引用本文
张意兰, 王智峰, 陈宁. 血清IgG4在不同疾病患者中的表达. 北京大学学报(医学版), 2017,49(6): 961-964.
ZHANG Yi-lan, WANG Zhi-feng, CHEN Ning. Expression of serum IgG4 in patients with different diseases. Journal of Peking University(Health Sciences), 2017,49(6): 961-964.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2017.06.005
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2010《北京大学学报（医学版）》编辑部
血清IgG4在不同疾病患者中的表达
张意兰1,2, 王智峰1, 陈宁1,△
1. 北京大学人民医院消化内科, 北京 100044
2. 郑州人民医院消化内科, 郑州 450003
收稿日期: 2017-02-15
摘要

目的 探讨血清IgG4在不同疾病患者中的表达,以及其在IgG4相关性疾病患者治疗前后的变化和临床意义。方法 选择北京大学人民医院2015年1月1日至2016年3月31日就诊患者中进行血清IgG4检验的620例患者为研究对象进行回顾性分析,按照病种的不同分为普通疾病组、自身免疫性疾病组及IgG4相关性疾病组;胰腺疾病患者分为自身免疫性胰腺炎组及胰腺癌组;按照疾病治疗阶段不同将IgG4相关性疾病患者再分为治疗前组及治疗后组;分别分析对比各组患者血清IgG4的表达。结果 普通疾病组的患者血清IgG4水平中位数为0.480(0.005,50.400) g/L ,自身免疫性疾病组患者血清IgG4水平中位数为0.406(0.003,18.700) g/L,IgG4相关性疾病组患者血清IgG4水平中位数为5.200(0.046,46.000)g/L,明显高于普通疾病组及自身免疫性疾病组,与该两组患者血清IgG4水平差异有统计学意义( P<0.01),普通疾病组与自身免疫性疾病组患者血清IgG4水平相比,差异无统计学意义( P>0.05)。胰腺疾病患者中,自身免疫性胰腺炎组患者血清IgG4水平中位数为3.735(0.063,46.000) g/L,胰腺癌组患者血清IgG4水平中位数为0.438(0.056,1.130) g/L,自身免疫性胰腺炎组患者血清IgG4水平高于胰腺癌组,差异具有统计学意义( P<0.01)。在IgG4相关性疾病患者中,治疗前患者组血清IgG4水平中位数为6.540(1.330,34.100) g/L,治疗后患者组血清IgG4水平中位数为3.705(0.208,30.200) g/L,血清IgG4水平在患者治疗后下降,低于治疗前水平,差异具有统计学意义( P<0.01)。结论 不同疾病类型的患者血清IgG4表达不同,在自身免疫性胰腺炎及IgG4相关性疾病中,患者血清IgG4表达明显升高,通过检测患者血清IgG4水平的高低,可以为不同疾病的鉴别诊断提供依据;在IgG4相关性疾病中,血清IgG4水平在治疗后表达明显下降,血清IgG4有可能作为评估IgG4相关性疾病疗效的指标之一。

关键词: IgG4; IgG4相关性疾病; 自身免疫性疾病; 血清
中图分类号:R593 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)06-0961-04
Expression of serum IgG4 in patients with different diseases
ZHANG Yi-lan1,2, WANG Zhi-feng1, CHEN Ning1,△
1. Department of Gastroenterology,Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China;
2. Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou 450003, China;
Abstract

Objective: To investigate serum IgG4 levels in different diseases and the changes of serum IgG4 levels in post treatment of IgG4 related disease.Methods: Clinical data of 620 patients who received investigation of serum IgG4 in Peking University People’s Hospital from January 1, 2015 to March 31, 2016 were collected retrospectively. According to the difference of the diseases ,they were divided into common group of diseases, autoimmune diseases and IgG4 related diseases; pancreatic disease patients were divided into autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer group; According to different treatment stages of the disease, the patients with IgG4 related diseases were divided into pretreatment group and post treatment group. And the expressions of the patients’ serum IgG4 levels in different groups were analyzed.Results: The median serum IgG4 level in the group of the patients with common diseases was 0.480(0.005, 50.400) g/L, in the group of autoimmune disease was 0.406 (0.003, 18.700) g/L , in the group of IgG4 related diseases was 5.200(0.046, 46.000)g/L, which was signi-ficantly higher in the group of IgG4 related diseases than the other two groups, and there was obvious statistical significance in serum IgG4 levels between the group of IgG4 related diseases and the other two groups ( P<0.01); There was no obvious difference in serum IgG4 levels between the common disease group and the autoimmune disease group, and there was no obvious statistical difference in serum IgG4 levels between the two groups ( P>0.05).In the patients with IgG4 related diseases, the median serum IgG4 level in the group of pretreatment patients was 6.540 (1.330, 34.100) g/L , and 3.735 (0.063, 46.000) g/L in the post treatment patients. Serum IgG4 levels decreased in post treatment group, signi-ficantly lower than in pretreatment, there was obvious statistical difference in serum IgG4 levels between the two groups ( P<0.01).The median serum IgG4 level in the group of patients with autoimmune pancreatitis was 3.735 (0.063, 46.000) g/L ,and 0.438 (0.056, 1.130) g/L in the group of patients with pancreatic cancer,which was significantly higher in the group of patients with autoimmune pancreatitis than the others, and there was obvious statistical difference in serum IgG4 levels between the two groups ( P<0.01).Conclusion: Serum IgG4 levels in patients with different diseases were different, and were significantly higher in patients with autoimmune pancreatitis and IgG4 related diseases, so se-rum IgG4 levels can provide the basis for the differential diagnosis of different diseases; Serum IgG4 levels in patients with IgG4 related diseases decrease significantly after treatment, so it can be used as an important index to evaluate the curative effect of IgG4 related diseases.

Key words: IgG4; IgG4 related disease; Autoimmune diseases; Serum

IgG抗体有4个亚型, 其中IgG4血清浓度最低, 平均为0.003~0.004 g/L[1], IgG4 是一种在结构和功能上都很独特的抗体。抗原暴露所致的免疫失衡和自身抗体的形成均可能触发IgG4相关性疾病(IgG4 related disease, IgG4-RD)[2, 3], 该病多以血清IgG4显著升高及病损组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化为特征。近年来研究发现, 在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中亦存在IgG4型自身抗体或IgG4 阳性浆细胞的浸润[4], 这就给两者在临床鉴别诊断及治疗造成一定的困难。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一种与自身免疫有关的慢性胰腺炎症, AIP 作为最先发现的一种IgG4-RD, 1995 年由Yoshida 等[5]提出, 并逐渐以一个全新的临床疾病独立分型受到越来越多的关注。本文旨在通过研究不同疾病患者中血清IgG4水平的高低及在同一疾病不同治疗阶段表达的差异性, 试图发现其在临床诊断及治疗中的意义。

1 资料与方法
1.1 一般资料

选择2015年1月1日至2016年3月31日就诊于北京大学人民医院进行血清IgG4检测的620例患者的病例资料进行回顾性分析, 其中确诊自身免疫疾病患者222例, 男74例, 女148例, 年龄15~83(55± 16)岁; 确诊IgG4-RD患者47例, 男33例, 女14例, 年龄40~80(60± 10)岁; 同时排除以上两种疾病的普通患者351例, 男177例, 女174例, 年龄14~95(57± 17)岁。在47例确诊IgG4-RD患者组中, 随访患者24例, 男17例, 女7例, 年龄40~80(60± 9.7)岁, 随访时间为1~11个月, 平均随访时间为5.2个月。

1.2 方法

所有患者均采用速率散射比浊法进行血清IgG4检测, 对620例患者按照不同疾病分类进行分组(1组:普通患者; 2组:自身免疫疾病患者; 3组:IgG4-RD患者), 对3个组患者的血清IgG4水平进行对比, 分析不同疾病组患者的血清IgG4水平的变化情况。对其中24例随访的IgG4-RD患者, 均给予肾上腺皮质激素类药物和/或免疫抑制剂治疗, 在治疗前后均进行血清IgG4检测, 对患者治疗前后的血清IgG4水平进行对比, 分析治疗前后患者血清IgG4水平的变化情况。把49例胰腺疾病患者分为两组, A组为21例AIP患者, B组为28例胰腺癌患者, 对两组患者血清IgG4水平进行对比, 分析两组患者的血清IgG4水平的变化情况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析, 血清IgG4结果呈偏态分布, 采用中位数(最小值, 最大值)表示, 多组样本间两两比较采用Nemenyi检验, 配对比较采用Wilcoxon带符号秩和检验方法, 两组独立样本比较采用Mann-Whitney U检验。所有检验均为双侧检验, P< 0.05认为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 不同疾病患者组血清IgG4水平比较

普通疾病组患者IgG4水平中位数为0.480(0.005, 50.400) g/L, 自身免疫疾病组患者IgG 4水平中位数为0.406(0.003, 18.700) g/L, IgG4相关性疾病组(IgG4-RD组)患者中IgG 4水平中位数为5.200(0.046, 46.000) g/L。3个组间两两比较中, IgG4相关性疾病组患者血清IgG4水平明显高于其他两组, 差异有统计学意义(P均< 0.05), 而普通疾病组与自身免疫疾病组相比差异无统计学意义(P> 0.05)。

2.2 IgG4相关性疾病患者血清IgG4水平在治疗前后的比较

24例IgG4-RD复诊患者中, 治疗前患者血清中IgG4水平中位数为6.540(1.330, 34.100) g/L, 应用肾上腺皮质激素类药物和/或免疫抑制剂治疗后血清IgG4水平中位数为3.705(0.208, 30.200) g/L, 两组间比较采用Wilcoxon带符号秩和检验方法, 检验统计量Z为-3.000(基于正秩), 差异有统计学意义(P=0.003), 可以认为24例患者在治疗后血清IgG4水平明显下降(图1)。

图1 血清IgG4水平在治疗前后的变化Figure 1 Changes of serum IgG4 levels pre treatment and after treatment

2.3 自身胰腺炎组与胰腺癌组患者血清IgG4水平比较

21例AIP患者中IgG4水平中位数为3.735(0.063, 46.000) g/L, 28例胰腺癌患者中IgG4水平中位数为0.438(0.056, 1.130)g/L, 两组比较采用Mann-Whitney U检验, 检验统计量为27.5, P=0.000, 差异具有统计学意义。

3 讨论

正常人血清中IgG4是所占比率最小的IgG亚型, 其合成主要受Th2细胞所分泌的细胞因子控制, 近年来研究发现, 在IgG4-RD患者中血清IgG4 水平的明显升高和IgG4 阳性浆细胞浸润[6]。IgG4-RD是一种免疫介导的纤维炎症性疾病, 常累及多个器官, 主要好发于胰腺、胆道、唾液腺、泪腺、腹膜后组织以及淋巴结[2, 3, 4]。该病有血清IgG4水平明显升高和糖皮质激素治疗有效两大特点。IgG4-RD发病机制不明, 累及多个系统与器官, 临床表现多样化, 故多用综合诊断标准结合器官特异性标准来诊断[7]。IgG4-RD的综合诊断标准(2011年):(1)临床检查显示一个或多个器官存在典型的弥漫性/局限性肿大或团块; (2)血液学检查显示血清IgG4浓度增高(≥ 1.350 g/L); (3)组织病理学检查显示显著的淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化, IgG4阳性浆细胞浸润, IgG4阳性/IgG阳性细胞比例> 40%, 并且> 10个IgG4阳性浆细胞/高倍视野。确诊:(1)+(2)+(3); 很可能:(1)+(3); 可能:(1)+(2); 不太可能:(1)。对于很可能, 可能及不太可能的病人, 如果满足器官特异性诊断标准(IgG4相关Mikulicz病[8], IgG4相关自身免疫性胰腺炎[9]和IgG4 相关肾病[10]), 则可明确IgG4-RD的诊断。而在2015年IgG4相关性疾病国际共识第2条中, 强烈建议根据活检病理结果确诊, 从而排除恶性肿瘤以及与IgG4-RD 具有相似临床表现和病理特征的疾病(94%专家赞同)[11]。既往研究及本研究均发现, IgG4-RD早期可以表现为某单一器官受累, 随着疾病的进展可导致多器官受累, 由于缺乏统一的IgG4-RD 临床诊断标准, 临床病理标本取材困难、起病隐匿、病史较长等因素, 导致部分IgG4-RD患者在疾病早期被漏诊或误诊, 以致患者不能及时得到规范的治疗, 致使疾病进展, 多脏器受累, 甚至被误诊为肿瘤等受到不当的诊治, 致使患者负担加重。目前临床对IgG4-RD的研究较少, 在该疾病的临床诊断及生物标志物评估上尚无定论[11], 但该病的发病率有逐年上升的趋势, 需要找到一些适合临床诊断及鉴别的指标, 如评估生物标志物(如血清IgG4浓度等)对诊断和监测疾病活动度的价值, 以及影像学监测评估不同受累部位疾病活动度的准确性[11]。2006 年, 日本提出AIP的诊断标准, 主要包括影像学、血清学和病理学3项:(1)影像学上显示主胰管狭窄和胰腺肿大; (2)实验室检查发现γ 球蛋白、IgG或IgG4的升高或自身免疫抗体阳性; (3)胰腺的组织病理学显示明显的纤维化和明显的淋巴细胞及浆细胞浸润。必须满足(1), 再满足(2)和(或)(3), 并排除胰腺癌或胆管癌等, 即可诊断[12]。鉴于AIP 是一种IgG4-RD, 检测血清IgG或IgG4水平及穿刺组织(如十二指肠乳头、胆管或小唾液腺)的IgG4浸润被作为一条新的诊断标准出现在补充的日本标准和亚洲标准中[13, 14]。AIP的临床表现缺乏特异性, 与胰腺癌的鉴别诊断难度较大, 误诊率较高, AIP的诊断与鉴别诊断对临床医生是一个挑战, AIP如被误诊为胰腺癌, 则可能导致患者接受不必要的手术和抗肿瘤治疗; 反之, 胰腺癌被误诊为AIP, 将使胰腺癌患者延误治疗时机。需要找到一些适合临床检测的指标或检查, 对AIP的诊断及鉴别诊断提供依据。

本研究发现, 在普通患者及自身免疫性疾病患者中, 血清IgG4水平中位数在正常范围内, 而在IgG4-RD患者中, 血清IgG4水平中位数明显高于正常范围, 且在IgG4-RD患者中的血清IgG4水平表达明显高于其他两组患者, 其差异有统计学意义。本研究同时发现, IgG4-RD患者的血清IgG4水平在应用肾上腺皮质激素类药物和/或免疫抑制剂治疗后明显下降, 即血清IgG4水平在治疗前后其差异有统计学意义, 提示血清IgG4水平可能作为IgG4-RD治疗是否有效的一个评价指标。本研究发现, 在AIP患者中, 血清IgG4水平明显高于胰腺癌患者组, 两者之间差别接近9倍, 提示在临床工作中, 患者血清IgG4水平可能作为AIP与胰腺癌的鉴别诊断指标。

综上所述, 血清IgG4的表达与疾病种类的不同密切相关, 在IgG4-RD患者中, 患者血清IgG4表达明显高于其他疾病, 患者经治疗后血清IgG4表达明显下降, AIP患者血清IgG4表达明显高于胰腺癌组, 提示血清IgG4表达水平可能作为鉴别胰腺癌与AIP的一个重要指标。遗憾的是, 由于本研究样本量较小, 未能找出一个确切的血清IgG4表达的具体值, 需扩大样本量进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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