选择2012年3月至2017年3月于北京大学第一医院儿科血液/肿瘤病房在化疗过程中发生了影像学确诊的RPLS的病例, 诊断标准参考相关文献^[2], 共纳入5例患儿。

回顾性分析本研究纳入的5例患儿的临床资料, 包括年龄、性别、基础疾病、有否肾受累、BMI、是否有高血压家族史等基本临床资料, 惊厥发作的时间、发作前后症状、发作时的表现、发作当时的处理及效果等惊厥发作的特点, 发作时的血红蛋白水平、发作前后的血压和血清钠水平改变, 发作后的影像学改变、后期治疗的调整、神经系统症状体征的恢复情况等。

患儿均为学龄期或学龄前期体型偏瘦女童, 所患基础疾病病例1~4分别为左肾横纹肌样瘤Ⅲ 期(左肾切除术后)、伴双肾受累的皮下脂膜炎样淋巴瘤、神经母细胞瘤Ⅳ 期(肿瘤包绕右肾血管)和伴双肾受累的弥漫大B细胞淋巴瘤, 即均为恶性肿瘤伴有肾受累或肾切除, 病例5为难治性自身免疫性溶血性贫血。RPLS发生前一天病例1、3和4患儿都应用了环磷酰胺或长春新碱、放线菌素D等化疗, 病例2和病例5两例患儿应用环孢素A和糖皮质激素治疗。

患儿发生RPLS的特点均为晨起或午睡后突发的无热惊厥, 全身性发作伴有意识障碍, 不伴有二便失禁。惊厥发作前4例诉头痛或恶心、呕吐, 发作持续1~3 min, 病例1和病例4在间隔10~20 min后又惊厥1次, 其余只发作1次。4例患儿是在住院期间发作, 立即给予地西泮和呋噻米静脉推注后意识很快恢复, 后给予氨氯地平口服, 监测血压在2~3 h后下降至其惊厥发作前水平(表1); 病例5在家中发作, 送到当地医院后即刻给予地西泮、呋噻米、硝普钠和甘露醇, 生命体征平稳后很快转至北京大学第一医院。所有患儿在发作后24~72 h内都进行了头颅MRI检查, 表现为双侧对称或不对称的顶、枕部皮层及皮层下白质多发长T1、稍长T2信号, Flair高信号, 病例5还表现有左侧广泛灰质高信号伴脑回肿胀。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 患儿发生可逆性后部白质脑病综合征惊厥前后的情况 Table 1 Clinical characteristics of patients before and after RPLS Case Age/years Hypertension family history BMI Time Before convulsion After convulsion BP/mmHg HGB/(g/L) Serum sodium /(mmol/L) BP/mmHg Serum sodium /(mmol/L) 1 4.8 No 13.6 11:00 97/72 107 139 114/83 121 2 11.9 No 14.6 07:42 110/68 104 143 123/83 137 3 8.1 Grandfather 15.6 07:00 104/63 106 139 138/95 124 4 9.6 Grandmother 13.7 14:00 126/77 85 135 140/90 129 5 6.7 No 16.9 06:30 90/50 82 142 129/94 133 1 mmHg=0.133 kPa. BMI, body mass index; BP, blood pressure; HGB, hemoglobin; RPLS, reversible posterior leukoen-cephalopathy syndrome.

表1 患儿发生可逆性后部白质脑病综合征惊厥前后的情况 Table 1 Clinical characteristics of patients before and after RPLS

患儿发作前血压、血红蛋白、血钠和发作后30 min内检测的血压、血钠等结果见表1。5例患儿均有轻-中度的贫血、惊厥后即刻检测的血压都较之前明显升高, 而血清钠均较之前有轻-中度的降低, 因病例数较少, 未做统计学分析。

4例患儿意识恢复后神经系统查体无阳性体征, 继续完成化疗方案或免疫治疗。病例5是在家中发病, 转至北京大学第一医院后其神经系统查体未见异常, 但情感表现及行为水平变幼稚, 相当于3~4岁正常儿童水平(患儿6.7岁), 停用环孢素A和地塞米松, 换用其他免疫抑制剂治疗, 期间持续给予康复及再教育, 2年后患儿智力才逐渐恢复至病前水平。中位随访16个月(6~66个月), 病例4在1年后原发病复发, 诱导治疗后再次发生RPLS, 同样处理后症状及体征完全消失, 余患儿在后续治疗中都没有再次发生RPLS。

以“ 可逆性后部白质脑病综合征, 儿童” 为主题词及关键词, 检索中国知网(CNKI)和万方数据库2012年1月至2017年12月间相关文献, 发现共12篇文献, 除表2中引用的3篇外, 其余均为1~2例的个案报道或者非血液病/肿瘤疾病的报道。以“ reversible posterior leukoen-cephalopathy syndrome, children” 为关键词, 检索PubMed数据库2012年1月至2017年12月间相关文献, 除病例数较多且与本组资料基础病相匹配的报道已引用到表2中, 其余均为个例、其他基础疾病或有关影像学等的报道^{[3, 4, 5, 6, 7]}。在Tambasco等^[6]报道的6例病例外, 该文献还复习了以往111例文献报道(与文献^{[3, 4, 5]}和^[7]无交叉), 也列在表2中。

表2

Table 2

表2(Table 2)

表2 RPLS相关文献资料分析 Table 2 Relevant literature analysis of RPLS Author n M︰F Median age/years Hyponatremia Hypertension Prognosis Risk factors Lin Wei, et al[3] 8 3︰5 5 (2-9) 8 - 1 recurrence - Wei Ruili, et al[4] 8 3︰5 10 (2-14) - 7 1 died, 1 sequela Renal damage Song Liang, et al[5] 3 0︰3 4 (3-4) - - No sequela - Tambasco N, et al[6] 5 2︰3 8 (4-12) - 1 3 died of protopathy - Tambasco N literature analysis[6] 111 - 9 (1-16) - - 4 recurrence, 2 died of RPLS, 17 CNS sequela Hypertension, immunosuppressor Raja B, et al[7] 37 21︰16 9 (1-17) - 36 2 recurrence, 7 epilepsy Leukemia M, male; F, female; RPLS, reversible posterior leukoen-cephalopathy syndrome; CNS, central nervous system.

表2 RPLS相关文献资料分析 Table 2 Relevant literature analysis of RPLS

上述文献中报道的患儿仍然是学龄期多见, 基础病包括有白血病、淋巴瘤、实体瘤、自身免疫性血液病等多种血液病/肿瘤性疾病, RPLS发生前都应用了化疗药物或环孢素A^{[3, 4, 5, 6, 7, 8]}。在3个资料中观察到高血压的发生^{[4, 7, 8]}, 一个观察到有低钠血症^[8], 文献认为的危险因素有肾损害、高血压、白血病和免疫抑制药物的应用等, 预后大多较好, 但仍有少部分患儿复发, 遗留癫痫后遗症甚至死亡。

关于发生RPLS的基础疾病, 对于成人主要多见于子痫前期/子痫、恶性肿瘤或急性肾病伴高血压等, 发作前多有应用化疗药物、免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司)、利妥昔单抗和丙种球蛋白的病史^[9]; 对于儿童患者除没有子痫前期/子痫外, 其他与成人类似^{[3, 4, 5, 6, 7]}。临床中患有上述基础病的患者很多, 应用上述化疗药物和免疫抑制剂的患者也较多, 但并发RPLS者并不多。仔细分析本组5例患儿均存在轻、中度贫血, 4例患儿都是伴有肾受累或一侧肾切除的恶性肿瘤, 3例在发生RPLS之前有应用环磷酰胺、长春新碱和放线菌素D等化疗药物, 2例是在应用环孢素A和糖皮质激素的过程中。结合本组及文献资料, 提示那些伴有肾损害的恶性肿瘤患儿在接受环磷酰胺、长春新碱、环孢素A、糖皮质激素等药物时才可能是真正的发生RPLS的危险人群, 尤其是处于学龄期的女性贫血患儿, 对这样的患儿需要重视RPLS的相关监测和预防。

关于RPLS的临床特征方面, 文献报道较多的是患儿惊厥发作、发作形式及其头颅影像学的改变^{[3, 4, 5, 6, 7, 10]}, 这些对最终明确诊断意义很大, 但由于惊厥发作形式无特殊, 而头颅影像学检查需要一定的时间及条件, 因此其对RPLS的早期诊断及即刻处理帮助不大。关于RPLS发生时的机体内环境变化报道较少, 且主要局限于血压的变化上, 认为其通常伴有系统性的血压升高^{[4, 7]}和血管内皮的损伤^[8]。本研究5例患儿同时测定了RPLS患儿在惊厥发作后即刻的血压及电解质, 与惊厥前相比, 这些患儿的血压都有明显升高, 同时伴随有血清钠水平不同程度的降低, 而随后同时给予控制惊厥、利尿和降压治疗, 患儿意识障碍即很快恢复。上述检测结果及治疗反应都提示同时发生的血压增高和血钠降低在RPLS的发生机制中可能有重要意义。结合RPLS患者中有抗利尿激素不恰当分泌的报道^[11], 揭示在已有肾功能受损的基础上, 血液病/肿瘤患儿在应用化疗药物同时给予较多液体, 或者是应用环孢素A对肾功能造成进一步损害, 或者糖皮质激素水钠潴留的副作用等可能共同导致液体负荷增加, 不能及时排出体外致循环血量充盈, 超过机体的调节能力, 血压短时期内突然增高, 最终引起RPLS的发生, 但由于本组病例数较少, 还需要更多病例以及前瞻性的随机临床试验来进一步证实上述结果。

关于RPLS的治疗及预后, 大多数RPLS是可逆的, 恢复后无后遗症, 但如果不能及时识别并正确处理, 则可能恢复得非常缓慢或不恢复, 导致临床上不可逆的后遗症发生甚至死亡^[12]。本组4例患儿是在住院期间发生RPLS, 均立即给予了控制惊厥、利尿和降压治疗, 意识障碍在数分钟后恢复, 头颅影像学改变也在数月内恢复, 没有遗留任何后遗症, 并且能继续完成后续的化疗。病例5因在院外发生惊厥, 无法得到即刻救治, 返院后的头颅MRI显示除了有典型的后头部枕叶白质改变外, 还有脑灰质受累和脑回肿胀, 这也可能是其病后遗留有情感、行为幼稚的原因, 但其最终经过数年的康复后也恢复了正常。

综上所述, 临床上对同时伴有肾功能损害的血液病/肿瘤性疾病患儿, 在应用化疗药物或免疫抑制剂期间应严密监测血压、血红蛋白、液体出入量及电解质的平衡情况, 保证内环境的平衡, 有可能减少RPLS的发生。一旦患儿出现惊厥, 在控制惊厥的同时可根据当时监测情况及时给予利尿、降压等措施, 可能会减轻其发生的严重程度。

(本文编辑:王 蕾)