传统的流行病学研究通常是单一项目组收集和整理数据, 而后完成数据分析和文献发表, 研究计划和数据通常仅限于课题组内部使用, 外部无法接触原始数据。这对研究结果的可重复性、可追溯性和研究效率都会造成一定程度的影响^[4]。同一问题的不同研究其结果可能相互支持, 也可能相互违背。当同类研究结果不一致时, 很难区分这种差异是不同研究采用不同的方法所致, 还是人群间确实存在真实差异^[5], 另外, 样本量也是制约队列研究开展的主要局限之一。由于开展大数量研究对象的队列研究难度很高, 队列研究一般被认为不适用于发病率很低疾病的病因研究^[6]。

大多数复杂疾病与遗传变异之间仅表现为较弱的关联效应(典型等位基因比值比为1.1~1.4), 如果要确认这类关联, 则需要巨大的样本量支撑。即便用病例对照研究的方式研究单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)变异的效应, 也至少需要纳入数千个病例^{[7, 8, 9]}。随着对复杂性疾病病因学研究的不断深入, 目前研究者关注的重点聚焦于基因-基因、基因-环境的复杂交互作用, 研究此类问题往往需要数万乃至数十万的样本量, 且这种需求与日俱增^{[2, 10, 11, 12]}。

自从2006年英国启动一项针对50万人群队列研究(UKBiobank)以来^[13], 包括美国在内的世界各国都在积极建设和维护大型前瞻性人群队列。从实际操作层面来说, 建立和维护大型前瞻性人群队列需要巨大的投入, 要求研究地区具备较好的医疗卫生服务基础和医疗信息化技术力量, 同时也要求研究机构具备相当的生物样本处理、基因测序和数据分析能力。另外, 一个新建立的大型队列需要经过一段相当长的建设和维护时间(至少10年), 才可能获得相关观测变量的结果。例如中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank, 简称CKB项目)从2004年建立, 在中国10个省(区)开展, 共涉及51万余人, 到今年已经持续了13年的时间, 仍在继续投入大量的人力、物力进行队列的随访和维护等相关工作^[14]。

资金和人力等资源的持续投入极大地增加了新建大型人群队列的难度, 而队列间的数据共享则能够提供另一种具有同等科学性, 且更加高效和高性价比的研究方式^[15]。这些优势体现在:(1)可实现单个研究无法达到的大样本量, 增加了统计功效^{[16, 17]}; (2)可以进行更精确和细致的亚组分析^{[17, 18]}; (3)通过在不同人群中的治疗效果、环境、结局研究, 增加结果的可推广性^{[18, 19]}; (4)数据整合推动新的合作研究项目, 促进国家或地区之间的经验交流和相互学习, 减少重复性研究工作^[20]; (5)有效促进现存数据的二次利用, 整合旧数据发现新结果^[16]; (6)节省人员招募、随访, 实验室分析的成本, 具有很高的成本-效益回报和规模经济效应^[21]; (7)数据共享联盟形成的多学科合作可以为研究结果提供更加深入和多元化的解释^[21]; (8)能够在不同数据集之间进行交叉验证和重复检验^{[17, 22]}; (9)随着大数据时代的来临, 数据分析能力不断提升, 相同背景的队列间合作已经成为流行病学研究的趋势^[23]。

数据共享最早开始于遗传流行病学和基因组学研究中。1996年基因组学领域的科学家达成共享实验室数据的共识, 使后来的科学家可以利用前人的数据继续相关研究或开展新的研究, 带来的效应是遗传学研究比生物医学的其他领域发展得更快^[24]。过去10多年, 越来越多的组织提供了合作网络, 以支持不同研究和生物数据库之间的数据共享, 例如ISBER (International Society for Biological and Environmental Repositories)和BBMRI (Bioban-king and Biomolecular Resources Research Infrastructure)等^[25]。2017年7月, 国际医学期刊编辑委员会(the International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE)同时在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ等国际顶级医学期刊上刊登了临床试验数据共享声明, 期望共享去标识的研究数据成为常态^[26]。许多研究资助机构或合作团体也已经就促进医学研究数据的共享原则和目标达成共识^[27], 这将促进数据共享的发展, 也会推动高影响力、高成本-效益回报研究的进展。

目前国际上已经存在采用类似模式运行的大型人群队列项目, 例如欧洲的EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)项目就是在欧洲普通人群中研究膳食模式、生活方式、遗传特征与肿瘤等慢性病关系的多中心大型队列研究, 由欧洲10国23个研究中心共同参与, 总样本量达52万人, 覆盖地域广泛、研究人群多样。EPIC由国际肿瘤研究会(International Agency for Research on Cancer, IARC)负责, 协调总部设在法国里昂。IARC负责总体的数据保存、生物样本库的建立和维护, 研究对象的招募、基线调查、随访、采样及样本保存等由各参与中心自行开展, 由于各参与国的国情和基础不同, 包括膳食调查在内的部分研究方法未能完全统一。有资料指出, EPIC对除了膳食以外的其他数据, 并未指定统一的数据保存格式, 而是由各参与中心自行决定^[1]。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI) 2007年牵头成立的NCI队列联盟(NCI Cohort Consortium)也是这样一类联合体, 由50多个高质量的队列研究组成, 覆盖了超过700万人群, 其成员发起了40多项研究项目, 发表了近百篇高水平研究报告^[28]。在亚洲地区, 也已经有这样的队列共享联合体的存在。亚洲队列联盟(the Asia Cohort Consortium, ACC)是集合了来自太平洋沿岸国家队列研究的一个大型联盟, 包括来自中国(包括中国台湾)、印度、孟加拉国、日本、韩国、马来西亚、新加坡、泰国、美国以及其他国家地区的约50个成员^{[29, 30]}。

数据协调(data harmonization)是实现队列数据共享的重要方式。数据协调可实现或改善以相似方式收集的相互独立的数据之间的可比性, 以方便后续数据的集成和共享^[25]。根据数据协调和集成之前是否有统一的研究计划分为前瞻性数据协调和回顾性数据协调; 根据数据协调或集成中对变量异质性的容忍程度分为刚性数据协调和柔性数据协调^{[20, 31, 32]}。但是, 不管数据协调通过何种方式实现, 任何时候都必须满足两条基本原则^[33]:(1)符合任何相关的伦理和法律规定; (2)待整合的单个研究数据之间应该具有足够的相容性。

2.2.1 前瞻性数据协调 在进行数据收集之前, 参与合作的项目组制定统一的研究设计、数据收集工具和程序^{[20, 34]}, 因此所有单个研究所收集的变量具有相同的定义、格式, 各研究间变量的一致性高。一旦参与合作的各研究项目达成共识, 采纳相同的、特定的测量方法和标准化的操作程序, 数据协调就已经开始, 收集上来的数据就可以视为标准化的数据进行集成和合并。由于刚性的前瞻性数据协调要求严格一致的研究计划和数据采集方法及程序, 即便这种数据协调方法能够提供标准化的数据, 但是在不同的研究中强行采用相同的数据收集方法和程序非常困难^[25]。与刚性的数据协调方式相比, 柔性整合方法对变量异质性具有更强的灵活性, 同一网络下的研究者对于所需何种变量达成共识, 但是允许各研究项目根据各自特定需要采取灵活的数据收集方法, 在数据收集后经过严格的异质性评价, 达到一定程度的同质后参与最后的数据协调。不管是刚性的还是柔性的, 前瞻性数据协调需要采用统一或类似的方案和程序, 因此需要较长的时间和大量资源以产生结果, 例如EPIC项目^[35]和Canadian Partnership for Tomorrow Project^[36]。

2.2.2 回顾性数据协调 相比于前瞻性数据协调, 回顾性数据协调在现有的数据之间进行, 由于在已经建立的研究中, 极少会采取相同的研究设计、数据收集方法和程序, 因此各研究的变量间必定存在异质性, 因而回顾性数据协调只能是一种柔性的数据协调^[25]。在整合之前, 对各研究所存储的变量信息进行系统性的严格评价以决定相互之间信息相似性程度进而判断是否可以整合^{[20, 37]}。与前瞻性数据协调相比, 回顾性数据协调中各研究间的数据收集工具异质性高, 整体数据质量受限, 但是该方法实现了对现有数据的二次利用, 时间成本和经济成本更低, 是现有数据共享和整合项目中主流的方法, 例如IPUMS(the Integrated Public Use Microdata Series International Projects)^[38]。回顾性数据协调由以下步骤完成^[25]:(1)明确研究问题、目的和方案; (2)收集信息和选择要纳入的研究; (3)确定变量并评价数据协调的可行性; (4)处理数据; (5)评价生成的协调变量(集)的质量; (6)获得最终的数据协调结果。