患者, 女, 58岁, 主因“ AAV肾损害, 行维持性血液透析8年, 咯血伴发热3周” , 于2015年5月25日由急诊收入北京大学国际医院肾内科。患者8年前无明显诱因出现间断发热, 伴气喘、乏力, 无咯血及痰中带血, 外院查尿蛋白4+、红细胞每高倍镜视野下50~60个、血肌酐1 004 μ mol/L、核周型ANCA(perinuclear ANCA, p-ANCA)阳性(间接免疫荧光法)、抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)抗体阳性(> 200 RU/mL, 酶联免疫法)。肺部CT提示陈旧结核, 未见肺间质病变, 肾穿刺病理提示局灶增生硬化性肾小球病伴多数新旧不等的新月体形成, 结合临床诊断为AAV肾损伤, 予甲基强的松龙500 mg/d冲击治疗3 d, 后改为强的松50 mg/d, 2个月后逐渐减量。同时加用环磷酰胺0.4 g/周, 1个月后调整为0.4 g/月, 6个月后停用。血肌酐维持在400 μ mol/L左右, 行维持性血液透析治疗, 透析频率为5次/2周。4年前自行停用强的松; 11个月前出现反复低热, 伴气喘、乏力, 肌肉酸痛, 自行服用强的松10 mg/d, 体温恢复正常, 气喘及乏力减轻; 3周前受凉后再次出现低热, 伴气喘、胸痛、乏力, 偶有咳嗽, 咳白黏痰, 痰中带血丝, 未诊治。2周前就诊外院, 查p-ANCA阳性, 血红蛋白75 g/L, 动脉氧分压52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 肺部CT示双肺“ 炎症” , 给予美罗培南(meropenem)抗感染, 同时给予甲基强的松龙40 mg/d及输血等治疗, 气喘、乏力有减轻, 但仍低热。1周前受凉后感气喘、乏力、肌肉酸痛加重, 咳痰带血丝。1天前就诊外院查p-ANCA阳性, 抗MPO抗体滴度> 200 RU/mL, 抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)抗体阴性; 血常规:白细胞12.29× 10⁹/L, 血红蛋白107 g/L, C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)20 mg/L; 降钙素原正常; 动脉血气:pH 7.46, 氧分压64 mmHg, 脑尿钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)975 ng/L; 肺部CT示双肺多发渗出性质待定, 为进一步诊治转至我院。

既往史:高血压病史20余年, 血压最高200/120 mmHg, 近期服用替米沙坦、倍他乐克和拜新同降血压, 血压波动于140~160/80~90 mmHg。

查体:体温37.5 ℃, 脉搏100次/min, 呼吸20次/min, 血压150/90 mmHg, 神志清, 贫血貌; 颈部无抵抗, 颈静脉无明显充盈, 双肺呼吸音粗, 双下肺可闻及少许湿啰音; 心尖搏动位于左侧第5肋间锁骨中线外侧0.5 cm, 心率100次/min, 心律齐, 无杂音; 腹部平坦, 腹壁柔软, 无压痛和反跳痛; 双侧下肢有轻度可凹性水肿。入院诊断:AAV, 肺出血?肺部感染?慢性肾病5期, 维持性血液透析, 肾性贫血; 高血压病, 高血压性心脏病(心脏扩大, 窦性心率, 心功能Ⅲ 级)。

诊治经过:患者系中老年女性, 根据既往急进性肾小球肾炎、血清抗MPO抗体阳性和肾活检病理结果, AAV诊断明确。经糖皮质激素加环磷酰胺治疗, 肾功能未能恢复, 遂行维持性血液透析治疗。近期受凉后出现气喘伴咳痰带血、低热、全身肌肉酸痛, 肺部CT提示双肺多发渗出性改变, 氧分压降低, p-ANCA阳性, 抗MPO抗体滴度明显升高, CRP升高, 首先考虑AAV活动表现, 但也不能除外合并肺部感染的可能, 因此, 给予血浆置换治疗, 同时甲基强的松龙500 mg/次冲击治疗共3次, 辅以静脉丙种球蛋白10 g/次共5次, 并给予头孢曲松抗感染治疗。

鉴于患者肺出血, 为避免肺出血加重, 采用局部枸橼酸钠抗凝行血液透析及血浆置换, 具体方法是:血泵速度150 mL/min, 血浆分离速度30 mL/min, 在血浆分离器前予4%(质量分数)枸橼酸钠输注, 根据血流量调整枸橼酸钠输注速度在180~225 mL/h, 使得滤器后钙离子浓度为0.25~0.35 mmol/L。同时在血浆分离器后给予钙剂的补充, 使体内钙离子浓度在1.10~1.20 mmol/L。因为每1 000 mL血浆大约含有枸橼酸钠的红细胞保存液6 g, 所以每1 000 mL血浆补充10%(质量分数)葡萄糖酸钙10 mL。在血浆分离器后予10%葡萄糖酸钙静脉滴注, 起始速度为25~30 mL/h, 然后根据体内血钙浓度进行调整。因血浆置换后额外输入了约400~500 mL的枸橼酸钠溶液, 导致患者出现高钠和代谢性碱中毒, 而在终末期肾病患者中不能通过肾排出多余的钠和水分, 所以在血浆置换后需要进行血液透析。患者行血浆置换治疗5次, 2 600~3 000 mL/次, 之后加用环磷酰胺静脉治疗, 患者呼吸困难、咳嗽、咯血逐渐停止, 肌肉关节疼痛缓解, 胸部CT提示双肺多发渗出影较前明显吸收(图1), 抗MPO抗体滴度降至52.7 RU/mL, 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)及CRP降至正常(表1), 遂出院密切随访。

图1

Figure 1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 患者肺部CT图像Figure 1 CT scan of the chest A, on first presentation demonstrating non-uniform areas of airspace shadowing and consolidation in both lung fields (May 24th, 2015); B, on the 15th day after admission showing a significant reduction in the alveolar expression of diffuse alveolar hemorrhage (Jun. 8th, 2015).

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 患者治疗前后主要化验指标的变化 Table 1 Improvement of laboratory parameters before and after treatments Laboratory parameters Before treatment After treatment Anti-MPO/(RU/mL) > 200.0 52.8 ESR/(mm/h) 40 13 CRP/(mg/L) 20.0 0.3 WBC/(× 109/L) 8.01 5.20 MPO, myeloperoxidase; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; WBC, white blood cell.

表1 患者治疗前后主要化验指标的变化 Table 1 Improvement of laboratory parameters before and after treatments

本例患者为AAV, 首发的表现为肾损害, 经过免疫抑制治疗5年, 症状缓解, 病情稳定, 但因肾脏未恢复功能而进入维持性透析治疗, 8年后血管炎复发, 以肺部症状为突出表现。Chen等^[4]报道经过治疗的160例AAV患者, 平均随访2年, 有23.8%的患者出现复发, 且抗MPO抗体阳性的患者复发率高, 肾和肺在复发中受累最常见, 分别为63.1%和47.4%, 且70.9%的患者复发表现与首发症状相同。本例为抗MPO抗体阳性的小血管炎, 此次血管炎复发与首发症状不同, 表现为肺损害, 因复发前有明确的呼吸道感染病史, 导致误诊为肺部感染性疾病, 忽略了小血管炎。

如何鉴别是感染还是AAV复发?本例为患有AAV的维持性血液透析患者, 是发生感染的高危人群, 诊断时首先要除外感染性疾病导致的肺部病变及咯血。AAV相关的肺部损害和肺部感染在临床表现和化验检查上会有相似之处, 如发热、咳嗽、痰中带血、CRP增高、ESR增快, 而且肺部影像学改变在AAV和感染性疾病会有重叠, 但ANCA滴度显著增高, 以及胸部CT图像和降钙素原水平有助于疾病的鉴别诊断, 该患者抗MPO抗体强阳性, 肺部CT提示肺泡出血、降钙素原水平不高均支持AAV复发。从治疗过程看, 使用糖皮质激素+血浆置换后ANCA滴度下降, 肺部病变迅速好转, 也支持AAV复发的诊断。咯血原因的鉴别除了肺部细菌感染外, 还有特殊病原菌感染(如:肺结核)、心功能不全和抗凝治疗引起的凝血功能异常等。

既往研究显示, 进入终末期肾病的AAV患者与未进入透析的AAV患者相比感染发生率高(每患者0.89次/年), 但发生血管炎复发概率下降(每患者0.05次/年vs.0.1次/年), 5年的生存率是55%, 预后不佳^[5]。一项来自于北京大学第一医院单中心的报道对66例进入终末期肾病的AAV患者进行随访, 平均随访21个月, 随访期发生血管炎导致的肺出血5例, 占7.6%, 均给予激素和免疫抑制治疗, 其中2例进行了血浆置换治疗, 最终死亡2例, 1例死于呼吸衰竭, 1例死于继发感染^[6]。另一项回顾性研究显示, 59例透析的AAV患者中8例发生11次复发, 可累及呼吸道、关节和皮肤等, 这些患者使用糖皮质激素和免疫抑制剂诱导治疗, 多可缓解, 但部分患者可出现严重的肺出血, 需要给予血浆置换^[7]。一项来自西班牙的研究显示, 24例慢性透析的AAV患者, 根据是否出现AAV的系统性临床表现, 将需要免疫抑制治疗的患者定义为AAV复发, 最终这组患者有5例复发, 其中4例发生肺出血, 平均随访7年, 随访结束时有7例死亡, 其中3例是AAV复发, 均合并肺出血^[8]。综上可以看出, AAV患者进入透析后复发率低, 但一旦复发预后较差, 肺出血是透析患者发生AAV复发的常见临床表现之一, 且死亡率高。

2000年的一项观察性研究显示, 使用血浆置换治疗AAV合并肺出血的患者, 可以使死亡率降低50%^[9]。目前较少见评价血浆置换优势的前瞻性研究, 对于AAV合并肺出血患者使用甲基强的松龙加血浆置换与单用甲基强的松龙相比, 血浆置换有利于肾功能恢复, 但对于患者的死亡率和严重副作用方面并无改善^{[10, 11]}。另一项回顾性研究分析了20例AAV合并肺出血的患者, 在给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的同时进行了血浆置换, 20例患者肺出血均得到控制^[12]。血浆置换在AAV中的作用有待更多的临床研究证实。

对于终末期肾病的AAV患者复发后的诊断治疗目前尚没有统一的建议。在诊断方面, 透析患者往往有感染、体液负荷过重、心功能不全及抗凝治疗问题, 出现咯血症状时除了考虑透析相关的并发症外, 还要注意AAV复发, 对这样的患者需要监测ANCA及抗体滴度、CRP、ESR及肺部影像学检查^[6]。在治疗方面, 需要考虑透析患者常常呈无尿或少尿状态, 糖皮质激素使用过程中更容易造成水钠潴留, 要注意加强超滤脱水; 血浆置换对于合并肺出血的治疗是十分必要的; 抗凝问题需要引起关注, 无论是血液透析还是血浆置换, 都应该采用局部枸橼酸钠抗凝的方法, 避免出血加重危及生命。需要注意的是:(1)使用枸橼酸钠抗凝的血浆置换治疗, 因置换的血浆中存在枸橼酸钠, 因此应该增加血浆分离器后钙剂的补充; (2)局部枸橼酸钠抗凝行血浆置换, 进入体内的枸橼酸钠会代谢成碳酸氢根并带入过量的钠离子从而导致高钠血症、容量负荷加重及代谢性碱中毒, 因此, 建议在血浆置换后进行透析治疗, 并调整超滤脱水量及透析液钠离子、碳酸氢盐浓度, 维持机体水及电解质、酸碱平衡。

总之, 终末期肾病的AAV患者尽管血管炎的复发率不高, 但可能会出现肾以外脏器受累, 如肺出血等危及生命的并发症。这些患者出现发热、肺部影像学表现异常、ANCA滴度增高、CRP增高及ESR增快时要警惕血管炎的复发。治疗方面, 合并肺出血给予积极的血浆置换及糖皮质激素、环磷酰胺治疗有助于病情的控制。为避免肺出血加重, 建议使用局部枸橼酸钠抗凝治疗, 同时后续进行血液透析治疗, 这对于维持水、电解质和酸碱平衡具有重要意义。