术中冰冻或术后石蜡病理报告T1b期胆囊癌的外科治疗策略
张铃福1, 侯纯升1,, 郭丽梅2, 陶立元3, 凌晓锋1, 王立新1, 徐智1, 修典荣1
北京大学第三医院 1.普外科北京 100191
北京大学第三医院 2.病理科, 北京 100191
北京大学第三医院 3.临床流行病学研究中心, 北京 100191
摘要

目的 探讨术中冰冻或术后石蜡病理报告T1b期胆囊癌的外科治疗策略。方法 回顾42例T1b期胆囊癌患者的病理资料,其中14例为术中冰冻病理,28例为术后石蜡病理。经病理科医师重新复核,26例明确为T1b期胆囊癌,其中25例患者获得完整随访资料,本研究对其进行进一步的分析。结果 14例冰冻病理为T1b期的胆囊癌患者仅2例石蜡病理为T1b期,其余11例为T2期,1例为T3期,冰冻病理误诊率为85.7%,石蜡病理均等于或高于冰冻病理分期;28例石蜡病理为T1b期的胆囊癌患者2例复核为T2期,石蜡病理误诊率为7.1%,复核结果均等于或高于原分期。25例复核明确且有完整随访资料患者术后病理均未见胆囊脉管内癌栓或神经侵犯,其中14例行根治手术患者送检淋巴结30枚,均未见癌转移。25例患者中11例仅行单纯胆囊切除术,其余14例追加腹腔镜或开腹根治手术,两组间生存率差异无统计学意义( P=0.361)。仅1例行腹腔镜根治术及胆囊减压的患者发生腹腔种植转移,术后2年因广泛种植转移而死亡。结论 胆囊切除术中冰冻病理T1b期胆囊癌应行同期根治手术,术后石蜡病理T1b期胆囊癌应复核其T分期,对复核明确的T1b期胆囊癌需慎重评估追加根治手术的利弊,如果术中有胆囊破损建议积极化疗。

关键词: 胆囊肿瘤; 肿瘤分期; 外科手术; 胆囊切除术; 腹腔镜; 预后
中图分类号:R735.8 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)06-1034-04
Surgical strategies for treatment of T1b gallbladder cancers diagnosed intraoperatively or postoperatively
ZHANG Ling-fu1, HOU Chun-sheng1,, GUO Li-mei2, TAO Li-yuan3, LING Xiao-feng1, WANG Li-xin1, XU Zhi1, XIU Dian-rong1
1.Department of General Surgery,Beijing 100191, China
2.Department of Pathology, Beijing 100191, China
3.Clinical Epidemiology Research Center, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
Abstract

Objective: To explore the surgical strategies for the treatment of T1b gallbladder cancer patients diagnosed intraoperatively or postoperatively.Methods: A retrospective analysis of 42 patients with T1b gallbladder cancers was performed. There were 14 patients diagnosed intraoperatively and 28 patients diagnosed postoperatively. The reevaluations of T stages were conducted in the 28 T1b gallbladder cancer patients diagnosed postoperatively by the professional pathologist. After T stage reevaluation, 25 confirmed T1b patients with complete follow-up data were divided into simple cholecystectomy group and ra-dical resection group, and the clinicopathologic characteristics between the two groups were analyzed.Results: Only 2 of the 14 T1b gallbladder cancer patients diagnosed by the intraoperative frozen specimen proved to be T1b on postoperative paraffin pathology, and for the remaining 13 patients, T2 was in 11 patients, and T3 in one patient. The rate of misdiagnosis was 85.7% by the intraoperative frozen specimens, postoperative T stages were equal or higher than intraoperative T stages. Two of the 28 postoperatively diagnosed T1b patients were proved to be T2 after reevaluation, the rate of misdiagnosis was 7.1%, the reevaluated T stages were equal to or higher than the previous stages. Twenty-five confirmed T1b gallbladder cancer patients had complete follow-up data, 11 of whom underwent simple cholecystectomy and the remaining 14 radical resections. No patient had vessel or perineural invasion on pathology in the 25 confirmed T1b patients. Metastasis was absent in all the 30 lymph nodes examined, which achieved from 14 patients with radical resection. The survival rate after simple cholecystectomy was comparable to that after radical resection ( P=0.361). Only one patient with radical resection had abdominal cavity implantation relapse, who received gallbladder compression during operation and 2 years later died from metastasis.Conclusion: Intraoperatively diagnosed T1b gallbladder cancer should receive radical resection. Reevaluation of the T stage is necessary and the initial step for postoperative diagnosed T1b gallbladder cancer patients. The pros and cons of radical surgery for definitive T1b patients should be carefully evaluated, and systemic chemotherapy is recommended for those with bile spillover.

Key words: Gallbladder neoplasms; Neoplasm staging; Surgical procedures; operative; Cholecystectomy; laparoscopic; Prognosis

肿瘤未侵透肌层的T1b期胆囊癌术前诊断困难, 多在术中或术后诊断, 2015版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推荐对T1b期胆囊癌行根治性手术, 然而在讨论中也指出目前对T1b期胆囊癌行根治手术还是单纯胆囊切除术仍有争议[1]。随着腹腔镜胆囊切除术中或术后意外胆囊癌的增多, 如何合理处理病理报告为T1b期的胆囊癌尚少有报道。本文总结北京大学第三医院1990— 2014年收治的术中或术后病理为T1b期原发性胆囊癌42例, 探讨此类患者的外科处理策略。

1 资料与方法
1.1 一般资料

我院在1990— 2014年胆囊切除手术中冰冻或术后石蜡病理报告原发性T1b期胆囊癌患者42例, 包括14例术中冰冻病理和28例术后石蜡病理, 经病理科医师重新复核T分期, 26例明确为T1b期。截至2015年8月31日, 26例患者中有1例失访, 其余25例均获得完整随访资料, 随访时间10~300个月, 中位随访时间55个月。25例患者年龄30~82岁, 其中男8例, 女17例。

1.2 T1b期胆囊癌的临床病理特点及治疗情况

25例患者中3例为术前确诊, 14例于术中明确诊断, 其余8例患者术后明确诊断。8例患者就诊时合并急性胆囊炎。先行腹腔镜胆囊切除术17例, 其中9例术中或术后加做腹腔镜胆囊癌根治术, 3例中转开腹行胆囊癌根治术, 所有腹腔镜胆囊切除术患者均装袋取出标本; 其余8例先行开腹胆囊切除术, 其中2例追加胆囊癌根治术。8例患者术中行胆囊切开减压。25例患者中术后病理报告腺癌15例、乳头状癌8例、肉瘤样癌及神经内分泌癌各1例, 均未见脉管内癌栓或神经浸润; 14例根治标本送检淋巴结30枚, 均未见淋巴结癌转移。

1.3 分组

25例患者依是否行根治性手术分为单纯胆囊切除术组和胆囊癌根治术组, 本组定义胆囊癌根治术为扩大胆囊切除术(联合胆囊床周围2~3 cm 肝楔形切除术)+肝十二指肠韧带淋巴结清扫术。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析, 用t检验行符合正态分布的两组年龄的比较, 采用精确概率法进行四格表和无序分类资料组间构成比的比较, 采用Mann-whitney U检验进行单项有序分类资料的组间构成比的比较。用Kaplan-Meier法行两组生存时间分析, 用Log-rank法进行生存率检验。规定双侧P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料及临床病理资料

14例冰冻病理为T1b期患者仅2例石蜡病理为T1b期, 其余11例为T2期, 1例为T3期, 冰冻病理误诊率为85.7%, 石蜡病理均等于或高于冰冻病理分期。经病理科医师复核28例石蜡病理患者T分期, 其中2例为T2期(1例行根治手术, 有淋巴结转移, 另1例仅行单纯胆囊切除术), 最终确认26例为T1b期, 石蜡病理误诊率为7.1%, 复核结果均等于或高于原分期。

单纯胆囊切除术组和胆囊癌根治术组在年龄、性别、胆囊结石、急性胆囊炎病史、大体病理类型、组织类型、组织学分级和辅助化疗等方面差异均无统计学意义(P> 0.05, 表1)。

表1 单纯胆囊切除术组与胆囊癌根治组的一般资料比较 Table 1 Comparisons of clinicopathologic characteristics of T1b gallbladder cancer patients between simple cholecystectomy group and radical resection group
2.2 生存情况

25例获得随访的患者中3例死亡, 其中2例死于其他疾病, 仅1例患者因肿瘤种植转移而死亡, 其余22例均无瘤生存。25例胆囊癌患者的随访时间10~300个月, 中位随访时间55个月。单纯胆囊切除组和根治组的中位生存时间分别为55.0和45.5个月, 两组生存时间差异无统计学意义(Log-rank检验, χ 2=0.833, P=0.361, 图1)。

图1 不同手术方式的T1b期胆囊癌患者的Kaplan-Meier生存曲线(Log-rank检验, P=0.361)Figure 1 Kaplan-Meier method estimated cancer-specific survival between simple cholecystectomy group and radical resection group (Log-rank test, P=0.361)

2.3 复发转移患者的具体情况

本组仅1例患者术后发生复发转移, 此患者根治术后8个月经CT及MRI检查发现腹腔种植转移, 化疗方案由健泽(Gemzar)改为mFOLFOX, 更改方案后转移灶有一过性缩小, 后因种植转移所致大量胸腹水死亡。此例患者术前胆囊张力高, 且胆囊腔内漂浮大量肿瘤脱落组织, 在腹腔镜胆囊切除过程中行胆囊切开减压术。

3 讨论

随着腹腔镜胆囊切除术后意外胆囊癌的增多, 单纯胆囊切除术在T1a或更早期胆囊癌中的效果逐渐为大家接受[2, 3, 4]。然而对于术中冰冻或术后石蜡病理发现的T1b期胆囊癌如何处理尚少有报道。

首先, 术中冰冻组织病理切片诊断为T1b期的胆囊癌应同期行根治性手术。本组数据显示, 14例术中冰冻病理为T1b期患者仅2例术后常规石蜡切片诊断为T1b期, 其余11例为T2期, 1例为T3期, 冰冻病理误诊率为85.7%, 石蜡病理均等于或高于冰冻病理分期。另外术中冰冻组织切片诊断胆囊癌T分期存在如下两个难点:(1)取材受限。冰冻切片病理诊断主旨在于明确胆囊增生肿物的良恶性, 其次才是肿瘤T分期, 冰冻过的组织尽管后续也可以固定在甲醛溶液里做成石蜡包埋切片, 但在冰冻切片制备过程中冰晶的形成、包埋剂的使用等都会影响肿瘤组织的结构和细胞形态, 远不及常规石蜡切片时胆囊壁层次清晰且组织和细胞异型性判断真实可靠。另外, 随着免疫组织化学和分子病理方法的应用, 涉及肿瘤蛋白质与核酸分子的检测, 这些都需要常规切片石蜡包埋后及时放入甲醛溶液, 应尽量避免使用冰冻组织进行免疫组织化学等分析。所以, 冰冻取材应该严格控制, 不能因冰冻取材过多而影响常规切片取材。(2)胆囊组织结构的自身特点增加了冰冻组织的诊断难度。胆囊的组织学结构不同于一般的消化管, 胆囊的黏膜层内缺少黏膜肌层, 胆囊缺少黏膜下层, 换言之, 黏膜的上皮与固有层直接与肌层相连。胆囊肌层相对较薄, 当胆囊癌生长时, 不论是以外生/膨胀性生长为主, 还是以向胆囊壁内浸润性生长为主, 都会对正常结构和层次造成破坏。胆囊癌患者多有结石, 结石的长期作用会导致黏膜固有层的纤维化等, 对区分肿瘤有无早期的肌层内浸润造成障碍。通过规范冰冻取材, 可能会对准确的T分期提供帮助, 即先沿长轴充分暴露胆囊, 在肿瘤所在位置的胆囊外膜或浆膜表面涂上墨汁, 沿肿瘤最大径, 每隔3 mm书页状切开, 充分暴露肿瘤, 仔细观察判断肿瘤浸润的最深处, 并结合术前CT、MRI等提供肿瘤可能部位与浸润层次。

其次, 术后常规石蜡切片病理报告T1b期的胆囊癌在决定下一步治疗方案前应复核其T分期。本组28例石蜡切片病理诊断为T1b期的胆囊癌患者2例复核为T2期, 其中1例行根治手术患者有淋巴结转移, 石蜡病理误诊率为7.1%, 复核结果均等于或高于原分期。对于这个问题, 除上述的规范取材外, 通过提高切片观察质量可能会提高T分期的准确度。观察时, 应注意区分肿瘤与周围组织结构, 肿瘤所在面以见到涂墨处为准; 注意区分黏膜固有层内纤维母细胞增生和真正的肌层; 注意观察血管壁与血管口径, 一般肌层内小动脉有2~3层平滑肌环绕, 口径小, 而口径大的血管、脂肪、神经的出现提示已经超出肌层到达外膜/浆膜层。

再次, 对石蜡切片病理复核明确的T1b期胆囊癌, 是否行二次手术追加淋巴结清扫是最大的争议点。本研究从肿瘤学的角度出发, 认为对复核明确患者追加淋巴结清扫术应慎重评估手术风险与获益, 原因如下:(1)25例患者癌组织中均未见脉管侵犯和神经浸润, 14例根治标本送检的30枚淋巴结亦未见癌转移, 这与Wakai等[5]报道的结果一致, 另外Nagahashi等[6]也通过免疫组织化学的方法证实淋巴管在肌层和黏膜层少有分布, 主要分布在浆膜下层, 这在解剖结构上支持了本组T1b期胆囊癌无淋巴结转移。虽然有不少研究报道T1b期胆囊癌存在淋巴结转移[7, 8, 9], 但是研究均未提及对胆囊癌T分期进行复核, 本组石蜡切片病理误诊率为7.1%, 复核结果均等于或高于原分期, 且1例存在淋巴结转移的患者复核后证实为T2期, 不能除外上述报道淋巴结转移的文献存在T分期误诊。(2)25例患者中, 单纯胆囊切除组和胆囊癌根治组生存时间差异无统计学意义, 这亦与Wakai等[5]报道的结果一致。(3)25例患者中无淋巴结转移复发, 仅有1例腹腔种植转移患者, 这与文献报道的T1b期胆囊癌患者复发方式与行单纯胆囊切除术(主要是肝和胸、腹腔转移)[2, 7, 8, 9]或根治术(主要是肝和穿刺孔种植转移)[2, 5, 10]无明显区别相一致, 文献报道多数复发为远处转移或穿刺孔复发, 上述复发和转移与是否行淋巴结清扫关系不大。因此, 从肿瘤学角度考虑, 对于腹腔镜胆囊切除术后复核明确的T1b期胆囊癌应慎重评估追加淋巴结清扫术的利弊。

最后, 从本组因复发转移而死亡的1例患者的诊疗过程看, 应高度关注种植转移的风险, 无论开腹手术还是腹腔镜手术[10, 11, 12], 种植转移一直是胆囊癌的关注点。对术前影像显示胆囊张力高的可疑胆囊癌患者, 须慎用腹腔镜胆囊切除术, 具体应注意如下几点:为避免胆囊破损, 腹腔镜胆囊切除过程中不用有齿钳, 必要时可切除胆囊板; 为减少穿刺孔种植, 胆囊应装袋取出; 预测易发生胆囊破损时及时开腹, 在做好防护的情况下谨慎切除胆囊; 当开腹情况下必须行胆囊减压时, 应在术野周围做好防护, 减压后充分蒸馏水冲洗, 也可尝试氟尿嘧啶浸泡相应区域。对于术后病理证实的T1b期胆囊癌, 应回顾其术前影像及手术过程, 判断有无胆囊破损的风险, 对于高危种植转移患者积极行全身化疗。

综上, 胆囊切除术后冰冻组织切片病理报告为T1b期胆囊癌者应行同期根治手术, 术后石蜡切片病理报告为T1b期胆囊癌应复核其T分期, 对复核明确的T1b期胆囊癌, 需慎重评估追加根治手术的利弊。另外, 对于胆囊切除术后的T1b期胆囊癌应回顾其术前影像及手术过程, 高危种植转移患者术后应积极随访并及早行辅助性全身化疗。限于病例数和随访时间的限制, 上述结论有待进一步探索。

The authors have declared that no competing interests exist.

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