引用本文
林鸿波, 陈奕, 沈鹏, 李小勇, 司亚琴, 张杜丹, 唐迅, 高培. 社区糖尿病患者慢性肾脏病的发病率及其危险因素. 北京大学学报(医学版), 2018,50(3): 416-421
LIN Hong-bo, CHEN Yi, SHEN Peng, LI Xiao-yong, SI Ya-qin, ZHANG Du-dan, TANG Xun, GAO Pei. Incidence and risk factors of chronic kidney disease in community-based patients with diabetes. Journal of Peking University(Health Sciences), 2018,50(3): 416-421.  
Doi: 10.3969/j.issn.1671-167X.2018.03.005
Permissions
Copyright©2018, 北京大学
《北京大学学报(医学版)》编辑部 所有
社区糖尿病患者慢性肾脏病的发病率及其危险因素
林鸿波1, 陈奕2, 沈鹏1, 李小勇1, 司亚琴2, 张杜丹2, 唐迅2, 高培2,Δ
1. 宁波市鄞州区疾病预防控制中心, 浙江宁波 315101
2. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 北京 100191
收稿日期: 2018-02-23
资助项目: 浙江省医药卫生科技计划项目(2015ZHB008)和国家自然科学基金(91546120,81573226)资助
摘要

目的:利用中国鄞州电子健康档案研究项目(Chinese Electronic health Records Research in Yinzhou, CHERRY)中构建的队列人群,估算其中糖尿病患者的慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)发病率及其危险因素的效应大小,为选择筛查CKD发病风险较高的的重点人群及CKD的预防提供依据。方法:从基于区域卫生信息系统的CHERRY研究中,纳入2009年1月至2016年12月间18岁以上基线无肾疾病的糖尿病患者组成队列,提取该队列人群的基线报卡、随访和医疗机构的体检数据,根据体检数据中提供的估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min×1.73 m2)或尿白蛋白与尿肌酐比值(urine albumin/creatinine ratio, ACR)≥3 mg/mmol定义为CKD结局事件,采用2010年第六次全国人口普查数据计算CKD标准化发病率,并在Cox比例风险模型中分析糖尿病患者CKD危险因素的效应大小。结果:在最终纳入的13 829名糖尿病患者中,中位随访时间为3.2年,随访期间新发CKD共1 087人,粗发病率为23.7/1 000人年(95% CI:22.3~25.2), 标化发病率为14.8/1 000人年(95% CI:12.1~17.6),>60岁的糖尿病患者发病率高于≤60岁的糖尿病患者(26.6/1 000人年对11.5/1 000人年, P<0.05)。Cox比例风险模型显示与CKD关联的危险因素是>60岁( HR=1.88,95% CI:1.51~2.35)、共患高血压( HR=1.81,95% CI:1.56~2.10)、总胆固醇( HR=1.07,95% CI:1.00~1.14)和糖尿病病程(每年 HR=1.02,95% CI:1.00~1.03), 高密度脂蛋白胆固醇水平为保护因素( HR=0.49,95% CI:0.40~0.61)。性别、吸烟、饮酒状况及空腹血糖随访均值与CKD发生的关联无统计学意义( P>0.05)。根据性别、年龄是否≤60岁、总胆固醇是否控制达标(<4.5 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇是否控制达标(男>1.0 mmol/L,女>1.3 mmol/L)及糖尿病病程是否<5年分组后进行亚组分析,结果显示即使总胆固醇或高密度脂蛋白胆固醇控制达标,共患高血压的糖尿病患者发生CKD的风险仍然较高。结论:宁波市鄞州区糖尿病患者的CKD发病率较高,年龄>60岁和共患高血压是与CKD的发生关系最密切的危险因素,提示应将年龄>60岁、共患高血压的糖尿病患者作为CKD的重点筛查人群。

关键词: 糖尿病; 慢性肾脏病; 队列研究; 发病率
中图分类号:R193 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2018)03-0416-06
Incidence and risk factors of chronic kidney disease in community-based patients with diabetes
LIN Hong-bo1, CHEN Yi2, SHEN Peng1, LI Xiao-yong1, SI Ya-qin2, ZHANG Du-dan2, TANG Xun2, GAO Pei2,Δ
1. Yinzhou District Center for Disease Control and Prevention, Ningbo 315101, Zhejiang, China
2. Department of Epidemiology & Biostatistics, Peking University School of Public Health, Beijing 100191, China;
Δ Corresponding author’s e-mail, peigao@bjmu.edu.cn
Fund:Supported by the Science and Technology Project from Health and Family Planning Commission of Zhejiang Province (2015ZHB008) and National Natural Sciences Foundation of China (91546120,81573226)
Abstract

Objective:To estimate the incidence rate and effects of risk factors on chronic kidney di-sease (CKD) in Chinese patients with diabetes, based on Electronic Health Records (EHRs) from the Chinese Electronic health Records Research in Yinzhou (CHERRY) Study.Methods:Using the CHERRY cohort study with the individual-level information on chronic disease management; and health administrative, clinical and laboratory databases, patients with diabetes without kidney disease at baseline were enrolled and followed up from January 2009 through December 2016. CKD was defined as the estimated glomerular filtration rate(eGFR) <60 mL/(min×1.73 m2) or urine albumin/creatinine ratio (ACR)≥3 mg/mmol. Standardized incidence rates of CKD in diabetic population were calculated according to the 2010 China census data. Cox proportional hazards models were used to explore the association of risk factors on CKD in patients with diabetes.Results:Over a median 3.2 years of follow-up, 13 829 patients with diabetes were included in this analysis and 1 087 developed CKD. The crude and standardized incidence rate was 23.7(95% CI: 22.3-25.2) and 14.8(95% CI:12.1-17.6) per 1 000 person-years respectively. The incidence rate for developing CKD in patients with diabetes aged over 60 years was higher than those aged 60 and below(26.6 vs. 11.5 per 1 000 person-years, P<0.05).Cox proportional hazards models showed that age over 60 years( HR=1.88, 95% CI:1.51-2.35), hypertension( HR=1.81, 95% CI:1.56-2.10), total cholesterol ( HR=1.07, 95% CI:1.00-1.14) and duration of diabetes (HR per year increment=1.02,95% CI:1.00-1.03)and the level of high density lipoprotein cholesterol (HDLC, HR=0.49,95% CI:0.40-0.61) were significantly associated with CKD. No statistical significance was found for sex, smoking status, alcohol use and average level of fasting glucose (All P>0.05).Subgroup analysis indicated that even when the lipid levels were well-controlled, comorbidity of hypertension was still associated with CKD in the patients with diabetes.Conclusion:Incidence rate of chronic kidney disease in this Chinese population with diabetes was high. Age and comorbidity of hypertension were the most important risk factors for CKD, suggesting the priority for CKD screening in patients with diabetes in China. Control of blood pressure and lipid were especially crucial to prevent CKD in patients with diabetes.

Key words: Diabetes; Chronic kidney disease; Cohort study; Incidence rate

根据2017年最新的研究报告, 全球约10%的成年人患有肾疾病, 且大多数人对患病并不自知[1, 2]。慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)作为糖尿病患者最常见的微血管并发症, 具有患病率高、知晓率低、预后差和疾病负担严重等特点[3]。当前我国成人糖尿病患病率已达到10.9%[4], 糖尿病患者中约有29.6%患有CKD[5], 一旦发生CKD, 病情通常不可逆转, 往往发展至终末期肾衰竭, 已成为重要的公共卫生问题之一。CKD如能得到早发现、早治疗, 病情可得到良好控制, 故筛查CKD意义重大[6]。然而, 我国目前少有糖尿病患者中CKD发病率及筛查人群选择的相关研究, 本研究拟基于中国鄞州电子健康档案研究(Chinese Electronic health Records Research in Yinzhou, CHERRY)[7]的队列人群, 估算糖尿病患者中CKD发病率并探讨其危险因素, 为后续制定CKD高危人群的筛查及防治策略提供依据[6]。

1 资料与方法
1.1 研究对象

本研究的数据来源于CHERRY研究, 详细的研究设计、数据清洗过程及质量控制措施已公开发表[7]。该项研究基于浙江省宁波市鄞州区的区域卫生信息系统, 包括人口信息数据库、健康体检信息数据库、门诊及住院病人电子病历数据库、健康保险数据库等, 并整合了鄞州区疾病预防控制中心的公共卫生监测、人群筛查、疾病管理及其他健康保健服务数据, 可提供鄞州区98%的常住居民的疾病及健康相关信息。社区医生针对当地成年人建立了定期的流行病学调查计划及健康体检机制, 包括针对农村人口进行的每两年一次的常规体检, 针对有高血压、糖尿病或年龄大于60岁以上人群的每年至少一次的体检计划等, 相关信息以个人电子健康档案的形式保存。本研究通过各数据库间去标识化后的个体唯一识别编码对该区域卫生信息系统内的糖尿病患者报卡记录及糖尿病疾病管理记录进行去除重复后, 再根据纳入及排除标准选择本研究的队列人群。研究对象的纳入标准为:(1)2009年1月1日至2016年12月31日在区域卫生信息系统内有至少两次随访记录; (2)在区域卫生信息系统内有糖尿病报卡记录; (3)在区域卫生信息系统内有体检记录; (4)基线时年满18周岁; (5)在宁波市鄞州区居住超过至少6个月的常住居民。排除标准为基线时有任何肾疾病者。随访观察至2016年12月31日, 共13 829名糖尿病患者作为本研究的队列人群纳入最终分析。本研究已通过北京大学生物医学伦理委员会的批准(IRB00001052-16011)。

1.2 研究指标和结局事件的定义

基线信息中, 糖尿病的诊断信息根据系统内糖尿病患者报卡及糖尿病疾病管理数据库中的糖尿病记录获得, 并由此获得糖尿病患者的性别、年龄、户籍类别、吸烟及饮酒状况等一般人口学及生活行为学信息。吸烟(包括正在吸烟或已戒烟)定义为1 d至少吸1支烟且烟龄超过1年; 饮酒定义为过去1年有饮酒行为(包括每周饮酒天数< 3 d和每周饮酒天数≥ 3 d)。个体高血压病史从糖尿病患者报卡和糖尿病疾病管理数据库中的高血压病史记录获得。根据糖尿病患者随访数据、年度评估数据、分级信息数据和体检数据所提供的空腹血糖值计算整个随访过程中的空腹血糖随访均值(每人每年平均测量4次)。总胆固醇(total cholesterol, TC)达标定义为TC< 4.5 mmol/L, 高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDLC)达标定义为男性> 1.0 mmol/L, 女性> 1.3 mmol/L。

本研究的主要结局事件为CKD, 利用糖尿病患者体检数据提供的尿白蛋白与尿肌酐比值及血肌酐检测结果, 根据慢性肾脏病诊断标准[8], 将估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)< 60 mL/(min× 1.73 m2)或尿白蛋白与尿肌酐比值(urine albumin/creatinine ratio, ACR)≥ 3 mg/mmol定义为CKD。eGFR采用美国肾病膳食改良实验(modification of diet in renal disease trial, MDRD)[9]公式计算, eGFR=18.63× 血清肌酸酐(mg/L)-1.154× 年龄-0.203× 0.742(女性)。

1.3 质量控制

区域卫生信息系统的数据由第三方的万达信息股份有限公司进行链接、存储及初步核查。血糖、血脂及血肌酐等指标由当地体检、医疗机构采用标准化的仪器检测后直接导入到信息系统, 本研究中所有检测数据在仪器测量值范围内均视为合理值, 在仪器测量值范围之外的按缺失值处理。

1.4 统计学分析

对研究对象基线特征描述的计量资料以均数和标准差表示, 计数资料以率或构成比表示; 连续变量和分类变量分别采用t检验和卡方检验比较不同组间的基线差异。根据2009年1月1日至2016年12月31日随访期间产生的CKD发病数与随访对象总人年数之比计算CKD发病率, 所得发病率根据2010年全国人口普查数据的性别、年龄构成进行标准化。采用Cox比例风险模型计算各危险因素的效应大小, 再根据性别、年龄是否≤ 60岁、总胆固醇是否控制达标、高密度脂蛋白胆固醇是否控制达标及糖尿病病程是否< 5年分组后进行亚组分析以估计共患高血压在不同亚组的糖尿病患者中的效应大小, 双侧检验P< 0.05定义为有统计学意义, 所有统计学分析采用STATA 14软件进行。

2 结果
2.1 队列人群的基本情况和基线特征

本研究队列糖尿病患者中共有13 829人, 其中男性5 761名, 女性8 068名, 如表1所示, 男性中60岁以上人群的比例高于女性(P< 0.001), 女性糖尿病病程长于男性(P< 0.001), 男、女性吸烟及饮酒状况差异有统计学意义(P< 0.001), 体重指数(body mass index, BMI)、高血压共患率、收缩压水平等差异无统计学意义。

表1 队列人群的基线特征 Table 1 Characteristics of population with diabetes included in the cohort
2.2 CKD发病率

对13 829名研究对象共随访45 834人年, 中位随访时间3.2年, CKD发病率为23.7/1 000人年(95%CI:22.3~25.2), 标化发病率为14.8/1 000人年(95%CI:12.1~17.6)。如表2所示, > 60岁的糖尿病患者的发病率高于≤ 60岁者(P< 0.05), 病程≥ 5年的糖尿病患者发病率高于病程< 5年者(P< 0.05)。

表2 队列中不同性别、年龄组糖尿病患者的CKD发病率(/1 000人年) Table 2 Incidence rate of CKD in patients with diabetes by sex and age (per 1 000 person-years)
2.3 CKD发病危险因素分析

Cox回归模型的多因素分析显示年龄> 60岁(HR=1.88, 95%CI:1.51~2.35)、共患高血压(HR=1.81, 95%CI:1.56~2.10)、总胆固醇水平(HR=1.07, 95%CI:1.00~1.14)和糖尿病病程(每年HR=1.02, 95%CI:1.00~1.03)是糖尿病患者发生CKD的主要危险因素, 高密度脂蛋白胆固醇水平为保护因素(HR=0.49, 95%CI:0.40~0.61)。性别、吸烟状况及空腹血糖均值与CKD的发病无统计学关联(P> 0.05, 表3)。进一步在共患高血压的人群中进行亚组分析, 结果如表4所示, Cox回归模型发现即使血脂水平控制达标, 共患高血压的糖尿病患者发生CKD的风险仍然较高。

表3 糖尿病患者发生CKD的危险因素分析 Table 3 Association of risk factors on CKD in patients with diabetes
表4 糖尿病患者共患高血压与CKD发病的亚组分析 Table 4 Subgroup analysis on association of history of hypertension with CKD in patients with diabetes
3 讨论

目前国内对于糖尿病患者CKD的流行病学研究主要集中在患病率调查, 例如基于中国医院质量监测系统的全国三甲医院住院患者及全国一般人群的抽样调查数据[10]显示, 糖尿病患者中CKD的患病率约为21.3%。本研究基于人群的电子健康档案, 估算糖尿病患者的CKD标化发病率为14.8/1 000人年, 年龄> 60岁或糖尿病病程较长者CKD发病率较高, 与国外的研究结果[11]一致。

目前国际上针对是否需要在一般人群中开展CKD筛查仍存在争议, 例如美国预防服务工作组(The United States Preventive Services Task Force, USPSTF)认为目前尚无足够的证据证明在没有糖尿病或高血压的一般人群中开展CKD筛查[12], 但《美国糖尿病协会指南》中已经推荐每年至少测量1次 eGFR用以CKD的筛查[13], 《中国2型糖尿病防治指南》中也推荐2型糖尿病患者在确诊糖尿病后每年都应做肾病变的筛查[14]。本研究量化评估了宁波市鄞州区糖尿病患者的CKD发病率, 可为后续糖尿病患者中进一步细化CKD筛查策略和防治糖尿病肾病并发症提供相关的证据支持。

本研究发现, 年龄> 60岁是糖尿病患者发生CKD最主要的危险因素之一。此外, 共患高血压的糖尿病患者发生CKD的风险较未共患高血压的糖尿病患者增加81%, 交互作用显示共患高血压在男性中影响更大, 即使血脂控制达标, 共患高血压的糖尿病患者发生CKD的风险依旧较大。目前已有的循证医学证据表明控制血压对于2型糖尿病患者蛋白尿的发生有明显的预防作用[15]; 研究发现, 在4年随访期间未能控制收缩压/舒张压水平低于140/85 mmHg的2型糖尿病患者中, 发生肾小球滤过率降低的风险增加[16]; 在1型糖尿病患者中, 收缩压控制在120 mmHg以下蛋白尿的发生率降低41%, 发生三期CKD的风险降低68%, 而舒张压低于70 mmHg时发生蛋白尿的风险降低27%, 三期CKD的风险降低0.53%[17], 因此, 应将共患高血压的糖尿病患者作为CKD筛查的重点对象, 同时, 糖尿病患者进行血压控制也有助于预防CKD的发生。

除此之外, Cox比例风险回归模型发现TC和HDLC与CKD的发生有关, 现有研究[18]也发现HDLC< 400 mg/L的男性或HDLC< 500 mg/L的女性糖尿病患者中CKD发生率更高, 通过多因素调整后, HDLC与CKD的关联依然存在。血脂异常的CKD患者肾组织还可出现异位脂质沉积, 肾脂质堆积可加重肾损害, 促进心血管事件发生, 进而影响CKD患者预后[19], 提示控制血脂水平可在一定程度上降低糖尿病患者的CKD发病风险, 并改善CKD病人的临床转归。

本研究基于人群的电子健康档案数据资源评估了糖尿病患者中CKD发病率, 并探讨了相关危险因素的效应大小, 将有助于公共卫生实践中确定CKD筛查的重点人群, 指导糖尿病患者的CKD预防。本研究也有一些不足之处:首先, 与糖尿病或高血压疾病类似, CKD的准确发病时间很难获得, 本研究获得的发病时间来源于研究对象的体检或随访时间而非其准确的发病时间。第二, 由于条件限制, 本研究仅以随访期间的空腹血糖均值判断糖尿病患者血糖控制是否良好, 故未能得出其与CKD发病有统计学关联的结论, 而以往的研究[20]显示, 糖化血红蛋白控制在6.5%以下能降低21%的CKD发病率, 因此后续研究应考虑以糖化血红蛋白作为反映血糖控制情况的指标。

综上所述, 本研究发现, 宁波市鄞州区糖尿病患者中CKD标化发病率为14.8/1 000人年, 年龄> 60岁、共患高血压、糖尿病病程和TC水平均为其主要的危险因素, 提示在糖尿病患者中开展CKD筛查时应将年龄> 60岁、共患高血压者作为重点筛查人群, 并且在糖尿病患者中预防CKD时应特别注意控制血压及血脂水平。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Bello AK, Levin A, Tonelli M, et al. Assessment of global kidney health care status[J]. JAMA, 2017, 317(18): 1864-1881. [本文引用:1]
[2] Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy[J]. Lancet, 2017, 390(10105): 1888-1917. [本文引用:1]
[3] Webster AC, Nagler EV, Morton RL, et al. Chronickidney disease[J]. Lancet, 2016, 389(10075): 1238-1252. [本文引用:1]
[4] Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013[J]. JAMA, 2017, 317(24): 2515-2523. [本文引用:1]
[5] Jia W, Gao X, Pang C, et al. Prevalence and risk factors of albuminuria and chronic kidney disease in Chinese population with type 2 diabetes and impaired glucose regulation: Shanghai diabetic complications study (SHDCS)[J]. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24(12): 3724-3731. [本文引用:1]
[6] 上海慢性肾脏病早发现及规范化诊治与示范项目专家组, 高翔, 梅长林. 慢性肾脏病筛查诊断及防治指南[J]. 中国实用内科杂志, 2017, 37(1): 28-34. [本文引用:2]
[7] Lin H, Tang X, Shen P, et al. Using big data to improve cardiovascular care and outcomes in China: a protocol for the Chinese Electronic health Records Research in Yinzhou (CHERRY) study[J]. BMJ Open, 2018, 8(2): e019698. [本文引用:2]
[8] Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease[J]. Lancet, 2012, 379(9811): 165-180. [本文引用:1]
[9] Levey AS, Coresh J, Bolton K, et al. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(Suppl 1): 1-266. [本文引用:1]
[10] Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in chronic kidney disease in China[J]. N Engl J Med, 2016, 375(9): 905-906. [本文引用:1]
[11] Salinero-Fort MA, San Andrés-Rebollo FJ, de Burgos-Lunar C, et al. Five-year incidence of chronic kidney disease (stage 3-5) and associated risk factors in a Spanish cohort: the MADIABETES study[J]. PloS One, 2015, 10(4): e0122030. [本文引用:1]
[12] Bochud M. On the rationale of population screening for chronic kidney disease: a public health perspective[J]. Public Health Reviews, 2015, 36(1): 11. [本文引用:1]
[13] Kramer H, Molitch ME. Screening for kidney disease in adults with diabetes[J]. Diabetes Care, 2005, 28(7): 1813-1816. [本文引用:1]
[14] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67. [本文引用:1]
[15] Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2015, 313(6): 603-615. [本文引用:1]
[16] de Cosmo S, Viazzi F, Piscitelli P, et al. Blood pressure status and the incidence of diabetic kidney disease in patients with hypertension and type 2 diabetes[J]. J Hypertens, 2016, 34(10): 2090-2098. [本文引用:1]
[17] Ku E, McCulloch CE, Mauer M, et al. Association between blood pressure and adverse renal events in type 1 diabetes[J]. Diabetes care, 2016, 39(12): 2218-2224. [本文引用:1]
[18] Russo GT, de Cosmo S, Viazzi F, et al. Plasma triglycerides and HDL-C levels predict the development of diabetic kidney disease in subjects with type 2 diabetes: The AMD annals initiative[J]. Diabetes care, 2016, 39(12): 2278-2287. [本文引用:1]
[19] Li Z, Woollard JR, Wang S, et al. Increased glomerular filtration rate in early metabolic syndrome is associated with renal adiposity and microvascular proliferation[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2011, 301(5): 1078-1087. [本文引用:1]
[20] Advance Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(3): 2560-2572. [本文引用:1]