引用本文
朱华, 王风, 郭晓轶, 李立强, 段东斑, 刘志博, 杨志. 固体靶PET核素碘-124的制备、质控及甲状腺分子显像. 北京大学学报(医学版), 2018,50(2): 364-367
ZHU Hua, WANG Feng, GUO Xiao-yi, LI Li-qiang, DUAN Dong-ban, LIU Zhi-bo, YANG Zhi. Preparation, quality control and thyroid molecule imaging of solid-target based radionuclide ioine-124. Journal of Peking University(Health Sciences), 2018,50(2): 364-367.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2018.02.027
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固体靶PET核素碘-124的制备、质控及甲状腺分子显像
朱华1, 王风1, 郭晓轶1, 李立强1, 段东斑2, 刘志博2, 杨志1,△
1.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142
2. 北京大学化学与分子工程学院,北京 100871
收稿日期: 2017-11-08
资助项目: 国家自然科学基金(81401467,81371592)、北京市科技新星项目(Z171100001117020)、北京市卫生局基金(215学科骨干2015-3-072)和北京大学医学-工程学交叉学科种子基金项目(BMU20140400)资助
摘要
目的:建立利用医用回旋加速器有效生产高放射性活度碘-124(124I)的方法,以期为进一步制备和使用124I提供参考。方法:采用124Te(p, n)124I的质子核反应进行124I的制备,首先通过压片装置将靶材料124TeO2压制在圆形铂金靶上,利用医用回旋加速器轰击靶片6~10 h,然后采用放置12 h的方法除去核不良反应可能产生的杂核素,最后采用碘升华-放射化学分离的方法收集得到124I溶液。静脉注射740 kBq的124I生理盐水溶液至小鼠体内,观察124I的正常生理分布,利用micro-PET/CT可见其在甲状腺有明显富集。结果:通过压片装置能够有效实现200 mg的124TeO2在铂金靶片的压制。固体靶上124Te镀层平滑、均匀、致密,无明显凹坑和裂纹。采用医用回旋加速器以12.0 MeV能量,20.0 μA 质子束,轰击获得370~1 110 MBq的124I,经放射化学分离纯化后可获得370~740 MBq的高放射性活度124I,定容于45 000 Bq/μL 的0.01 mol/L氢氧化钠中,核纯度大于80.0%。经过尾部静脉注射124I生理盐水溶液到小鼠体内后,micro-PET/CT成像发现小鼠体内甲状腺部位具有明显的放射性信号浓聚,另在胃部也有富集,并观察到其从膀胱代谢,该代谢行为符合碘元素在生物体内的代谢规律。结论:通过压片装置成功地进行了124I固体靶片的制备,并利用医用回旋加速器已成功进行了124I的生产,通过碘升华纯化装置,获得370~740 MBq高放射性活度的124I,并实现了模型动物甲状腺的micro-PET/CT分子显像。124I的生产为我国科学研究和临床应用提供一种新的核素奠定了基础。
关键词: 固体靶核素; 碘-124生产; 碲-124靶片; 分子显像
中图分类号:R817.4 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2018)02-0364-04
Preparation, quality control and thyroid molecule imaging of solid-target based radionuclide ioine-124
ZHU Hua1, WANG Feng1, GUO Xiao-yi1, LI Li-qiang1, DUAN Dong-ban2, LIU Zhi-bo2, YANG Zhi1,△
1. Department of Nuclear Medicine, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China;
2. College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University, Beijing 100871, China;
△ Corresponding author’s e-mail, pekyz@163.com
Fund:Supported by the National Natural Science Foundation of China (81401467,81371592 ), Beijing Nova Program (Z171100001117020), Beijing Municipal Commission of Health and Family Planning (215 backbone program 2015-3-072) and Peking University Seed Fund for Medicine-Engineering Interdisciplinary Research Project (BMU20140400)
Abstract
Objective:To provide useful information for the further production and application of this novel radio-nuclide for potential clinical application.Methods:124Te(p,n)124I nuclide reaction was used for the124I production. Firstly, the target material,124TeO2 (200 mg) and Al2O3 (30 mg) mixture, were compressed into the round platinum based solid target by tablet device. HM-20 medical cyclotron was applied to irradiate the solid target slice for 6-10 h with helium and water cooling. Then, the radiated solid target was placed for 12 h (overnight) to decay the radioactive impurity; finally,124I was be purified by dry distillation using 1 mL/min nitrogen for about 6 hours and radiochemical separation methods. Micro-PET imaging studies were performed to investigate the metabolism properties and thyroid imaging ability of124I.After 740 kBq124I was injected intravenously into the tail vein of the normal mice, the animals were imaged with micro-PET and infused with CT. The micro-PET/CT infusion imaging revealed actual state124I’s metabolism in the mice.Results:It was been successfully applied for 200 mg124TeO2 plating by the tablet device on the surface of platinum. It showed smooth, dense surface and without obviously pits and cracks. The enriched124Te target was irradiated for 6 to 10 hours at about 12.0 MeV with 20 μA current on HM-20 cyclotron. Then 370-1 110 MBq124I could be produced on the solid target after irradiation and 370-740 MBq high specific activity could be collected afterdry distillation separation and radio-chemical purification.124I product was finally dissolved in 0.01 mol/L NaOH for the future distribution. The gamma spectrum of the produced124I-solution showed that radionuclide purity was over 80.0%. The micro-PET imaging of124I in the normal mice exhibited the thyroid and stomach accumulations and kidney metabolism, the bladder could also be clearly visible, which was in accordance with what was previously reported. To the best of our knowledge, it was the first production of124I report in China.Conclusion:In this study, the preparation of124TeO2 solid target was successfully carried out by using the tablet device. After irradiation of the124TeO2 solid target and radio-chemical purification, we successfully produced 370-740 MBq high specific activity124I by a cyclotron for biomedical application, and micro-PET imaging of124I in normal mice exhibited the thyroid accumulations. Also, slight uptake in stomach were also monitored with almost nonuptake in other organs in the micro-PET imaging. The production of124I is expected to provide a new solid target radionuclide for the scientific research and potential clinical application of our country.
Key words: Solid target radionuclide; Iodine-124 production; Tellurium-124 solid target; Molecular imaging

124I(T1/2 = 4.2 d, β -: 26.5% [Eβ +max=2 135 KeV], EC: 74.4% [EECmax = 1 691 KeV])是一种新兴PET核素, 具有广阔的发展前景。与目前临床常用的PET正电子核素[18F(T1/2 = 110 min)和11C(T1/2 = 20.4 min)等]相比, 124I具有相对较长的半衰期, 可进行长时间的显像研究, 并且更加便于核素的运输。同时, 诸多研究报告表明[1, 2, 3, 4, 5, 6], 放射性核素124I被直接注入人体后, 可在钠-碘转运载体(sodium-iodinesymporter, NIS)的介导下直接进入并滞留在细胞中, 因此, 124I可以特异性浓聚于生物体内NIS高表达的组织器官(甲状腺)或肿瘤组织, 进行相应器官功能或癌症疾病的PET/CT成像诊断。124I可以通过多种核反应进行生产制备, 如124Te(p, n)124I、124Te(d, 2n)124I、121Sb(α , n)124I、121Sb(α , 3n)124I与123Sb(3He, 2n)124I等[7, 8, 9, 10, 11], 其中, 采用124Te(p, n)124I核反应是目前最为常用的一种制备方法, 该方法所生产的124I具有较高的比活度和放射性化学纯度, 同时其所要求的轰击能量较低(< 15 MeV), 临床常用的医用小型回旋加速器在功率(> 10 MeV)上可以满足高质量的124I核素生产需求。目前, 全球已有许多研究中心应用124Te(p, n)124I 在医用回旋加速器上进行124I 生产的研究[12]。随着国内核医学的高速发展以及临床对新型标记化合物需求的不断增加, 对于高比活度124I核素生产的关注度在不断地提升, 目前, 国内已有多家医疗机构(或科研机构)购进了具有潜在生产124I核素能力的设备, 但是124I的制备工艺要求及其成本均较高, 导致该核素目前在我国还未形成有效的供应。本研究利用HM-20医用回旋加速器进行124I生产, 以期为我国利用医用回旋加速器制备新型固体靶核素提供可借鉴的思路与研究经验。

1 材料与方法
1.1 材料与仪器

124TeO2 (99.0%)购自俄罗斯Center of Molecular Research公司, 氢氧化钠等试剂购自美国Sigma-Aldrich公司, Sumitomo HM-20 回旋加速器和124I纯化系统(Industrial Equipment Division)购自日本住友公司, 放射性测量活度计购自美国Capintec公司, micro-PET/CT购自匈牙利Mediso公司, 油压机(DM-103)购自鼎铭精机公司。

1.2 124Te靶片的制备及方法

取200 mg的124TeO2将其和30 mg A12O3充分混合, 而后使用一个玛瑙研钵, 进行研磨至粉末状态, 小心填装到铂金质靶片中心位置, 通过压片机压制(图1)。

图1 以铂金为靶基的124Te靶片表征Figure 1 Photos of Pt based solid target slice
A, platinum based 124Te target; B, 124Te after proton irradiation (red arrow indicates the proton radiated areas); C, after 124I distillation; D, 1 Yuan coin reference.

1.3 124I的生产及质量控制

124I的生产采用124Te (p, n) 124I核反应制备124I, 将制备好的124Te O2固体靶采用Sumitomo HM-20(20 MeV)医用回旋加速器进行轰击, 轰击能量大约为12.0 MeV(轰击能量采用铝片进行阻挡), 轰击束流为20 μ A, 轰击时间6~10 h。

124I的提纯采用放置法(一般放置12 h左右), 除去核不良反应可能产生的杂核素, 进行进一步的提纯, 再采用碘升华-放射化学分离的装置, 通过程序化升温使加热箱的温度达到700 ℃后, 通过1.0 mL/min N2缓慢通过加热装置, 吹出在加热箱中的 124I 并收集到0.01 mol/L氢氧化钠中, 定容后最终收集获得45 000 Bq/μ L的124I 溶液, 以供使用。

124I的质量控制:取 37.0 kBq制备的Na124I溶液, 测定其γ 能谱(HTA CO., Ltd, 中国北京), 用于鉴定制备的放射性核素124I的核纯度。取8.5× 106MBq(230 μ Ci)的放射性Na124I溶液, 测试其不同时间点的放射性, 并根据公式拟合计算其半衰期。

1.4 124I溶液的micro-PET显像

通过尾部静脉注射740 kBq的Na124I生理盐水溶液到正常鼠FVB(friend virus B-type)体内。药物注射60 min后, 采用Matrx VIP 3000动物麻醉机以300 mL/min的氧气吹动3.0%(体积分数)异氟烷进行小鼠麻醉, 将小鼠以俯卧位固定于扫描床, 以150 mL/min的氧气吹动1.0%~1.5%异氟烷维持麻醉状态, 并进行micro-PET/CT扫描。扫描能量窗为350~700 KeV, 横断面视野直径为80 mm, 3D模式采集15 min, 采集完成后使用随机和散射衰减校正以Osem算法进行3D图像重建, 重建完成后使用MMWKS SUPERARGUS软件进行图像处理。

2 结果

在124TeO2和A12O3的混合过程时, 体系的状态为白色粉末状固体, 在通过压片机压片后, 可见其为明显的白色。图1所示为以铂金作靶基的124Te靶片表征, 可见压制得到的124Te固体靶上124Te镀层平滑、均匀、致密, 没有凹坑和裂纹, 同时124Te镀层应牢固的黏附在支撑物(铂金)上, 而轰击后的124Te靶片质子轰击区域颜色发生明显变化。

将制备好的124Te固体靶片安装在医用回旋加速器上进行轰击, 轰击能量约为12 MeV, 轰击束流为20 μ A, 轰击时间6~10 h。轰击完成后, 将靶片放置2 h, 随后将靶片转移至相应热室中进行纯化。采用一个安装在热室的半自动化纯化系统(图2), 计算机远程控制的半自动化纯化系统的使用可减少操作者的辐射危害, 操作耗时偏长, 纯化时间约2.5 h。纯化完成后, 所得样品溶解在0.01 mol/L氢氧化钠溶液中, 终浓度为45 000 Bq/μ L。

图2 124I自动纯化装实物图Figure 2 Photos 124I auto-purification system
A, nitrogen flow from left to right in this quartz; B, placed the irradiated solid target slice; C, Oven for contain 700℃ lasting 5 hours for distill 124I; D, 124I collection vial, which contains 10 μ mol/L NaOH; E, tungsten alloy for 124I transport.

测定了产品Na124I的γ 能谱, 检测其核纯度, 124I的放射性活度为1.53× 106 Bq, 检测到的放射性杂质为123mTe, 其放射性活度为1.9× 105 Bq。由γ 能谱测试结果, 制备得到124I的核纯度大于80%。

半衰期是由原子核自身因素决定, 本研究测试了生产的放射性核素在不同时间点的放射性, 从而计算其半衰期, 测定的半衰期为99.16 h (r2= 0.994 7), 与124I的理论半衰期100.32 h基本一致, 说明制备的放射性核素为124I。

制备的Na124I溶液经尾静脉注射入正常小鼠体内后, 采用micro-PET/CT进行成像实验(图3), 经尾静脉注射Na124I溶液后60 min, 放射性主要累积在甲状腺部位, 在胃部也有明显富集, 而其他正常组织器官中的放射性浓聚较低, 并且124I主要通过膀胱代谢, micro-PET显像证明, 本研究中所制备的124I符合碘系列化合物在生物体内的代谢行为。

图3 124I-NaI在FVB正常鼠体内 60 min的micro PET/CT体位成像结果Figure 3 Micro-PET/CT imaging of FVB normal mice after intravenous injection of 124I-NaI
A, left; B, supine; C, right; D, prone position; THY, thyroid; STO, stomach; BLA, bladder.

3 讨论

碘放射性同位素(123I、125I、124I及131I)是一类医学领域常规的应用核素, 常被用于对单克隆抗体或其他分子进行标记, 在核医学疾病诊断、定量成像分析以及放疗方面应用较多, 其中, 124I是目前一种具有广阔应用前景的新兴PET正电子核素, 其具有较长的半衰期与优异的放化学特性, 与其他碘放射性同位素及常规的正电子核素相比, 124I可以提供更高质量的PET/CT疾病诊断图像。目前, 国外诸多研究单位已经利用医用小型回旋加速器进行了多次124I生产探索, 并取得了较好的研究结果[13, 14, 15, 16, 17], 但是, 国内的124I核素生产方面的探索还有待提高。目前, 国内已有多家医疗机构(或科研机构)购进了具有潜在生产124I核素能力的设备, 但是124I的制备工艺要求及其成本均较高, 导致该核素在我国还未形成有效的供应。

本项目通过压片方式进行了124Te固体靶制备, 制备的124Te固体靶表层平滑、均匀、致密, 无明显凹坑和裂纹, 具有较高的质量。将靶片置于医用回旋加速器中进行轰击, 并于轰击结束后将靶片置于半自动纯化系统中利用升华蒸馏法进行124I纯化收集, 所得124I核素收集于0.01 mol/L NaOH溶液中, 随后, 对所生产的124I核素进行了表征分析, 测定其半衰期为99.16 h, 与100.32 h的理论值相似(± 1.0%), 并且核纯度> 80.0%, 证明本研究124I核素生产成功并且具有较好的质量。由于124I衰变方式较多且较为复杂, 其至少会发生25种电子俘获, 6种正电子衰变和97种γ 射线衰变, 因此, 对轰击获得的124I 的核纯度鉴定尚待进一步研究。

124I于生物体内在钠-碘转运载体的介导下进入并滞留在细胞中, 可以用于对生物体内钠-碘转运载体高表达的器官(甲状腺)或肿瘤进行核医学分子成像, 加之124I较长的半衰期与优异的放射化学性质, 目前在核医学临床与临床前研究中广泛应用。本研究将纯化后所得124I-NaI溶液经尾静脉注射入正常小鼠体内, 并进行了micro-PET成像, 结果表明, 小鼠甲状腺部位具有较高的放射性浓聚, 而其他正常组织器官对124I的摄取处于较低水平, 与文献报道相符[9, 10], 进一步证明了本研究124I核素生产正确, 并对其用于甲状腺功能成像的可能进行了验证。

综上所述, 本研究成功地利用医用回旋加速器生产出了具有较高质量的放射性核素124I, 并在正常小鼠体内对其生物学性质进行了相应评价, 为我国进行高质量124I核素的生产提供了可供借鉴的研究思路与经验。

The authors have declared that no competing interests exist.

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