引用本文
赵芸, 苏白鸽, 肖慧捷, 张宏文, 刘晓宇, 王芳, 丁洁. 原发肾病综合征患儿糖皮质激素治疗致眼科不良反应临床特点分析. 北京大学学报(医学版), 2017,49(5): 794-797.
ZHAO Yun, SU Bai-ge, XIAO Hui-jie, ZHANG Hong-wen, LIU Xiao-yu, WANG Fang, DING Jie. Clinical characteristics of glucocorticoid-induced eye adverse reactions in children with primary nephrotic syndrome. Journal of Peking University(Health Sciences), 2017,49(5): 794-797.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.05.009
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原发肾病综合征患儿糖皮质激素治疗致眼科不良反应临床特点分析
赵芸*, 苏白鸽, 肖慧捷, 张宏文, 刘晓宇, 王芳, 丁洁
北京大学第一院儿科,北京 100034
*现在内蒙古医科大学附属医院儿科
收稿日期: 2017-05-22
摘要

目的 分析原发性肾病综合征患儿糖皮质激素治疗致眼科不良反应的临床特点。方法 回顾性分析2014年6月至2016年6月间71例因原发性肾病综合征使用糖皮质激素治疗而引发高眼压、青光眼、白内障患儿的临床资料。结果 同期共收治1 580例原发性肾病综合征患儿,71例发生眼科不良反应,发生率为4.5%,男性41例、女性30例,平均起病年龄8(2,16)岁,其中66例高眼压,2例青光眼,2例高眼压合并白内障,1例青光眼合并白内障。用药至发病平均时间为157(6,420) d,不同性别、用药种类、用药方式、是否行甲泼尼龙冲击治疗组间,眼压差异无统计学意义( P>0.05);患儿年龄、体重指数、血压、累积剂量、日平均剂量、累积用药时间与糖皮质激素导致的眼压升高无明显相关性( P>0.05)。经治疗后眼压均控制到正常。结论 原发性肾病综合征患儿使用糖皮质激素后易出现眼部并发症,高眼压的发生与患儿的糖皮质激素易感性密切相关,需定期密切监测眼压情况。

关键词: 肾病综合征; 糖皮质激素类; 高眼压; 白内障; 青光眼; 儿童
中图分类号:R726.9 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)05-0794-04
Clinical characteristics of glucocorticoid-induced eye adverse reactions in children with primary nephrotic syndrome
ZHAO Yun*, SU Bai-ge, XIAO Hui-jie, ZHANG Hong-wen, LIU Xiao-yu, WANG Fang, DING Jie
Department of Pediatrics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China
Abstract

Objective: To investigate the clinical features and side effects, with regard to glucocorticoid-induced ocular hypertension, glaucoma or cataract in children with primary nephrotic syndrome.Methods: Clinical data were collected and analyzed from 71 cases of primary nephrotic syndrome with glucocorticoid-induced ocular hypertension, glaucoma or cataract from Jun. 2014 to Jun. 2016. These children were hospitalized in Peking University First Hospital.Results: Totally 1 580 children with primary nephrotic syndrome were collected, glucocorticoid-induced complications in eyes were found in 71 cases, and the incidence was 4.5%. There were 66 cases with ocular hypertension, 2 cases with glucocorticoid glaucoma, 2 cases with glucocorticoid glaucoma combined with cataract, 1 case with high intraocular pressure combined with cataract. There were 41 boys and 30 girls with eye-related side effects caused by glucocorticoid. The average age of onset of glucocorticoid-induced eye adverse reactions in children with primary nephrotic syndrome in our research were 8 (2, 16) years. The average duration or interval time from glucocorticoid medication use to eye adverse effects was 157 (6, 420) days. No statistical significance was found in intraocular pressure between different genders, types of glucocorticoid, different route of glucocorticoid and whether methylprednisolone pulse treatment ( P>0.05). There was no significant correlation between age, body mass index, blood pressure, cumulative dosage, duration time of glucocorticoid, mean daily dosage and glucocorticoid-induced ocular hypertension ( P>0.05). The ocular hypertension was controlled after treatment.Conclusion: Children with nephrotic syndrome after treatment of glucocorticoid are susceptible to ocular complications, and the occurrence of ocular hypertension is closely related to glucocorticoid susceptibility of the nephrotic children. Regular eye monitor is indispensable for the children suffering from primary nephrotic syndrome.

Key words: Nephrotic syndrome; Glucocorticoids; Oular hypertension; Cataract; Glaucoma; Child

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrom, PNS)为儿童泌尿系统常见病, 糖皮质激素(glucocorticoid, GC)类药物是治疗PNS的一线用药[1]。长期应用GC可引发一系列副反应, 高眼压、青光眼或白内障是主要的眼科不良反应[2, 3]。近年来GC引发的眼科不良反应逐渐引起临床医生的重视, 但儿童因其自身年龄特点, 不能准确表达主观感受, 易造成高眼压乃至青光眼的误诊和漏诊, 造成视功能及视神经的损害。目前国内关于儿童使用糖皮质激素后眼科不良反应的报道甚少, 国外研究多为成人。本研究对北京大学第一医院收治的PNS使用GC后出现眼科不良反应的患儿临床资料进行总结, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 研究对象

北京大学第一医院儿科 2014年6月至 2016年6月期间共收治1 580例PNS患儿, 其中71例符合糖皮质激素性高眼压、青光眼及白内障的诊断标准, 眼科不良反应发生率为4.5%。

儿童原发性肾病综合征诊断参照2001年中华医学会儿科学分会肾脏病学组小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗标准[4]。

糖皮质激素性高眼压、青光眼及白内障诊断参照《中华眼科学》标准[5]:(1)糖皮质激素性高眼压:眼部或全身使用糖皮质激素后引起眼压升高, 眼压超过21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或两眼眼压差值> 5 mmHg; (2)糖皮质激素性青光眼:全身或局部使用糖皮质激素后引起眼压升高、视神经损害者; (3)糖皮质激素性白内障:眼部或全身使用糖皮质激素后出现后囊膜下混浊。

1.2 方法

回顾性分析患儿的住院病史资料,对记录不详尽的病例,通过电话随访补充记录相关随访内容。每例患儿均详细记录发病年龄、性别、体重、身高、血压及使用糖皮质激素药品名称、用药剂量和用药时间。所有患儿均进行裂隙灯显微镜眼前段检查、眼底检查,散瞳检查晶状体和周边视网膜,测量眼压(CANON TX-20,非接触眼压计),对部分患儿行视野检查。记录发生眼科不良反应的疾病种类、时间及监测数值。

1.3 统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件进行分析。年龄、血压、体重指数(body mass index, BMI)、累积剂量、日平均剂量等计量资料根据其分布情况采用中位数(四分位数间距)描述; 性别、起始用药的种类、用药方式等计数资料采用例数(百分数)描述。

对不同性别间的眼压比较及是否行甲泼尼龙冲击治疗间的眼压比较采用Wilcoxon秩和检验, 不同起始用药的种类、用药途径间的眼压多组间比较采用K-W秩和检验。年龄、BMI、血压、激素累积服用剂量、累积用药时间、日平均剂量与眼压升高相关性采用Spearman相关分析。均为双侧检验, 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

71例患儿中, 66例为糖皮质激素性高眼压(93%), 2例青光眼(2.8%), 2例高眼压合并白内障(2.8%), 1例青光眼合并白内障(1.4%)。患儿平均眼压:右眼21.6(20, 25)mmHg, 左眼22.3(20.1, 24.2) mmHg。3例(4.2%)白内障患儿均为晶体后囊下混浊, 其中男性2例、女性1例。

71例患儿中男性41例(57.75%)、女性30例(42.25%), 平均起病年龄为8岁(2~16岁)。患儿平均BMI为18.8(16.77, 22.1) kg/m2, 收缩压110(100, 119) mmHg、舒张压70(60, 79) mmHg, 糖皮质激素平均累积剂量3 804(2 010, 6 560) mg、日平均剂量25.53(17.53, 67.07) mg。糖皮质激素使用至出现高眼压时间平均157(60, 420) d。

不同性别间眼压差异无统计学意义(P> 0.05, 分别为左眼P=0.696、右眼P=0.986)。Spearman相关分析结果表明, 年龄(左眼r =-0.039、右眼r=-0.292, P> 0.05)、BMI(左眼r =0.029、右眼r=-0.061, P> 0.05)、血压(收缩压:左眼r =-0.048、右眼r =-0.083, P> 0.05; 舒张压:左眼r=-0.033、右眼r=-0.101, P> 0.05)、糖皮质激素累积剂量(左眼r =-0.327、右眼r=-0.033, P> 0.05)及日平均剂量(左眼r=-0.090、右眼r=-0.082, P> 0.05)、累积用药时间(左眼r=-0.275, 右眼r=-0.066, P> 0.05)与糖皮质激素导致的高眼压均无相关性。

起始用药种类为泼尼松者51例, 甲泼尼龙者12例, 二者合用者8例。初始使用泼尼松者, 平均眼压为左眼21.40(19.70, 25.00) mmHg、右眼22.10(20.10, 24.60) mmHg; 初始使用甲泼尼龙者, 平均眼压为左眼22.10(20.10, 24.60) mmHg、右眼22.65(20.70, 24.50) mmHg; 二者合用者平均眼压为左眼21.65(18.90, 24.25) mmHg、右眼 22.15(18.55, 23.45) mmHg; 3种不同起始用药间左眼压和右眼压差异均无统计学意义(P> 0.05)。

初始用药方式为口服糖皮质激素者(包括泼尼松及甲泼尼龙)61例, 平均眼压为左眼21.60(20.00, 25.00) mmHg、右眼22.00(20.10, 24.20)mmHg; 静脉用药(甲泼尼龙)者7例, 平均眼压为左眼22.00(21.20, 29.00) mmHg、右眼24.00(20.30, 25.00) mmHg; 口服与静脉联合给药者平均眼压为左眼19.00(18.80, 22.70)mmHg、右眼22.30(17.00, 23.00)mmHg; 3种不同用药方式间左眼压和右眼压差异均无统计学意义(P> 0.05)。

71例有眼科不良反应的患儿中, 11例曾行甲泼尼龙冲击治疗, 平均眼压为左眼21.3(21.20, 25.60)mmHg、右眼23.4(19.00, 28.00) mmHg; 未行冲击治疗组, 平均眼压为左眼21.65(19.60, 25.00)mmHg、右眼21.95(20.15, 23.95)mmHg, 经Wilcoxon秩和检验分析, 二者差异无统计学意义(P> 0.05)。

66例糖皮质激素性高眼压患儿经激素减量并加用盐酸卡替洛尔滴眼治疗后, 眼压均恢复正常, 2例青光眼及3例白内障目前仍在随访中。

3 讨论

糖皮质激素作为儿童肾病综合征的常规用药, 长期应用可引起一系列副作用, 眼压升高、青光眼、白内障就是主要的眼科不良反应。早期表现为眼压升高, 一部分患儿可无自觉症状, 一部分可有视物模糊、眼胀、畏光等不适, 而大部分儿童不能准确表达不适感, 造成临床误诊和漏诊, 高眼压此时若未得到及时医治, 损害则进一步加重, 出现视野及视神经损害, 发展为激素性青光眼。

糖皮质激素性高眼压或青光眼的发病机制目前尚不明确, 其致病的主要病理基础是异常敏感的房水排出通道阻力增加。目前认为与以下3种因素相关[2, 6, 7, 8]:(1)糖胺聚糖:小梁网细胞外基质糖胺聚糖聚集, 糖皮质激素可稳定房角细胞的溶酶体膜, 抑制分解代谢酶(透明质酸酶)的释放, 使糖胺聚糖不能进行代谢分解, 致使聚合形式的糖胺聚糖增加, 堆积于房角, 导致小梁网水肿, 房水流出阻力增加。另外房角细胞对糖皮质激素的敏感性增加, 可能与其核片段内的糖皮质激素受体增加、亲和力增高及其核转移有关。(2)吞噬细胞:糖皮质激素抑制了小梁网内皮细胞的吞噬功能, 导致房水中的碎屑沉积于小梁, 阻碍房水流出。(3)遗传基因:个体对糖皮质激素的眼压反应由遗传基因所决定, 目前报道的相关基因有MYOC和IGFBP2。糖皮质激素是通过靶细胞内部的糖皮质激素受体介导而发挥生物学效应的, 人眼是糖皮质激素重要的靶器官, 局部和全身使用糖皮质激素都有可能使眼内压增高, 导致激素性青光眼, 而遗传基因决定了受体的活性、数量及敏感性[9]。

有研究显示糖皮质激素引起眼压升高与患者性别无明显关系, 而与多种因素有关, 如药物种类、剂量、浓度、用药途径、次数、时间等[10]。就局部应用糖皮质激素而言, 眼压升高效应与其抗炎能力成正比, 抗炎作用越强的糖皮质激素引起眼压升高的机会越多, 程度越严重, 但最重要的还是患者的易感性[11], 而易感性与其靶细胞受体种类及数量相关[12]。糖皮质激素通过靶细胞内部的糖皮质激素受体介导而发挥生物学效应, 而遗传基因决定了受体的活性、数量及敏感性, 故而患者的易感性直接影响糖皮质激素性高眼压的出现及程度。

本研究中初始使用泼尼松组与初始使用甲泼尼龙组眼压差异无统计学意义, 但分析其眼压监测值就会发现, 初始使用甲泼尼龙者平均眼压[左眼22.10(20.10, 24.60) mmHg、右眼22.65(20.70, 24.50) mmHg]较初始使用泼尼松者平均眼压[左眼21.40(19.70, 25.00) mmHg、右眼22.10(20.10, 24.60) mmHg]高。初始静脉用药者(大部分为甲泼尼龙)平均眼压为左眼22.00(21.20, 29.00) mmHg、右眼24.00(20.30, 25.00) mmHg, 亦较口服用药者(大部分为泼尼松)[平均眼压为左眼21.60(20.00, 25.00) mmHg、右眼22.00(20.10, 24.20) mmHg]高, 间接提示病程初期甲泼尼龙的使用会增加眼压升高的幅度, 但经统计分析后差异并无统计学意义, 分析其原因可能与病例数较少有关, 且有部分患儿为外院治疗后转入我院, 未能及时监测眼压情况, 进一步研究可对甲泼尼龙应用后相关眼压变化进行深入探讨。

71例有眼科不良反应的患儿中, 11例曾行甲泼尼龙冲击治疗, 与未行冲击治疗组比较, 经Wilcoxon秩和检验分析, 差异无统计学意义 (P> 0.05)。该结论与糖皮质激素效力越强引发眼压升高幅度越大的理论不符, 考虑可能为治疗过程中受体敏感性下降导致其对眼压升高的影响变小, 与临床上一部分继发耐药的肾病患儿的发病机制是否相同值得我们进一步研究, 外周血检测受体水平可能会为临床用药提供一定依据。

本研究中71例使用糖皮质激素后出现高眼压的患儿中, 有24例(33.8%)在90 d内即出现高眼压, 时间最短者为10 d。不同性别患儿间眼压差异无统计学意义(P> 0.05)。相关性分析提示, 年龄、BMI、血压、糖皮质激素的累积剂量、日平均剂量、累积用药时间均与糖皮质激素导致的高眼压无明显相关性(P> 0.05)。由此推测, 高眼压的发生与糖皮质激素的个体敏感性密切相关, 提示临床在肾病综合征患儿治疗的初期亦不能放松警惕, 需加强眼压监测力度, 尤其是可能易感的儿童。

糖皮质激素性白内障的发病机制目前也不十分清楚, 有研究认为其发生是剂量和时间依赖性的[13], 苗静等[14]的研究显示糖皮质激素累积剂量及使用时间与白内障的发生有明显相关性。本研究中3例并发白内障的患儿年龄最小者3岁, 最大者6岁, 发病时间最短8个月, 最长2年, 因病例数少未做相关分析。

另外, 本研究中发现的青光眼病例较少, 分析其原因可能与患儿年龄小不能配合眼底检查相关, 建议临床加强监测。

药源性糖皮质激素性高眼压、青光眼乃至白内障是最易防治和避免的, 建议临床医生在用药时注意以下几点:(1)在进行系统病史询问时尽可能详细追问有无家族史, 并注意区分相关易感人群, 如原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma, POAG)的一级亲属、高度近视、糖尿病、结缔组织病(尤其是类风湿性关节炎)、外伤性房角后退患者, 这些人群对激素导致眼部升压高度敏感, 需密切监测; (2)在使用糖皮质激素前均进行视力、眼压、眼底及裂隙灯监测; (3)规范用药, 药物的使用须有明确适应证, 在不影响PNS治疗疗效的情况下, 应尽量减少糖皮质激素用量及时间。(4)各科医师均应高度注意糖皮质激素对眼部视功能的损害, 应事先提醒患儿及家属有眼压升高的危险性, 避免眼部及全身同时用药; 在用药过程中, 建议每2个月定期进行眼科检查, 除检测眼压外还应仔细检查视乳头情况, 以除外POAG, 及时发现和治疗青光眼。(5)一旦出现高眼压或白内障, 应逐渐减量或停用激素, 并根据眼压水平局部给予降眼压药物控制眼压。

综上, 本研究通过分析PNS患儿使用糖皮质激素后出现高眼压、青光眼、白内障的临床特点, 提示个体对糖皮质激素的易感性决定了高眼压的出现及程度, 对于使用糖皮质激素的患儿需早期、定期检测眼压、眼底情况, 尽量避免和减轻糖皮质激素引发的眼科不良反应。本研究的不足之处在于为回顾性研究, 缺乏对照组, 且缺乏使用糖皮质激素之前患儿的眼压资料, 在今后研究中会注意使用糖皮质激素前眼压的监测, 并建立对照组, 以完善实验设计。

The authors have declared that no competing interests exist.

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