DNT是一种少见的胶质神经元混合性肿瘤, 为WHO Ⅰ 级, 该肿瘤类似半错构性质的结节性皮质肿瘤, 在确诊DNT前多被误诊为少突胶质细胞瘤、混合性少突-星形细胞瘤、节细胞胶质瘤等, 从而错误地进行放射治疗或化学药物治疗。DNT自1988年由Daumas-Duport 等^[1]发现以来, 国内外已陆续有多项报道, 但多集中在儿童或成人, 较少见婴儿期的病例报道(目前仅十余例), 这主要是因为DNT生长缓慢, 一般出现症状较晚, 且很少有婴儿期行开颅手术的病例。本例诊断DNT主要是依据典型的病理形态特点, 即成束排列的特殊胶质神经元结构。

大多数DNT位于幕上皮质, 最常见于颞叶^{[3, 4, 5, 6]}, 其次为额叶、枕叶和顶叶^[7], 偶尔累及皮质外, 例如尾状核、透明隔、中脑、小脑^{[8, 9]}。DNT常常为单个病灶, 也有个别文献报道为多个病灶。Baisden等^[10]曾报道1例DNT除了有左颞叶的占位外, 还有多灶下透明隔及室管膜下占位。本例为典型颞叶单个占位病灶。

影像学检查是本病的重要术前诊断手段, 尤其是MRI检查。DNT在CT影像上表现为皮质及皮质下边界较清晰的低密度病灶, 可有钙化及囊性变, 典型病例骨窗像可见肿瘤所在颅骨受压变形。DNT的MRI常有如下特点:(1)病灶内多结节样或假囊性, 可呈三角形或扇形; (2)T1WI呈低信号, T2WI呈高信号, Flair呈病灶边缘高信号, DWI低信号; (3)病灶无明显的占位效应及水肿, 不强化^{[11, 12]}。无占位效应和瘤周水肿是DNT与其他低级别胶质瘤最重要的鉴别点。根据Campos等^[13]的一项纳入了37例DNT的研究显示:100%(37/37)有假囊形成, 大小为1 mm至5 cm; 89.2%(33/37)存在非囊性区域, 这些区域存在于假囊中间或者周围, 呈T1WI低信号或等信号, T2WI或Flair高信号; 多数病例不强化, 仅21.6%(8/37)有对比增强, 可以是结节状、环形或异质性增强; 另外, 还有小部分病例出现钙化或出血。假囊性区域对应组织学上的特殊胶质神经元结构, 即柱状结构之间被黏液样基质分开, 可有神经元漂浮在其中; 非囊性区域对应胶质结节或发育不良区; 对比增强区可见肾小球样血管。本例MRI及CT均怀疑为星形细胞瘤, 但请影像科医师重新阅片后发现病灶位于左侧颞叶, 为DNT常见好发部位, 且部分层面呈“ 三角形” 特征(图1), 仍具有DNT的一些图像特征。比较遗憾的是该病例影像学资料不全, 未能获取外院MRI图像进行分析。综上, 因本病少见, 且并非所有DNT均具有典型的影像表现, DNT诊断仍依赖于病理分析。

Daumas-Duport等^[1]首次报道DNT时描述了两种组织学类型:单纯型和复杂型。单纯型仅含特殊的胶质神经元成分, 混合型(复杂型)同时还包括胶质结节和皮质发育不良。后来又增加了一种组织学类型— — 非特殊型, 是指影像学呈现典型的DNT改变, 临床特征也符合DNT, 但病理上却没有发现特殊的胶质神经元形态特点, 所以, 这一类型的存在一直备受争议。本例诊断为DNT单纯型, 不伴有胶质结节及周围皮质发育不良。值得注意的是, 对于肿瘤的形态, 我们除了观察到典型的胶质神经元结构外, 同时还观察到另外一些由OLC及少数神经元混合组成的区域, 并未形成典型的柱状结构, 也未见黏液样基质, 瘤细胞中有分支状血管, 可有星形胶质细胞增生, 神经元的大小和形态不甚一致, 有的较小, 不易辨认, 此区域存在于DNT典型的胶质神经元结构以及瘤周正常的脑组织之间。由此可见, DNT形态多样, 特别是在活组织检查标本取材不充分时, 镜下可能只看到这些未形成黏液柱状结构的非典型区域, 因此容易误诊。

在实践中经常遇到的一个问题是DNT与一些低级别肿瘤的鉴别, 包括节细胞胶质瘤(ganglioglioma , GG)、毛细胞星形细胞瘤(pilocytic astrocytoma , PA)、少突胶质细胞瘤、弥漫星形细胞瘤等, 下面将对其鉴别诊断进行讨论。

(1)GG:该肿瘤与DNT的共同特征是常见于儿童或青年, 病变最常发生于颞叶, 但GG以混合的星形细胞和不同分化的神经节细胞增生为特征, 常见纤维组织增生和血管周围淋巴细胞浸润, 无OLC成分, 而DNT无肿瘤性节细胞, 纤维组织增生和淋巴细胞浸润也不常见。(2)PA:虽然PA也常见于儿童和青年, 且DNT也可以分化出类似PA的区域, 例如可以见到微囊变、嗜酸性小体等, 但DNT的常见发病部位是幕上, 而PA为幕下, 同时DNT有其特征性的OLC成分, 没有PA常见的簇状血管增生改变。(3)少突胶质细胞瘤:多见于中年人, 影像学检查常提示有钙化、占位效应和瘤周水肿, 瘤细胞弥漫分布, 常有多量分支状血管。虽然两者oligo-2表现均阳性, 但DNT具有特征性的胶质神经元结构, 没有肿瘤包绕血管、簇状血管内皮细胞增生现象, 且DNT细胞增殖指数低, 肿瘤的中心部位NeuN阳性。(4)弥漫星形细胞瘤:在分化很好并黏液变性时与DNT很难区别, 但免疫组织化学证实在疏松的黏液基质中有NeuN阳性细胞即可支持DNT的诊断。尽管如此, 有时鉴别起来还是非常困难, 近年来, 有研究认为BRAF突变是儿童低级别胶质瘤及胶质神经元混合性肿瘤的一个特征^{[14, 15, 16]}。DNT携带BRAF^V600E突变已在多项研究中得到证实, 不同研究报道的突变频率有所不同(27.3%~51%)^{[17, 18]}。Lee等^[18]进一步研究发现, 相比颞叶DNT, 颞叶外DNT BRAF^V600E突变频率更高(68.2% vs. 37.9%, P=0.032), 除了与位置有相关性外, BRAF^V600E突变与发病年龄、性别及病理学类型(单纯型/复杂型)均无相关性。虽然多形性黄色星形细胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma, PXA)、GG和PA也都可以携带BRAF^V600E突变, 但BRAF^V600E突变在DNT与弥漫星形细胞瘤及少突胶质细胞瘤的鉴别中还是可以发挥一定作用的, 因为弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤会携带IDH1、TP53或1p19q突变, 但不会携带BRAF^V600E突变。尽管如此, 本例颞叶DNT并未检测到BRAF^V600E突变, 也间接支持DNT该基因突变发生率可能并不高的结论。

另外, DNT可以和一些低级别肿瘤混合存在, 最常见的是GG^{[19, 20, 21]}, 还有个别与PXA混合存在的报道^[22]。Prayson等^[21]报道了8例DNT与GG混合性肿瘤的患者, 其中位年龄20岁, 所有肿瘤都是多结节生长, 71%的病例伴有周围皮质发育不良; 所有病例均形态温和, 未见核异性、核分裂、坏死及微血管增生; 手术切除后预后良好, 经过90个月的随访, 75%患者无癫痫发作。结合文献及本例特点(单结节, 组织形态属单纯型), 我们推测一些DNT, 特别是多结节病例肿瘤异质性可能更突出, 从而表现出不同肿瘤形态的混合, 其本质到底如何, 有待更多病例积累观察及分子机制分析的证实。

DNT生长非常缓慢, Stanescu Cosson等^[7]的研究纳入了53例DNT, 通过MRI发现其中81%的病例术前经过平均4年的随访, 肿瘤无明显改变。目前认为, 手术切除对癫痫发作具有良好的治疗效果^{[23, 24]}, 特别是能否将病灶完全切除对术后癫痫发作的控制有着非常重要的影响。Nolan等^[25]报道了26例DNT患者, 经过3~4年的随访, 62%无癫痫发作, 其中24例术后接受MRI检查, 15例显示有肿瘤残留, 这15例中9例有癫痫发作, 而另外9例未发现肿瘤残留的病例, 仅有1例术后出现癫痫发作。目前认为DNT是良性病变, 术后无需放疗和化疗, 较少复发, 不恰当的放疗或化疗反而可能会导致肿瘤复发或者恶性转变^{[26, 27]}。

综上, 本例DNT发病年龄早, 患儿仅11个月大, 临床表现为部分性癫痫发作, 与通常DNT表现为难治性癫痫有所不同。本例药物治疗反应好, 这可能与病程短, 病灶体积小, 且周围脑实质不伴有发育不良有关。外院MRI及本院CT均怀疑为星形细胞瘤, 但请影像科医师重新阅片后发现病灶仍具有DNT的一些图像特征。比较遗憾的是影像学资料不全, 未能获取外院MRI图像进行分析。本病例组织形态虽然具有典型的胶质神经元结构, 但是还存在着另外一些非典型区域, 这些区域容易造成误诊。以上可能也是婴儿DNT的特点, 由于肿瘤生长缓慢, 所以本病很可能在胎儿中就已经发生, 将来利用胎儿MRI也许会有所发现。

总之, DNT是一种少见、预后良好的神经上皮肿瘤, 手术全切后癫痫控制良好, 临床及病理医生应提高对该病的认识, 慎重、准确地做出诊断, 以避免不必要的放射治疗或化学药物治疗。