患者女性, 66岁。因活动后气短、呼吸困难(最远步行0.5 km), 于2012年2月就诊于北京大学第一医院心内科。查体:心脏可闻及6/6收缩期和舒张期心脏杂音, 超声心动图检查提示主动脉瓣重度狭窄伴中度反流, 轻度肺动脉高压(估测肺动脉收缩压为37 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa)。既往患者无心脏病病史, 拟行心脏瓣膜置换手术。术前常规检查发现红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)54 mm/h、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)1 750 IU/mL(正常值< 30 IU/mL), 因此将患者转诊至风湿免疫科进一步检查, 嘱患者待ESR恢复正常后再考虑行心脏瓣膜手术。

2012年2月我科询问病史发现患者有10余年口眼干病史, 进食干性食物需要水送, 曾出现反复腮腺肿大, 查体发现龋齿和缺齿明显, 病程中曾经出现皮肤红斑、尿频以及间断呼吸困难。否认发热、关节肿痛、脱发及口腔溃疡表现, 否认冠心病、高血压、糖尿病、肾病及其他慢性疾病病史。

就诊时实验室检查:血常规正常; 尿常规:蛋白(+); ESR 80 mm/h, C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)926.2 mg/L(正常值0~80 mg/L); 抗核抗体(antinuclear antibody, ANA) 1 ∶ 1 000(颗粒型和着丝点型), 抗可提取的核抗原(extractable nuc-lear antigen, ENA)抗体(-); RF 1 930 IU/mL; 免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG) 21.9 g/L(正常值7.23~16.85 g/L), IgM 3.29 g/L(正常值0.63~2.77 g/L); 甲状腺功能正常。眼科检查显示双侧Schirmer试验阳性, 泪膜破碎时间(+), 角膜荧光染色(+); 唇腺活检结果提示唾液腺淋巴细胞浸润, 可见2个淋巴细胞聚集灶(图1)。考虑患者结缔组织病诊断明确, 根据2002年干燥综合征国际分类标准, 诊断干燥综合征可能性大。

图1

Figure 1

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	图1 唇腺活检提示唾液腺存在淋巴细胞聚集灶(HE × 100)Figure 1 Lip biopsy showed lymphocytes aggregation in the salivary gland (HE × 100)

2012年3月起给予患者醋酸泼尼松龙30 mg/d和硫酸羟氯喹400 mg/d治疗, 醋酸泼尼松龙每4周减2.5 mg。2012年6月治疗至12周时, 患者可步行5 km且不出现呼吸困难的症状, 复查ESR 23 mm/h, CRP 22.4 mg/L, RF 1 050 IU/mL, 免疫球蛋白都趋于恢复正常。在治疗20周时, 患者可爬5层楼, RF 442 IU/mL, CRP、ESR和免疫球蛋白水平均已恢复正常。在治疗10个月时, 醋酸泼尼松龙减量至7.5 mg/d, 硫酸羟氯喹400 mg/d, 患者自觉症状好转, 并可连续步行超过5 km, RF水平逐渐下降, CRP和ESR均保持正常。复查超声心动图提示重度主动脉瓣狭窄伴中度反流, 估测肺动脉压力正常。目前随访至4年时间, 患者无不适主诉, 日常活动能力尚可, 查体提示主动脉瓣区闻及4/6级杂音, 双下肢水肿(-)。2016年1月复查超声心动图:主动脉瓣中度狭窄, 合并主动脉瓣中至重度关闭不全, 估测肺动脉压力37 mmHg; 实验室检查:RF 214 IU/mL, ESR、CRP和免疫球蛋白水平仍保持正常, 患者已经完全停用激素近2年, 目前维持硫酸羟氯喹400 mg/d治疗。患者病情稳定, 暂时不愿意接受心脏瓣膜手术, 嘱定期随访。

多种结缔组织病可以累及心脏, 例如系统性红斑狼疮、系统性硬化病、炎性肌病等, 但干燥综合征出现心脏损害的报道却很少见。本研究报道了1例以心脏瓣膜病变为突出表现的患者, 有明显口眼干燥的症状和体征, ANA和RF阳性, 存在高球蛋白血症, 结合眼科检查及唇腺活检结果, 考虑诊断为干燥综合征。干燥综合征是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺为主的慢性自身免疫性疾病, 主要临床表现是口眼干燥症。一个欧洲风湿病学研究小组在1989年提出了干燥综合征的分类标准, 并在2002年由欧美风湿病学协作组修订发表^[1]。

文献报道干燥综合征会出现各种心脏受累, 包括心包积液、左室舒张功能障碍、肥厚型心肌病、心脏传导阻滞、肺动脉高压和左心房扩大等, 但出现心脏瓣膜受累的病例是比较罕见的。Tsuji等^[2]曾在1986年报道了1例发生主动脉瓣和二尖瓣狭窄的干燥综合征患者, 该患者为61岁女性, 以“ 活动后呼吸困难, 口干” 为主诉就诊, 曾在幼年时出现过风湿热, 且在1980年出现过一次房颤, 实验室检查及唇腺活检结果支持干燥综合征的诊断, 超声心动图证实患者存在主动脉瓣及二尖瓣增厚伴狭窄, 考虑出现的瓣膜狭窄是风湿性心脏病所致, 患者接受泼尼松龙30 mg/d治疗, 拒绝行外科瓣膜手术。Bridge等^[3]在2010年报道了1例中年女性干燥综合征引起重度二尖瓣反流和中度主动脉瓣反流的病例, 并因此进行了瓣膜置换手术。实验室检查及唇腺活检结果支持干燥综合征的诊断, 同样该患者有幼年患急性风湿热病史, 尽管患者并未出现风湿热相关的典型瓣膜病变, 如钙化、瓣膜增厚与融合等, 但研究者仍将其瓣膜病变归因于风湿热。此外, Sughimoto等^[4]报道了1例干燥综合征合并感染性心内膜炎并行主动脉瓣置换术的病例, 作者认为干燥综合征累及唾液腺, 因拔牙术后导致牙源性感染, 是引发患者感染性心内膜炎的病因。先后有两篇文献对干燥综合征累及心脏瓣膜的情况进行了研究:叶益聪等^[5]对124例无心脏相关症状的干燥综合征患者的超声心动图结果进行了分析, 发现4.8%的患者有二尖瓣关闭不全, 3.2%的患者存在三尖瓣关闭不全; Vassiliou等^[6]发现, 在107例无心脏病的干燥综合征患者中, 瓣膜反流的发生率分别为二尖瓣 29.9%、主动脉瓣23.3%、三尖瓣10.2%。因此可以看出, 二尖瓣是干燥综合征最常受累的瓣膜。

本例患者的心脏受累主要为主动脉瓣, 出现重度狭窄伴中度关闭不全, 因心功能不全症状而就诊, 既往没有任何心脏病病史和表现。详细采集病史发现患者既往有口眼干表现10余年, 反复腮腺肿大和严重龋齿, 提示干燥综合征病程多年, 因此考虑该患者的主动脉病变与多年的干燥综合征相关。干燥综合征导致心脏各部位受累的机制尚不清楚。Lodde等^[7]统计了51例干燥综合征患者的心电图及实验室指标, 结果发现有5例(9.8%)患者出现了Ⅰ 度心脏传导阻滞, IgG和抗心磷脂抗体IgG型水平升高、抗SSB抗体阳性与患者心电图上PR间期延长相关。虽然母亲抗SSA抗体阳性与新生儿先天性心脏传导阻滞相关^[8], 但作者并未观察到抗SSA抗体阳性和成人心脏传导阻滞有此相关性。Liang等^[9]在汇总出现心律失常的个案报道时发现, 几乎所有报道的成人病例都存在抗SSA抗体阳性, 因此, 抗SSA抗体与心律失常的关系仍存在争议。Vassiliou等^[6]进行多元回归分析发现, 低C4水平和年龄增高为二尖瓣反流较强的预测因素, 年龄增高是主动脉瓣反流的预测因素, 而三尖瓣反流与肺动脉高压相关。另外, 研究者还发现低补体血症和冷球蛋白血症是肺动脉收缩压升高的较强预测因素。

干燥综合征心脏受累的相关分子机制尚不十分清楚。王芳等^[10]在研究氧化应激对干燥综合征大鼠模型心功能的影响时发现, Keap1-Nrf2/ARE信号传导通路的活化造成的氧化反应与抗氧化反应失衡, 可能参与了炎症反应介导的心功能损伤。

综上, 干燥综合征的心脏受累可累及心脏的各个部位, 但瓣膜受累较为罕见。各种心脏受累与干燥综合征本病的具体关系及其隐于背后的相关机制都需进一步研究探讨。