始治疗即有效者升高9倍。

因此, 如能早期预测可能的IVIG无反应型患者, 可以更为积极地给予强化初始抗炎治疗或补救治疗, 以抑制剧烈的炎症反应, 进而减少严重的炎症反应可能导致的IVIG无反应甚至冠脉动脉瘤的形成。本文将回顾KD IVIG无反应型的预测及治疗, 以进一步指导临床诊治。

1 丙种球蛋白无反应型的预测因素

目前, 有3个常用的评分用于IVIG无反应型的预测:Kobayashi评分、Egami评分和Sano标准[8, 9, 10]。Kobayashi评分的指标包括:血钠≤ 133 mmol/L; 初始治疗时病程≤ 4 d; 天冬氨酸转移酶(aspartate ami-notransferase, AST)≥ 100 U/L; 中性粒细胞≥ 80%; C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)≥ 100 mg/L; 年龄≤ 12月龄; 血小板计数(platelet, PLT)≤ 300× 109/L, 不同项目得分不同, 最终4分及以上者预测IVIG无反应型的敏感性和特异性分别为86%和68%。Egami评分的指标为:年龄< 6月龄; 病程4 d内; 血小板计数(platelet, PLT)≤ 300× 109/L; CRP≥ 80 mg/L; 谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)≥ 80 U/L。除最后一项为2分, 其余每项均为1分; 对于总分3分及以上者认为是IVIG无反应的高危人群, 敏感性和特异性分别为78%和76%。Sano则提出总胆红素≥ 9 mg/L、AST≥ 200 U/L、CRP≥ 70 mg/L 3项中至少满足两项, 预测IVIG无反应的敏感性77%, 特异性86%。但是以上研究的受试者均为日本儿童, 故而在其他国家受试者中应用上述评分时预测效果不理想, 预测的特异性升高、敏感性降低, 因而对于高危人群的筛选及强化治疗效果不佳[11, 12, 13]。Tremoulet等[13]根据在美国招募的受试者提出的预测模型, 纳入的指标有病程≤ 4 d、谷氨酰转肽酶≥ 60 IU/L、外周血中性杆状核粒细胞≥ 20%、标准化血红蛋白(zHgb)≤ -2, 该模型的预测敏感性为73.3%, 特异性为61.9%。

与IVIG无反应有关的预测指标包括患者特征、治疗时机、IVIG剂量、血常规、CRP、肝功能、血清电解质、心肌酶谱等。

1.1 临床特征

对比IVIG无反应组及敏感组的患者特征, 可发现无反应组的患儿年龄偏小, 在Kobayashi评分及Egami评分中, 设定年龄的临界值分别为小于等于12月龄及6月龄[8, 9, 14]。相反地, 在Sato等[15]的研究中, IVIG无反应组的患儿平均年龄更大。但在多数未具体年龄分组的研究中, 未发现IVIG无反应组及敏感组之间年龄差异有统计学意义[10, 11, 12, 16, 17, 18, 19]。另外, 性别可能与IVIG的反应型有关, 在Uehara等[20]的研究中, 男性患儿IVIG无反应的比值比(odds ratio, OR)更高, 但前述提及的文献中并无关于性别分布差异的支持证据。

除此之外, 治疗开始的时间也与初始IVIG治疗是否有效有关。如前所述, 目前KD的首选治疗为在病程10 d以内给予IVIG, 如治疗延误可能增加IVIG无反应的风险, 并且发生冠状动脉损害的风险亦增高[17], 但该结论未达成一致[10, 14, 15]。而Lee等[21]及杜忠东等[16]的研究中, IVIG无反应型开始给予治疗的平均时间更早[(5.0± 0.7) d vs. (5.8± 1.3) d]。多数研究以病程第5天为临界值, 在5 d以内给予IVIG并不能显著减少冠状动脉损害的发生, 甚至冠状动脉瘤的发生率会增加, 且需要再次IVIG治疗的风险升高[8, 20, 22, 23, 24, 25, 26]。然而在其他研究中并未发现IVIG反应型与敏感型两组中治疗时间的差异有统计学意义[18, 19, 27]。此外, 有研究发现2 g/kg IVIG一次给药者较1 g/(kg· d) IVIG× 2 d者出现IVIG无反应的发生率低[16]。

1.2 实验室指标

血常规中白细胞计数及其亚群是炎症的经典标志。除了Kobayashi评分外, 多个研究均提示外周血中性粒细胞百分比在IVIG无反应组升高, 与IVIG无反应型的发生有关[12, 18, 19, 26, 27, 28]。在Sano等[10]的研究中, IVIG无反应组中性粒细胞的绝对计数亦更高。除了各自的差异, 在近年的研究中开始提及血中性粒细胞与淋巴细胞的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)与KD结局的关系[29], 有学者发现[30, 31, 32], NLR与IVIG无反应型及冠状动脉损伤的发生风险均有关, IVIG无反应型的患儿NLR水平显著升高。

有研究发现[16, 21, 26], 另一个反应炎症的指标白细胞计数(white blood celss, WBC)在IVIG无反应组和敏感组差异有统计学意义, 无反应组的WBC水平更高。

CRP是急性时相反应蛋白, 当机体有炎症、感染、组织损伤时CRP浓度明显升高。在上述提及的日本三大评分中均有CRP一项, 而在其他研究中也发现CRP在IVIG无反应组普遍升高[8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 26, 27, 33]。然而另一些研究中[12, 17, 18, 19, 33], IVIG不同结局之间CRP差异无统计学意义。

有研究表明, PLT在IVIG无反应型组比敏感型组水平更低, 并且血小板为Egami及Kobayashi预测IVIG无反应评分系统中的重要项目[8, 9, 20, 26], 然而, 来自中国、日本、韩国、美国等的多个研究均未发现两组之间差异存在统计学意义[11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 33]。

此外, 血红蛋白水平(hemoglobin, Hb)在IVIG无反应病人中降低, 一些学者认为[23, 28], 当Hb< 10 g/dL时, IVIG无反应的OR值为1.2, 然而, 仍然有另外一些研究者未发现上述规律[9, 10, 17, 18, 26, 27, 33]。

在IVIG无反应组, 常伴随肝功能异常, 其中包括ALT、AST、血清白蛋白(albumin)及总胆红素(total bilirubin)。研究显示, 肝功能在IVIG无反应型组受损更为严重。多个研究均表明, 与敏感组相比, IVIG无反应型组的ALT和/或AST水平明显升高, 总胆红素水平升高, 血清白蛋白则呈相反的改变。IVIG无反应型组肝功能受损更显著, 分析原因考虑为IVIG无反应型组炎症反应更为强烈, 在炎症因子与自然杀伤细胞等的作用下, 系统性炎症以及血管炎均可影响肝血窦网状内皮细胞。此外, 血管炎还可影响微血管的通透性, 导致白蛋白漏出, 此为IVIG无反应型患儿血清白蛋白水平更低的原因猜测[10, 12, 18]。尽管如此, 亦有一大部分文献不支持上述结论[8, 9, 10, 12, 13, 14, 18, 21, 23, 26, 33]。

血清电解质在两组患儿之间也有分布差异, 其中以血清钠离子最为显著。在IVIG无反应组, 血清钠离子水平显著减低, 氯离子在两组患儿中差异也有统计学意义[8, 9, 12, 14, 15, 17, 26]。KD结局不良组的患儿血清电解质的改变考虑可能与内皮细胞的通透性改变、发热、脱水等有关[34]。

在反映心肌损伤的指标中, 氨基末端B型利钠肽前体(N-terminal-pro-b-type natriuretic peptide, NT-pro-BNP)在IVIG无反应型的预测因素研究中常见。有学者的研究发现[12, 14, 21], IVIG无反应型组的患儿NT-proBNP水平比敏感组明显升高。Lee等[21]的研究中还提及无反应型组的心肌酶肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB, CK-MB)水平更低。相似地, 对于非特异性心肌酶乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH), 有研究发现在IVIG无反应型患者中血清LDH水平更高, 当LDH> 590 IU/L时, IVIG无反应的OR值为6.478[9, 10, 23]。而Sato等[15]的研究结果不支持LDH在两组之间差异存在统计学意义。

2 丙种球蛋白无反应型的治疗

对于初始治疗2 g/kg IVIG无反应的人群, 常规治疗方案是给予第2剂IVIG(1~2 g/kg), 目前尚未见对照试验对于补救治疗中IVIG的剂量进行比较, 亦未见有信度的前瞻性随机对照试验。而在AHA 2017年《川崎病的诊断、治疗及长期管理》中, 诸多专家建议对于IVIG无反应型者可再次与2 g/kg IVIG治疗, 但未见高质量的随机对照试验证实第2次应用IVIG的确切效果[4]。另一种常用的补救治疗为糖皮质激素。在2004年AHA《川崎病的诊断、治疗及长期管理》中提出, 如至少2次IVIG无效时可静脉给予糖皮质激素30 mg/(kg· d), 持续1~3 d, 但在2017年AHA关于KD指南中则未提及上述建议, 而是列举了不同文献中糖皮质激素的剂量[1~30 mg/(kg· d), 即激素维持治疗或冲击治疗], 并且有学者发现, 相比于单用IVIG者, IVIG联合激素治疗者可降低IVIG无反应型及冠脉损害的发生率[4]。除此之外, 2004年首次报道了用英夫利西单抗治疗IVIG及激素无反应患儿后体温及炎症指标改善的病例。随后研究发现, 该药在KD病人应用过程中其安全性和耐受性较好, 但治疗效果尚需进一步的评价。近年来已有诸多关于英夫利西单抗治疗IVIG无反应型KD患儿的文献报道, 通过汇总文献, 2017年AHA关于KD指南中提出, 英夫利西单抗可作为IVIG无反应型的补救治疗选择[4]。钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素、他克莫司)也用于补救治疗。目前小规模的研究提示环孢素治疗是可耐受的, 但仍需通过随机对照试验进一步评估, 有一项名为KAICA Trial的Ⅲ 期、多中心、随机双盲实验, 旨在评估严重KD患者中环孢素治疗的安全性及有效性[35], 其他治疗如甲氨蝶呤、乌司他丁、血浆置换等, 均缺乏全面的安全性或有效性的评价[36]。

3 展望

KD患儿IVIG无反应型的预测方法包括患者特征、治疗时机及实验室指标等。在临床实践中, 通过分析患儿上述不同指标变化及时预测IVIG无反应型患儿, 有针对性地及时给予积极强化治疗或补救治疗, 其目的是减少IVIG无反应乃至冠状动脉损害的发生。但目前尚无统一的、明确的指标可用于预测IVIG无反应的发生, 国内仍需要开展前瞻性的临床研究以评估已有指标对我国KD儿童的适用情况, 并探索新的指标。今后仍需加强关于KD患儿IVIG无反应的病因学和发生机制研究, 从遗传学角度以及遗传与环境的相互作用角度对IVIG无反应机制进行进一步探索。此外, 当筛选出可能发生IVIG无反应的高危儿童后, 如何在其出现IVIG无反应前尽早预防或减少其发生?对于这些患儿是否需要修改目前常规应用的IVIG联合阿司匹林的治疗方案?均有待进一步评估; 而在IVIG无反应发生后, 采用何种治疗措施及时缓解持续存在的炎症反应、减少冠脉损害的发生?除了目前的药物及非药物治疗外, 是否有其他更好的选择?以上问题亦需开展关于IVIG无反应处理对策的多中心、前瞻性随访研究。在此期间, 可通过召开国际学术会议, 促进交流, 加强国际合作, 利用多学科交叉的优势, 开展针对KD患儿IVIG无反应的发生机制、预测及处理等研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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