引用本文
刘晓宇, 杨晓庆, 肖慧捷, 丁洁. 外周血无创总血红蛋白测定与静脉血血红蛋白检测在肾病患儿中的对比. 北京大学学报(医学版), 2017,49(5): 778-782.
LIU Xiao-yu, YANG Xiao-qing, XIAO Hui-jie, DING Jie. Comparison between continuous noninvasive hemoglobin monitoring and venous blood hemoglobin monitoring in children with kidney disease. Journal of Peking University(Health Sciences), 2017,49(5): 778-782.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.05.006
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外周血无创总血红蛋白测定与静脉血血红蛋白检测在肾病患儿中的对比
刘晓宇1,*, 杨晓庆1,2,*, 肖慧捷1, 丁洁1
1. 北京大学第一医院儿科, 北京 100034
2. 厦门市妇幼保健院儿科,福建厦门 361003
收稿日期: 2017-05-25
摘要

目的 对比外周血无创总血红蛋白测定与静脉血血红蛋白检测在肾病患儿血红蛋白测量中的相关性及一致性,并分析其可能的影响因素,为外周血无创总血红蛋白检测技术应用于肾病儿童血红蛋白的监测提供参考依据。方法 选择北京大学第一医院儿科2014年10月至2015年2月85名肾病住院患儿作为研究对象,其中男50例(58.8%),女35例(41.2%),年龄(9.35±4.29)岁(3~18岁), 非惯用手的无名指作为检测部位,用无创血红蛋白检测仪(PRONTO-7)检测无创血红蛋白浓度(noninvasive hemoglobin monitoring by spectrophotometry, SpHb),然后在 5 min内抽取静脉血2 mL,通过血液分析仪(Beckman coulter DXH-800)测定静脉血红蛋白浓度(true hemoglobin, tHb)。对所测得的SpHb和tHb两组数据进行比较分析。结果 对85对数据进行统计学分析,相关性分析显示,SpHb与tHb的相关系数为0.85( P<0.05), 有显著相关性。Bland-Altman一致性分析显示, SpHb与tHb的差值的平均值为-1.3 g/dL,标准差为1.47 g/dL,两者差值的95% CI为-4.2~1.5 g/dL,提示SpHb的平均测量结果低于tHb测量结果。根据SpHb与tHb的差值百分比绘制Bland-Altman一致性描点图,显示差值/均值百分比的均值为-9.8%,一致性界限为(-35.9%,16.2%), 超过了《全国临床检验操作规程》中允许的±6%的可接受范围。外周血无创血红蛋白检测与静脉血血红蛋白检测的一致率为31.8%,一致率的95% CI为21.7%~41.9%。四格表卡方检验显示采用SpHb值诊断贫血灵敏度较高,但特异性低,假阳性率高,且差异具有统计学意义 ( P=0.000)。结论 肾病患儿的无创血红蛋白检测值与静脉血红蛋白值之间具有显著相关性,可以用于动态监测血红蛋白浓度的变化趋势,但一致性不足,无创血红蛋白测定尚不能取代静脉血红蛋白测定,尚不能用于贫血的诊断,其在肾病患儿血红蛋白浓度测量中的准确度有待于进一步探讨。

关键词: 肾病; 儿童; 贫血; 无创血红蛋白
中图分类号:R725 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)05-0778-05
Comparison between continuous noninvasive hemoglobin monitoring and venous blood hemoglobin monitoring in children with kidney disease
LIU Xiao-yu1,*, YANG Xiao-qing1,2,*, XIAO Hui-jie1, DING Jie1
1. Department of Pediatrics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China
2. Department of Pediatrics, Xiamen Maternal and Child Health Care Hospital, Xiamen 361003, Fujian, China
*These authors contributed equally to this work
Abstract

Objective: To assess the correlation and consistency between continuous noninvasive hemoglobin detection and venous blood hemoglobin detection in children with kidney disease, and try to analyze the affecting factors. Try to provide a reference for the monitoring of hemoglobin in children with kidney disease by continuous noninvasive hemoglobin detection technique.Methods: Eighty-five inpatient children with kidney disease, 50 boys (58.8%) and 35 girls (41.2%), aged from 3 years old to 18 years old (9.35±4.29) were included finally. Noninvasive hemoglobin monitoring by spectrophotometry (SpHb) was stably read by PRONTO-7, selecting the ring finger of the non handedness as the detection site. And then the venous blood hemoglobin of the same patient was collected in 5 minutes as the true hemoglobin (tHb) by Beckman coulter DXH-800. The data of SpHb and tHb were compared and analyzed using SPSS 17.0 and MedCalc.Results: Correlation analysis showed data of SpHb and tHb were with significant correlation, the correlation coefficient between SpHb and tHb was 0.85 ( P<0.05). Bland-Altman plot points suggested that the mean of differences between SpHb and tHb was -1.3 g/dL. The 95% CI of agreement of SpHb-tHb was -4.2-1.5 g/dL, suggesting that the average measurement result of SpHb was lower than that of tHb. The mean of differences as percent between SpHb and tHb was -9.8%, 95% CI of agreement was (-35.9%, 16.2%) exceeding the acceptable range of true value ±6%. The consistent rate of non-invasive hemoglobin detection and venous blood hemoglobin detection was 31.8%, the 95% CI of consistent rate was (21.7%, 41.9%). The chi square test of the fourfold table showed that the diagnosis of anemia with SpHb was of high sensitivity, but the specificity was low, the false positive rate was high, and the difference was statistically significant ( P=0.000).Conclusion: There was a significant correlation between SpHb and tHb in the children with kidney disease. Noninvasive hemoglobin measurement can be used for monitoring of changes of hemoglobin in children with kidney diseases. But the consistency between SpHb and tHb needs to be improved. Noninvasive hemoglobin measurement could not replace the venous hemoglobin measurement. It could not be used for the diagnosis of anemia, and the accuracy of hemoglobin concentration measurement in children with kidney disease should be further explored.

Key words: Nephrosis; Child; Anemia; Noninvasive hemoglobin

贫血是儿童肾病常见的合并症之一, 也是促进疾病进展、导致心血管并发症的发病率及病死率增加的危险因素之一[1]。对肾病患儿的贫血问题尤其是慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)患儿血红蛋白(hemoglobin, Hb)的监测对改善患儿的预后尤为重要, 儿科目前临床应用的血红蛋白检测方法都为有创方法, 不仅给儿科患者带来痛苦, 其测量手续繁杂, 有感染的危险, 且消耗品费用较高, 难以实现连续性检测。特别对于肾病儿童, 抽血难度更大、检测更频繁。外周血无创血红蛋白检测仪(PRONTO-7)避免了以上有创检测的弊端, 具有便携式、即刻出结果等优点, 可密集监测外周血总血红蛋白动态变化情况, 已广泛应用于成人, 其精准度已达到临床可接受程度, 与有创血红蛋白检测的一致性较好[2, 3], 但在儿童中尚未见大样本应用研究。本研究对北京大学第一医院儿科2014年10月至2015年2月共85名肾病住院患儿进行检测, 评估无创血红蛋白仪检测的准确度及可能影响因素, 为将无创血红蛋白检测技术应用于肾病儿童提供参考。

1 资料与方法
1.1 研究对象

根据下面入选和排除标准选取2014年10月至2015年2月北京大学第一医院儿科肾病病房的85名肾病患儿, 采用两种方法进行血红蛋白检测。最初入组87例, 1例患儿因发热(38.5℃)且末梢循环差被排除, 1例因静脉血血液浓缩排除, 最终纳入肾病患儿85例。测定并记录患儿的无创检测的总血红蛋白 (noninvasive hemoglobin monitoring by spectrophotometry, SpHb)、静脉血血红蛋白值(true hemoglobin, tHb)和血流灌注指数 (perfusion index, PI); 同时记录监测部位、采血部位及原发疾病诊断以及患儿的一般资料。

本研究开始前经北京大学第一医院伦理委员会审查批准(伦理项目编号2014[821]), 所有患儿家属均签署知情同意书。

1.1.1 入选标准

(1)因病情及临床实际情况需要检查静脉血常规的住院肾病患儿; (2)年龄在3~18岁; (3)无发热及末梢循环障碍患儿(血流灌注指数PI> 1.0%); (4)父母或法定监护人书面知情同意。

1.1.2 排除标准

(1)年龄小于3岁; (2)患儿哭闹不能配合者; (3)有发热(> 37.3 ℃)或末梢循环差, 以及严重水肿影响末梢血流灌注者(血流灌注指数PI< 1.0%); (4)指甲涂指甲油、护甲油、指甲残缺者; (5)父母或法定监护人不同意者。

1.2 研究方法

以血液分析仪(Beckman coulter DXH-800, 美国)得到的静脉血红蛋白浓度值作为金标准, 采用自身对照方法分析比较肾病患儿外周血无创血红蛋白测定与静脉血红蛋白检测的相关性和一致性。

1.2.1 检测方法及仪器

1.2.1.1 无创血红蛋白检测 无创血红蛋白检测仪(PRONTO-7, Masimo, 美国)使用多波长传感器来区分富氧血、脱氧血和血浆。通过使各种不同的红外线穿过指尖毛细血管床, 并测量血液脉动周期期间光线吸收量的变化, 可以获取信号数据并发送到仪器, 利用 Masimo Rainbow SET 技术来计算患者的无创总血红蛋白浓度。在抽静脉血前5 min内, 选择非惯用手的无名指作为检测部位, 用无创血红蛋白检测仪测量数据。

1.2.1.2 静脉血红蛋白检测 抽取同侧手臂肘正中静脉血2 mL, 通过血液分析仪得到真实的血红蛋白浓度值(tHb)作为金标准。

1.2.2 贫血诊断标准

根据1988年中华医学会儿科学分会血液学组制定的贫血诊断标准[4]:(1)6个月至5岁:Hb< 11 g/dL; (2)6~14岁:Hb< 12 g/dL; (3)15岁以上:男Hb< 13 g/dL, 女Hb< 12 g/dL, 可以诊断贫血。贫血分度:Hb≥ 90 g/dL为轻度贫血, 60 g/dL≤ Hb< 90 g/dL为中度贫血, Hb< 60 g/dL为重度贫血。

1.3 统计学分析

对所测同一患者、同一时间的SpHb和tHb两组数据利用SPSS17.0软件进行分析比较。连续变量以均数± 标准差表示, 使用均数、中位数和测量值范围对所观察值的分布差异进行分析, 应用Pearson 相关分析检验两组血红蛋白值的相关性, P< 0.05认为差异有统计学意义。采用MedCalc统计软件使用Bland-Altman描点法分析两组数据的一致性。

2 结果
2.1 有效数据及一般资料

共纳入肾病患儿85例, 男50例(58.8%), 女35例(41.2%), 年龄(9.35± 4.29)岁(3~18岁)。原发病包括肾病综合征30例, 急性肾小球肾炎2例, 狼疮性肾炎7例, 紫癜性肾炎8例, IgA肾病5例, CKD 6例, Alport综合征5例, 膜性肾病3例, 溶血尿毒综合征2例, 局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerule sclerosis, FSGS)2例, 其他肾病15例。根据静脉血血红蛋白值评估患儿是否贫血及其程度, 结果符合贫血诊断者24例(28.2%), 其中轻度贫血18例(21.2%), 中度贫血4例(4.7%), 重度贫血2例(2.4%, 表1)。

表1 入组患儿的临床资料(n=85) Table 1 Clinical data of patient group (n=85)
2.2 两种检测方法的相关性分析

采用配对样本t检验, 比较分析SpHb和tHb两组数据, 结果两组数据差值的均值为-1.34 g/dL, 均值的95%CI为-1.66~-1.03, t值为-8.471(P< 0.05), 提示无创血红蛋白测定值低于血液分析仪所测定的血红蛋白水平, 且两组数据差异有统计学意义。Pearson 相关分析显示, 无创测定血红蛋白值与同时间点血液分析仪测得的血红蛋白值具有显著相关性(R=0.85, P< 0.05)。线性回归分析结果显示SpHb与tHb存在线性关系, 其线性回归方程为SpHb=0.626× tHb+3.506, R2=0.722说明线性方程拟合度尚可, Sig为0.000, 小于0.05, 说明具有统计学意义。相关性和线性回归分析提示无创血红蛋白测定值SpHb与血液分析仪所测定的血红蛋白水平tHb具有一定的相关性, 可以一定程度上反映出真实的血红蛋白水平及其变化趋势。

2.3 两种检测方法的一致性分析

Bland-Altman描点法分析结果见图1, 图1A显示无创测定血红蛋白值与同时间点血液分析仪测得的血红蛋白值的差值的平均值为-1.3 g/dL, 95%CI即两种检测方法的一致性界限为-4.2~1.5 g/dL, 6%(5/85)的点在一致性界限外。无创测定血红蛋白值与同时间点血液分析仪测得的血红蛋值的差值的均数为负值, 提示无创测定血红蛋白值SpHb低于血液分析仪测得的真实血红蛋白值tHb。《全国临床检验操作规程》中对于血红蛋白检测的准确度的可接受范围为真实值± 6%[5]; 图1B根据百分比绘制的Bland-Altman一致性描点图显示差值/均值百分比的均值为-9.8%, 一致性界限为(-35.9%, 16.2%), 超过了《全国临床检验操作规程》中允许的± 6%的可接受范围, 由此可见, 应用PRONTO-7测定得到的SpHb值的准确度不能达到临床检验对血红蛋白检测准确度的要求, 在肾病患儿中应用PRONTO-7测定得到的SpHb通常低于静脉血的tHb值。以tHb± 6%作为标准, 计算外周血无创血红蛋白检测与静脉血血红蛋白检测的一致率为31.8%, 一致率的95%CI为21.7%~41.9%, 说明外周血无创血红蛋白检测与静脉血红蛋白检测结果的一致性较差, 不能替代静脉血红蛋白检测。

图1 SpHb和tHb的Bland-Altman一致性描点图Figure 1 Bland-Altman plot of SpHb and tHb
A, Bland-Altman plot according to differences; B, Bland-Altman plot according to differences as percent. SD, standard deviation.

根据年龄把入组患儿分为两组, 学龄前期(3~6岁)26例, 学龄+青春期(年龄≥ 7岁)59例, 应用独立样本t检验分析比较两组患儿无创测定血红蛋白值与同时间点血液分析仪测得的血红蛋白值的差值, 结果学龄+青春期组[(-1.075± 1.3402) g/dL]较学龄前期组[(-1.938± 1.617) g/dL]差值的绝对值降低, 差异有统计学意义(P=0.021)。Bland-Altman描点法分析学龄期+青春期组患儿中两种检验方法的一致性, 结果显示差值/均值百分比的一致性界限为(-29.6%, 14.7%), 超过了《全国临床检验操作规程》允许的± 6%的可接受范围, 说明外周血无创血红蛋白测定应用于大年龄儿童较学龄前期儿童准确度高, 但是仍然不能达到临床可接受范围。

2.4 无创血红蛋白监测对贫血诊断的准确性分析

根据1988年中华医学会儿科学分会血液学组制定的贫血诊断标准, 分别根据SpHb值和tHb值对入组患儿进行贫血诊断, 结果显示根据静脉血tHb值符合贫血诊断者为24例(28.2%), 而根据无创血红蛋白SpHb值符合贫血诊断的患儿为44例(51.8%), 根据四格表(表2)可以计算出无创血红蛋白对贫血诊断的特异度为63.9%, 灵敏度为91.7%, 假阳性率为36.1%, 假阴性率为8.3%, 卡方检验显示P=0.000, 提示采用无创血红蛋白值进行贫血诊断与采用静脉血tHb值进行贫血诊断差异有统计学意义, 其灵敏度尚可, 但是特异度低, 假阳性率高。

表2 无创血红蛋白与静脉血红蛋白测定诊断贫血 准确度比较的四格表 Table 2 Fourfold table comparison of the accuracy of SpHb and tHb in the diagnosis of anemia
3 讨论

贫血是一个全球性的公共健康问题, 据世界卫生组织统计, 全球约1/4的人口存在不同程度的贫血, 其中学龄前儿童贫血的发病率高达47.4%[6]。对于肾病患儿来讲, 贫血的问题尤为重要, 国外报道显示慢性肾病患者贫血患病率为40%~60%[7]。目前国内外尚未见确切儿童肾病贫血发病率的流行病学资料, 推测发病率高于成人数据。肾病患儿贫血原因众多, 红细胞生成素缺乏或产生相对不足、红细胞生长抑制因子的产生、红细胞寿命缩短、失血、铁及叶酸缺乏等多种因素均有参与。贫血的发生、发展严重影响肾病患儿生活质量, 增加病死率。

静脉血红蛋白浓度检测是发现贫血及其程度的重要生理指标, 被国际血液协会推荐为诊断贫血的金标准[8]。目前临床应用的静脉血红蛋白检测方法都为有创方法, 优点为准确度高, 一次性处理样品量大; 缺点为仪器相对庞大, 需要专业人士操作, 结果获取时间长, 现场应用难度较大。对于肾病儿童, 一方面其抽血难度更大、检测更频繁, 会给患儿带来更多痛苦, 另一方面反复抽血增大了继发感染以及传染病血液传播的风险, 且难以实现连续性检测。因此, 连续性无创血红蛋白检测方法在儿科肾病患儿中具有较广泛的应用前景。

随着近红外光谱技术的逐步发展, 连续性无创血红蛋白检测仪已问世并逐步应用于临床, 这一技术通过经皮分光光度法分析血红蛋白吸收的多种波长从而计算血红蛋白水平[2], 其优点是避免了采血可能导致的疼痛, 减少感染等并发症, 且能够实时不间断地监测机体血红蛋白水平。目前国内外均有研究证实无创血红蛋白检测技术的精确性已达到临床可接受的程度[3, 9, 10], 也有文献认为此方法的精确性尚存在争议[11]。该技术在成人方面的应用研究报道不少, 如Sjö strand等[12]对急诊室中30位患者在补液治疗的同时监测其SpHb, 其结果与有创性血红蛋白检测值比较, 发现两者具有较好的一致性, 认为其可指导临床上的容量治疗。Crowley等[13]专门使用连续无创血红蛋白监测仪对贫血患者进行筛查, 其结果显示连续无创血红蛋白监测在筛查贫血患者方面较为乐观, 但儿童尤其是肾病儿童无创血红蛋白监测方面尚未见相应报道。

本研究结果显示通过PRONTO-7无创总血红蛋白血氧测量仪监测肾病儿童的SpHb与通过Beckman coulter DXH-800血液分析仪所检测的tHb具有较显著的相关性和线性回归关系, 但Bland-Altman一致性分析结果显示SpHb测定值明显低于tHb, 准确度不能达到临床检验对血红蛋白检测的要求, 说明无创血红蛋白仪在肾病患儿血红蛋白测量中的准确度仍有待于提高。通过无创血红蛋白测定值诊断贫血具有较高的灵敏度, 但是特异度较低, 假阳性率较高, 以上结果表明无创血红蛋白测定可以一定程度上反映肾病患儿的真实血红蛋白水平和变化趋势, 结合其无创性、没有采血痛苦, 操作简单等优点, 可以用于临床监测血红蛋白动态变化趋势和治疗反应, 但是其测定值往往较实际值偏低, 容易导致过度或提前诊断贫血。

本研究的局限性以及导致一致性差的原因分析如下:(1)本研究纳入研究病例为85例, 样本量较小, 尤其纳入患儿以血红蛋白正常和轻度贫血为主, 中重度贫血患儿例数少, 无法分析无创血红蛋白监测对于不同程度贫血患儿, 尤其是中重度贫血患儿血红蛋白测定和诊断的准确度, 需要今后纳入更多的肾病合并中重度贫血病例进行进一步研究; (2)肾病综合征患儿病情活动时往往合并水肿, 可能影响近红外光谱的检测, 但是根据临床经验绝大部分肾病患儿水肿以眼睑、双下肢、腹部等部位最明显, 双上肢尤其是手指水肿者较少, 另外血流灌注指数PI可以在一定程度上反映末梢血流灌注情况, 本研究在选取入组患儿时排除了PI< 1.0%的患儿, 在一定程度上减少了浮肿对无创血红蛋白检测的影响; (3)局部皮肤温度对微血管内血液流速和血细胞聚集状态有一定的影响, 一般来说, 加热情况下血管容量和血液流速会增加, 寒冷情况下则相反, 如室温、情绪、运动、饥饿或药物等均可能对局部皮温造成影响, 对于肾病儿童而言, 上述因素控制难度大, 在今后的研究中需要综合考虑这些因素, 尽量减少干扰; (4)指端部位皮肤厚度不一, 可能对近红外光谱技术造成一定程度的干扰; (5)本研究纳入病例没有严格按照年龄分组, 且样本量相对较少, 同时病例组成中男性患儿多于女性患儿, 尚无法证明年龄、性别对于精确度有无影响。

综上所述, SpHb作为一种较新的血红蛋白监测指标, 与肾病患儿实际的血红蛋白水平存在较好的相关性, 可以一定程度上反映肾病患儿的真实血红蛋白水平和变化趋势, 可以用于动态监测血红蛋白的变化趋势和治疗后反应, 为临床有创测定血红蛋白浓度的采血时机提供参考, 但其精确度有待进一步提高, 目前尚不能替代静脉血血红蛋白测定作为肾病患儿诊断贫血的检测方法。

The authors have declared that no competing interests exist.

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