2015 ACR/EULAR痛风分类标准与既往标准诊断价值的比较研究
张倩茹*, 王昱*, 张卓莉
北京大学第一医院风湿免疫科, 北京 100034
摘要

目的 对比2015年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)及欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)发布的新的痛风分类标准和既往临床常用痛风分类标准在中国患者中的诊断价值,并对比其在不同病程患者中的诊断意义。方法 收集2012年2月至2016年2月因足踝关节炎(除外多关节炎或合并腰痛患者)于北京大学第一医院风湿免疫科就诊疑诊痛风患者的临床资料。排除标准:已行关节腔/软组织结节穿刺明确诊断痛风或焦磷酸盐沉积症的患者,既往已明确诊断为类风湿关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎等疾病的患者。所有患者经随访1年、经2名有经验的临床医生最终诊断定义为痛风的判定标准:关节疼痛或肿痛症状自首次发作病程未超过2年者定义为早期痛风,病程2年以上者定义为长病程痛风。2015年ACR/EULAR痛风分类标准又被分为两种情况,一种仅包括临床指标,不包括影像学检查,在此简称“标准临床版(临床参数)”;另一种则包括所有临床以及滑液检验、单尿酸盐(monosodium urate,MSU)检验、影像学指标,在此简称“标准完整版(含影像学、MSU检测)”。结果 共284例患者入组,219例诊断为痛风,65例最终诊断为非痛风导致的关节炎。2015年标准完整版(含影像学、MSU检测)的敏感性和特异性分别为88.13%和95.38%。2015年标准完整版(含影像学、MSU检测)、2015年标准临床版(临床参数)、2010年荷兰标准、1977年美国风湿病协会(American Rheumatism Association,ARA)分类标准的曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.982、0.983、0.963、0.928;在94例早期痛风患者中,各标准的AUC分别为0.973、0.968、0.916、0.910;在长病程痛风患者中,各标准的AUC分别为0.987、0.991、0.982、0.936。以1977年ARA分类标准为参考标准,在病程≤2年的痛风患者中,2015年标准完整版(含影像学、MSU检测)、2015年标准临床版(临床参数)、2010年荷兰标准诊断敏感性的比值比(odd ratio, OR)分别为1.562 (1.003~2.435)、1.500 (1.001~2.346)和1.812 (1.177~2.791),在长病程痛风患者中, OR值分别为1.702 (1.300~2.229)、1.607 (1.224~2.110)、1.821 (1.396~2.377)。结论 在中国人群中,2015年ACR/EULAR痛风分类标准对不同病程痛风患者的诊断均优于1977年ARA分类标准,具有较高的敏感性和特异性,因此在临床上值得推广。

关键词: 痛风; 分类标准; 敏感性; 特异性; 曲线下面积
中图分类号:R589.7 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2017)06-0979-06
Performance of the 2015 ACR/EULAR classification criteria compared with other classification criteria for diagnosis of gout in Chinese patients
ZHANG Qian-ru*, WANG Yu*, ZHANG Zhuo-li
Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China
Abstract

Objective: To evaluate the ability of 2015 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) classification criteria to diagnose gout compared with the widely used 1977 American Rheumatism Association (ARA) criteria and other criteria in clinical practice in Chinese patients, and to compare the sensitivity and specificity of different classification criteria for gout in early and established diseases.Methods: The patients who had ankle arthritis and visited the Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking University First Hospital between February 2012 and February 2016 were screened. The patients who had been already diagnosed with gout or pyrophosphate deposition disease through arthrocentesis or tissue aspiration and those who had been diagnosed with rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, and osteoarthritis were excluded. The patients were diagnosed by two experienced rheumatologists and all of them were followed up for at least one year. Early disease was defined as symptom onset of no more than 2 years; established disease was defined as symptom duration of more than 2 years. The 2015 ACR classification criteria were divided into clinical form with clinical parameters included and complete form with not only clinical parameters but also synovial fluids tests, imaging findings and monosodium urate (MSU) included. The two forms above were short for “clinical form (incorporating clinical parameters)” and “complete form (incorporating imaging and MSU data)” respectively.Results: In this study, 284 patients suffering from ankle arthritis were inclu-ded in the study, 219 of them were classified as gout and 65 of them had alternative diagnoses. The sensitivity and specificity of 2015 ACR complete form (incorporating imaging and MSU data) for diagnosing gout were 88.13% and 95.38%, respectively. The area under the curves (AUC) of 2015 ACR “complete form (incorporating imaging and MSU data)”, 2015 ACR “clinical form (incorporating clinical parameters)”, 2010 Netherlands criteria and 1977 ARA criteria were 0.982, 0.983, 0.963, and 0.928, respectively. For the 94 early gout patients, the AUC of the above criteria were 0.973, 0.968, 0.916, and 0.910, respectively. For the established gout patients, the AUC were 0.987, 0.991, 0.982, and 0.936, respectively. For the patients with disease duration within two years, the odd ratio ( OR) for sensitivity of 2015 ACR “complete form (incorporating imaging and MSU data)”, 2015 ACR “clinical form (incorporating clinical parameters)”, 2010 Netherlands criteria and 1977 ARA criteria were 1.562 (1.003-2.435), 1.500 (1.001-2.346), and 1.812 (1.177-2.791), nevertheless, for the patients with established gout, the OR were 1.702 (1.300-2.229), 1.607 (1.224-2.110), and 1.821 (1.396-2.377), respectively.Conclusion: The 2015 ACR/EULAR criteria are more accurate in gout diagnosis compared with the 1977 ARA criteria by elevating the sensitivity and specificity, in respective of the disease duration. The 2015 ACR/EULAR criteria may serve as new diagnostic tools in daily clinical practice in Chinese patients.

Key words: Gout; Classification criteria; Sensitivity; Specificity; Area under curve

痛风是临床常见的关节炎, 男性多发, 其患病率在美国为3.9%[1], 英国为1.4%~2.5%[2, 3, 4], 中国痛风的患病率为1.3%[5]。目前诊断痛风的“ 金标准” 为关节液或者痛风石中发现尿酸盐结晶, 但是很多基层医院因无法行关节腔穿刺或缺少双折光显微镜等设备, 该检查方法难以实现。

历史上痛风曾有多个分类标准, 包括相对常用的1963年罗马标准[6]、1977年美国风湿病协会(American Rheumatism Association, ARA)分类标准[7]及2010年荷兰分类标准[8]。既往有研究对这些痛风分类标准进行了对比分析, 结果发现这些分类标准的敏感性为57.6%~100.0%, 特异性为34.3%~86.4%, 没有一个分类标准同时有较好的敏感性和特异性[9]。因此, 2015年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)及欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)提出了新的痛风分类标准, 并指出该分类标准的敏感性及特异性分别为92%和89%[10]。2015年ACR/EULAR痛风分类标准在中国患者中的应用已有一年时间, 然而目前该分类标准的诊断应用价值尚未见研究报道。本文通过回顾性分析就诊于北京大学第一医院风湿免疫科患者的临床资料, 对包括2015年ACR/EULAR标准在内的几个临床常用痛风分类标准在中国痛风患者中的诊断价值进行了对比分析。

1 资料与方法
1.1 临床资料

入选标准:2012年2月至2016年2月因足踝关节炎于北京大学第一医院风湿免疫科就诊的疑诊痛风患者, 所有患者均行关节超声或双能CT (dual-energy CT, DECT)检查。所有患者病历资料均完整, 包括姓名、性别、年龄、病程、关节受累、关节是否红肿、疼痛达峰时间是否在24 h内、既往慢性病史(有无高血压、脂代谢紊乱、急性冠状动脉综合征、心功能不全、脑血管事件、外周血管病)、血尿酸值、足X线片、超声有无发现双轨征/痛风石、DECT有无发现尿酸盐结晶。

排除标准:多关节炎或合并腰痛患者, 已行关节腔/软组织结节穿刺明确诊断痛风或焦磷酸盐沉积症的患者, 既往已明确诊断为类风湿关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎等疾病的患者。

最终诊断痛风的判定标准:随访患者1年, 经2名有经验的临床医生最终确认痛风的临床诊断, 其中, 关节疼痛或肿痛症状自首次发作病程未超过2年者定义为早期痛风, 病程2年以上者则定义为长病程痛风[11]

1.2 分类标准

由于1977年ARA分类标准在临床应用最为广泛, 而2010年荷兰分类标准在缺乏关节腔穿刺或双折光显微镜设备的地区应用较多, 故本研究着重将2015年ACR/EULAR分类标准与上述两种分类标准作对比分析。2015年ACR/EULAR分类标准又被分为两种情况, 一种仅包括临床指标, 不包括影像学检查, 在此简称“ 标准临床版(临床参数)” ; 另一种则包括所有临床以及滑液检验、MSU检验、影像学指标, 在此简称“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 。

其他关节炎的诊断采用以下分类标准:2011年国际脊柱关节炎评价工作组脊柱关节炎标准[12], 1986年骨关节炎诊断标准[13], 2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准[14]

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数± 标准差表示, 不符合正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)表示, 计数资料用例数(百分比)表示。符合正态分布的计量资料两组间差异采用独立样本t检验, 不符合正态分布的两组间差异采用非参数检验, 二分计数资料采用四格表卡方检验或四格表Fisher精确检验。所有检验均为双侧检验, P< 0.05为差异有统计学意义。以1977年ARA分类标准作为参考标准, 应用Logistic回归计算不同分类标准的比值比(odd ratio, OR)及95%置信区间。

2 结果
2.1 临床特点

共284例患者入组本研究, 其中男233例, 女51例, 平均年龄(47.83± 13.89)岁(18~83岁)。所有患者均收集临床相关资料、关节炎症发作特点、血尿酸水平、合并疾病情况, 均行关节超声检查, 患者临床特点见表1

表1 痛风和非痛风关节炎患者的临床特点 Table 1 Demographic and clinical features of gout and non-gout patients

219例最终诊断为痛风, 其中男205例(93.61%), 女14例(6.39%), 平均年龄(46.86± 13.18)岁, 中位病程67(24, 120)个月。217例(99.09%)患者首发表现为单关节炎或寡关节炎, 受累部位以第一跖趾关节、踝关节、跗骨关节最为多见, 分别占66.21%、57.53%、33.33%。95%以上患者体格检查发现有关节红肿、关节触痛或压痛。83例(37.90%)患者关节超声检查发现双轨征。53例患者行足部DECT检查, 其中37例(69.81%)检测到尿酸盐结晶。本研究中仅2例(0.46%)行关节液分析, 未发现尿酸盐结晶, 26例(9.15%)患者进行了足X线片检查, 均未发现骨结构改变。本回顾性研究采用2015年ACR/EULAR标准中对影像学及滑液缺失数据的处理方法, 即未进行影像学检查者, 计0分, 未进行滑液检查者, 计0分。

65例患者排除痛风诊断, 最终诊断为脊柱关节炎(25例)、骨关节炎(13例)、类风湿关节炎(27例), 其中男28例, 女37例, 平均年龄(47.58± 16.16)岁, 中位病程36(12, 60)个月。合并高血压等心血管疾病者23例, 单关节炎或寡关节炎起病者占40.00%, 第一跖趾关节、踝关节、跗骨关节受累分别占35.38%、63.08%、27.69%, 血尿酸水平升高者11例, 足踝超声提示双轨征者2例。

2.2 不同痛风分类标准敏感性和特异性的比较

以最终临床诊断为标准, 分别采用不同痛风分类标准对最终临床诊断加以验证, 发现2015年ACR/EULAR“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 的敏感性和特异性分别为88.13%、95.38%, 而以2015年“ 标准临床版(临床参数)” 诊断痛风的敏感性和特异性分别为83.56%、96.92%。2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准、1977年ARA标准的平均得分分别为9.19± 4.91、7.80± 3.71、12.21± 6.68、4.83± 2.04, 曲线下面积分别为0.982、0.983、0.963、0.928。2015年ACR/EULAR“ 完整版” 和“ 临床版” 分类标准的诊断效价类似, 均优于2010年荷兰标准及1977年ARA痛风标准。以临床诊断为金标准, 2015年ACR/EULAR“ 完整版” 和“ 临床版” 的最佳截断点均为6.5分, 其对应的敏感性分别为95.00%、94.10%, 特异性分别为92.30%、93.80%。不同分类标准诊断痛风的敏感性、特异性的比较见表2, 受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)见图1。

表2 不同痛风分类标准敏感性和特异性的比较 Table 2 Comparison of the sensitivity and specificity among different gout classification criteria

图1 不同痛风分类标准的曲线下面积的比较Figure 1 Comparison of the area under the curves among different criteria sets

2.3 在不同病程的患者中各个痛风分类标准诊断敏感性和特异性的比较

284例患者中病程≤ 2年的痛风患者94例(33.10%), 病程> 2年的长病程痛风患者190例(66.90%)。

在94例病程不超过2年的痛风患者中, 2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015 年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准、1977年ARA标准的诊断敏感性分别为75.76%、72.73%、87.88%、48.48%, 特异性分别为 96.43%、96.43%、75.00%、89.29%, 各标准平均得分分别为6.83± 3.97、6.28± 3.43、9.18± 3.94、4.44± 2.02, 曲线下面积分别为0.973、0.968、0.916、0.910, 提示对于病程≤ 2年痛风患者的诊断, 2015年ACR/EULAR分类标准优于其他分类标准。

对于长病程的痛风患者, 2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准、1977年ARA标准诊断的敏感性分别为93.46%、88.24%、100.00%、54.90%, 特异性分别为97.30%、94.59%、83.78%、94.59%, 各标准平均得分分别为10.36± 4.92、8.55± 3.63、13.72± 7.23、5.03± 2.03, 曲线下面积分别为0.987、0.991、0.982、0.936, 提示对于长病程痛风患者的诊断, 2015年ACR/EULAR标准亦优于其他分类标准, 但是优势较在早期痛风患者中略小。

以1977年ARA分类标准为参考标准, 在病程≤ 2年的痛风患者中, 2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准诊断敏感性的OR值分别为1.562 (1.003~2.435)、1.500 (1.001~2.346)和1.812 (1.177~2.791), 而在病程> 2年的长病程痛风患者中, 其诊断敏感性的OR值分别为1.702 (1.300~2.229)、1.607 (1.224~2.110)、1.821(1.396~2.377)。

无论病程长短, 2015年ACR/EULAR分类标准和2010年荷兰标准对于痛风诊断的敏感性均优于1977年ARA标准。以1977年ARA标准为参考标准, 不同分类标准的特异性差异均无统计学意义, 在病程≤ 2年的痛风患者中, 2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准诊断特异性的OR值分别为1.000 (0.574~1.741)、1.000 (0.574~1.741)、1.000 (0.538~1859), 而在长病程痛风患者中, 3种标准对应的OR值分别为1.000 (0.626~1.598)、1.000 (0.622~1.609)、1.000 (0.603~1.659)。不同病程的痛风患者中各个分类标准的敏感性和特异性结果见表3, 曲线下面积见图2。

表3 不同病程的痛风患者中各个分类标准的敏感性、特异性和曲线下面积的比较 Table 3 Sensitivity, specificity and area under the curves of different criteria sets, by duration of symptoms

图2 不同痛风分类标准在病程未超过2年(A)和病程2年以上(B)的患者诊断中曲线下面积的比较Figure 2 Comparison of the area under the curves among different criteria sets, by duration of symptoms (A, up to 2 years; B, more than 2 years)

3 讨论

关节炎往往因症状不典型、病因繁多而难以确诊。痛风性关节炎的临床表现具有异质性, 往往难以获得晶体检验阳性的确凿结果, 而既往的各个分类标准不能满足临床诊断的需求, 目前尚无敏感性和特异性均较高的分类标准, 因此, 2015年ACR/EULAR提出了新的痛风分类标准, 新标准纳入了超声及DECT影像学诊断技术, 并且将血尿酸依据水平分层。本研究在中国人群中对不同的痛风关节炎分类标准做了初步探讨和验证。

本研究发现, 对入组的所有足踝关节炎的患者, 2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 、2015年“ 标准临床版(临床参数)” 、2010年荷兰标准、1977年ARA分类标准诊断痛风的敏感性分别为88.13%、83.56%、96.35%、52.97%, 特异性分别为95.38%、96.92%、93.85%、80.00%, 曲线下面积分别为0.982、0.983、0.963、0.928, 提示2015年ACR/EULAR分类标准优于2010年荷兰标准, 而2010年荷兰分类标准又优于1977年ARA分类标准。本研究还发现, 无论病程长短, 2015年ACR/EULAR分类标准诊断痛风的特异性均高于其他分类标准。

既往对不同分类标准在长、短病程痛风患者中诊断的敏感性和特异性的比较研究较少, Taylor等[11]在以病程2年为界限的痛风患者中对比分析了罗马标准[6]、1977年ARA标准[7]及2010年荷兰标准[8]的敏感性和特异性, 结果发现所有的分类标准对于诊断长病程痛风的敏感性(95.3%)均优于早期痛风(84.1%, OR=4.4, 95% CI 2.5~7.8, P< 0.001), 本研究的结果与该研究类似。上述研究发现, 2015年ACR/EULAR标准诊断早期痛风的特异性(79.9%)优于长病程痛风(52.5%, OR=4.7, 95% CI 2.8~7.7, P< 0.001), 但本研究发现, 无论病程长短, 2015年ACR/EULAR分类标准对于痛风的诊断均优于其他分类标准, 在临床上值得推广, 具有应用价值。

2015年ACR/EULAR分类标准中的截断值为8分, 而本中心数据得出的最佳截断值为6.5分, 该截断点对应的2015年“ 标准完整版(含影像学、MSU检测)” 与2015年“ 标准临床版(临床参数)” 的敏感性分别为95.00%、94.10%, 特异性分别为92.30%、93.80%。本研究诊断痛风的最终判定标准为随访1年后由有经验的医师所做出的临床诊断, 仍需要纳入以尿酸盐结晶检查作为判定的金标准进一步加以验证。本研究对象为中国人群, 入组患者例数较少, 仍需进一步扩大样本量进行大规模的验证。作为回顾性研究, 研究过程中发现部分患者影像学资料缺失, 尤其是X线检查数据缺失较多, 因此难免有一定偏差, 应在今后的前瞻性研究中加以补充和完善。

综上所述, 在中国人群中, 2015年ACR/EULAR痛风分类标准对不同病程痛风的诊断均优于1977年ARA分类标准, 具有较高的敏感性和特异性, 因此在临床上值得推广。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Zhu Y, Pand ya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(10): 3136-3141. [本文引用:1]
[2] Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000-2005[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(7): 960-966. [本文引用:1]
[3] Kuo CF. Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(4): 661-667. [本文引用:1]
[4] Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB, et al. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999[J]. Ann Rheum Dis, 2005, 64(2): 267-272. [本文引用:1]
[5] 邵继红, 莫宝庆, 喻荣彬, . 南京市社区人群高尿酸血症与痛风的流行病学调查[J]. 中华疾病控制杂志, 2003, 7(4): 305-308. [本文引用:1]
[6] Lawrence JS. The epidemiology of chronic rheumatism[J]. Ann Rheum Dis, 1964, 23(1): 81-82. [本文引用:2]
[7] Wallace SL, Robinson H, Masi AT, et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J]. Arthritis Rheum, 1977, 20(3): 895-900. [本文引用:2]
[8] Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis[J]. Arch Intern Med, 2010, 170(13): 1120-1126. [本文引用:2]
[9] Malik A, Schumacher HR, Dinnella JE, et al. Clinical diagnostic criteria for gout: comparison with the gold stand ard of synovial fluid crystal analysis[J]. J Clin Rheumatol, 2009, 15(1): 22-24. [本文引用:1]
[10] Neogi T, Jansen TL, Dalbeth N, et al. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(10): 1789-1798. [本文引用:1]
[11] Taylor WJ, Fransen J, Dalbeth N, et al. Performance of classification criteria for gout in early and established disease[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(1): 178-182. [本文引用:2]
[12] Rudwaleit M, van der Heijde D, Land ewé R, et al. The Assessment of Spondyloarthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(1): 25-31. [本文引用:1]
[13] Altman R, Asch E, Bloch D, et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis: Classification of osteoarthritis of the knee[J]. Arthritis Rheum, 1986, 29(8): 1039-1049. [本文引用:1]
[14] Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(9): 1580-1588. [本文引用:1]