12例双侧睾丸肿瘤患者年龄16~86岁, 平均51岁。其中, 9例同时性, 发病年龄17~86岁(平均52岁); 3例异时性, 初发年龄16~33岁(平均25岁), 初发肿瘤位于右侧2例、左侧1例, 发现对侧肿瘤间隔为25~95个月(平均60个月), 确诊对侧肿瘤的年龄为24~41岁(平均28岁)。有隐睾病史3例, 行隐睾牵引术3例。6例病理诊断为睾丸生殖细胞肿瘤, 6例为睾丸恶性淋巴瘤。12例患者基本资料见表1。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 患者的临床资料与治疗方法 Table 1 Clinical characteristics and treatment modalities for each patient Patients no. Age/ years Other organs’ involvement Pathological type HCG> normal AFP> normal LDH> normal Surgical treatment Chemotherapy Radio- therapy 1 16 No TE (right), SE+EMB (left) Yes No data No data OR (right) + RPLND 95 months later PO (left) PVB Yes 2 33 No SE(right) SE (left) Yes No No data OR (right) 94 months later OR (left) Yes Yes 3 26 No SE Yes No No data OR (left) + Orchiopexy 25 months later OR (right) Yes No 4 50 No SE+EMB (right), Leydig cell tumor (left) Yes No No data OR + RPLND No No 5 47 No SE Yes No Yes OR Yes No 6 17 No TE+EMB No Yes No data OR (left) + PO (right) + RPLND Yes No 7 37 No ML No data No No OR Yes (CHOP) No 8 76 No ML No No No data OR (right)+ OR (left) Yes (CHOP) No 9 86 No ML No No Yes OR (right)+ OR (left) No No 10 45 No ML No No No data OR (left) Yes (R-CHOP) No 11 19 No ML No No No data OR (left) Yes No 12 52 No ML No No No OR (right) Yes No TE, teratoma; SE, seminoma; EMB, embryonal carcinoma; ML, malignant lymphoma; HCG, human chorionic gonadotropin; AFP, α -fetoprotein; LDH, lactic acid dehydrogenase; OR, orchiectomy; RPLND, retroperitoneal lymph node dissection; PO, partial orchiectomy; PVB, cisplatinum + vincristine sulphate + bleomycin; CHOP, cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone; R-CHOP, rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone.

表1 患者的临床资料与治疗方法 Table 1 Clinical characteristics and treatment modalities for each patient

初发症状为无痛性睾丸肿大6例, 睾丸肿大伴疼痛3例, 睾丸肿大伴坠胀感1例, 检查发现睾丸占位2例。

超声检查提示囊实性低回声占位1例, 实性低回声占位5例, 实性不均回声占位2例, 睾丸内部不均匀低回声3例, 睾丸内部无回声1例; 其中伴微细光点回声1例, 伴精索静脉曲张3例, 伴睾丸鞘膜积液2例, 伴血流信号9例, 多为明显血流信号; 多发4例。超声检查后腹膜3例, 其中1例为后腹膜淋巴结转移; CT检查后腹膜12例, 有5例淋巴结肿大。甲胎蛋白(α -fetoprotein, AFP)检测12例, 阳性1例; 绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)检查11例, 阳性6例; 乳酸脱氢酶(lactic acid dehydrogenase, LDH)检查4例, 阳性2例。

3例再发对侧睾丸肿瘤皆为实性低回声占位伴明显血流信号, 其中1例伴微细光点回声。超声检查后腹膜淋巴结1例, 未发现淋巴结肿大; CT检查后腹膜淋巴结2例, 其中1例有肿大淋巴结。AFP检测3例, 阳性2例; HCG检查3例, 阳性2例; 3例均未行LDH检查。

12例患者中行磁共振检查2例, 1例T2加权上呈低信号, 1例睾丸内呈T1加权上等信号, T2加权上不均匀稍高至高信号; 2例后腹膜均未见明显肿大淋巴结, 诊断结果同CT。

6例睾丸生殖细胞肿瘤中, 2例同时行根治性双侧睾丸切除术, 2例先后行根治性睾丸切除术, 2例先后行一侧根治性睾丸切除术、对侧睾丸部分切除术; 后腹膜淋巴结清除术4例; 6例睾丸恶性淋巴瘤中, 2例同时行根治性双侧睾丸切除术, 1例先后行根治性睾丸切除术, 3例行根治性单侧睾丸切除术。12例患者结合病理和分期行放疗和化疗(表1)。

本组患者病理诊断结果有6例为睾丸生殖细胞肿瘤, 包括:(1)同时性3例, 其中双侧病理结果一致2例, 分别为精原细胞瘤、畸胎瘤+胚胎癌; 2例为Ⅰ 期病变, 1例为Ⅱ 期病变; (2)异时性3例, 双侧病理结果一致1例, 为精原细胞瘤; 初发精原细胞瘤2例、畸胎瘤1例; 对侧肿瘤精原细胞瘤1例、混合型肿瘤2例, 均为Ⅰ 期病变。另6例为睾丸恶性淋巴瘤, 均为双侧同时性肿瘤。

本组随访1个月至22年, 平均11年, 其中1例双侧睾丸恶性淋巴瘤患者于术后11个月因多脏器功能衰竭死亡, 1例双侧睾丸恶性淋巴瘤患者于术后5个月复发死亡, 1例双侧睾丸生殖细胞肿瘤患者于术后13年出现肺转移, 目前存活; 其余9例为无瘤生存。5例患者在根治性双侧睾丸切除术后出现了不同程度的继发雄激素缺乏综合征, 表现为性欲减低、勃起功能障碍、乏力、潮热不适等, 均未行雄激素替代治疗。

睾丸肿瘤是15~44岁男性最常见的肿瘤类型, 诊断的数目在逐年增加, 双侧睾丸肿瘤亦有逐年增加的趋势, 主要由于诊治技术的提高及严密监测, 特别是手术以及放疗、化疗等手段的联合应用, 使单侧睾丸肿瘤患者生存率得到提高, 发现对侧肿瘤的机会增加^[1]。

睾丸生殖细胞肿瘤是睾丸肿瘤的主要类型(> 95%), 在一般人群中发生率约为0.005%, 对侧睾丸再发肿瘤的比例最高可达5%, 双侧睾丸肿瘤在睾丸肿瘤中占0.5%~5.0%, 其中35%为同时性, 65%为异时性^[2]。本组双侧睾丸肿瘤占同期收治睾丸肿瘤的2.7%(12/452), 其中75%为同时性, 25%为异时性, 同时性肿瘤患者平均年龄(38岁)大于异时性肿瘤患者初发肿瘤的年龄(25岁), 这可能因为相较于异时性肿瘤, 精原细胞瘤在同时性肿瘤中更常见, 据文献报道, 精原细胞瘤比非精原细胞瘤发病要晚^[3]。

隐睾、睾丸萎缩、不育症是发生对侧睾丸肿瘤的高危因素^[4], 王华礼等^[5]曾报道在双侧睾丸肿瘤中, 隐睾占16.7%, 本组有隐睾病史者3例, 做睾丸牵引术时年龄均偏大, 目前隐睾患者睾丸牵引术的时间已提前到2~3岁。睾丸肿瘤有家族聚集现象, 家族性睾丸癌有多发和双侧多发的倾向, 双侧发病率可达9.8%^[6], 本组2例有家族史, 其中1例为多发病变。相对于单侧睾丸肿瘤, 双侧睾丸肿瘤更可能存在其兄弟有单侧病史的情况, 表明双侧睾丸肿瘤的发生与基因有一定的关系。

睾丸肿瘤以生殖细胞肿瘤多见, 双侧睾丸肿瘤中亦有相同趋势, 精原细胞瘤是双侧睾丸肿瘤中最常见的病理类型, 占双侧睾丸肿瘤的55%~65%^[7]。同时性双侧睾丸肿瘤中多为双侧精原细胞瘤, 占59.4%^[2]; 异时性双侧睾丸肿瘤中, 双侧病理类型一致多见, 占85%^[8], 且50.2%的初发肿瘤为非精原细胞瘤^[9]。再发肿瘤的病理类型受多种因素影响, 如初发肿瘤的病理类型、再发肿瘤的时间间隔、化疗等。关于初发肿瘤的病理类型对再发肿瘤病理类型的影响, Wanderå s等^[10]认为前者对后者没有显著影响, 但Zequi等^[2]则认为前者对后者存在影响, 当初发肿瘤为精原细胞瘤时, 再发肿瘤为精原细胞瘤者占68.9%, 当初发肿瘤为非精原细胞瘤时, 再发肿瘤为非精原细胞瘤者占55.4%。再发肿瘤的时间间隔对再发肿瘤的病理类型存在影响, 时间间隔小于60个月和大于60个月相比, 再发肿瘤为精原细胞瘤的比率分别为66.4%和48.6%, 差异有统计学意义^[2]。首次治疗方式对再发肿瘤的时间间隔是否有影响仍存在争议, Zequi等^[2]报道发病时间间隔与首次治疗方式无关; Winter等^[11]报道当初发为低级别肿瘤时, 化疗可延迟对侧肿瘤发生的时间间隔, 并减少对侧肿瘤的发生; 另一篇1 447例Ⅰ 期精原细胞瘤患者的临床研究也提示, 联合单剂量顺铂化疗可减少对侧肿瘤发生风险^[12]。化疗会影响再发肿瘤的病理类型, 初发肿瘤为非精原细胞瘤的患者, 化疗后对侧更容易发生精原细胞瘤^[2], 这可能由于处于新生期的曲细精管内生殖细胞肿瘤受化疗影响后具有侵袭性。

有文献报道, 异时性双侧睾丸肿瘤Ⅰ 期患者占73.3%, 同时性双侧睾丸肿瘤Ⅰ 期患者占49.8%, 其余均呈现出高分期(Ⅱ 期和Ⅲ 期), 说明同时性双侧睾丸肿瘤更具有侵袭性^[2]。异时性双侧睾丸肿瘤再发肿瘤大部分分期较早^[13], 可能因为患者对疾病有所了解, 能够自我体检、严密随访, 使多数肿瘤能在早期及时发现。

有隐睾、不育症病史、睾丸萎缩、睾丸肿瘤家族史及超声检查可疑者对诊断睾丸肿瘤特别是预测发生对侧睾丸肿瘤的风险有重要参考价值。同时性双侧睾丸肿瘤常继发于全身恶性淋巴瘤、白血病, 应仔细询问病史, 做出全面诊断。超声是诊断睾丸肿瘤的首选检查, 其不仅可以确定肿块位置, 明确肿块特点, 还可以了解对侧睾丸情况。超声检查结合年龄与肿瘤标志物检测, 可初步鉴别典型精原细胞瘤、非精原细胞性生殖细胞肿瘤、非生殖细胞瘤及淋巴瘤, 明显的斑片状强回声提示畸胎瘤或含畸胎瘤成分的混合性生殖细胞肿瘤, 但超声并不能鉴别诊断胚胎癌、卵黄囊肿瘤和含胚胎癌成分的混合性生殖细胞瘤^[14]。

不同病理类型的睾丸肿瘤的CT表现有一定差别, 结合年龄及肿瘤标志物检测, 能为睾丸肿瘤的鉴别诊断提供重要依据。CT图像显示肿块较大且轻度强化多提示精原细胞瘤或者淋巴瘤; 密度及强化明显不均多提示精原细胞瘤; 如果患者年龄大于50岁且双侧发病, 则淋巴瘤可能性较大; 如肿块呈囊实性、密度明显不均且伴较显著强化, 多提示恶性程度较高的混合性生殖细胞肿瘤、胚胎癌、卵黄囊肿瘤等, 如有转移征象则更支持诊断^[15]。此外, CT可评估睾丸肿瘤的周围侵犯情况、是否已发生淋巴结及远处转移, 为肿瘤的分期和治疗提供重要参考。

血清肿瘤标志物(AFP、HCG和LDH)对睾丸肿瘤的诊断、分期和预后有重要作用^[16]。通常50%~70%的睾丸非精原细胞瘤、几乎全部卵黄囊肿瘤、70%胚胎癌和50%畸胎瘤患者血清AFP都会升高, 但绒癌和精原细胞瘤的血清AFP一般正常, 因此, 一旦精原细胞瘤患者AFP升高, 则意味着该肿瘤中极有可能含有胚胎癌等非精原细胞成分。睾丸发生肿瘤时HCG由肿瘤合体滋养层细胞产生, 因此, 睾丸肿瘤患者HCG浓度明显升高时应高度怀疑绒癌或含有绒癌成分。通常情况下, 绒癌患者HCG几乎100%升高, 而40%~60%的非精原细胞瘤和10%~30%的精原细胞瘤也因含有合体滋养层细胞而导致HCG升高。LDH是一种特异性不高的血清肿瘤标志物, 与肿瘤体积相关, 在80%进展性睾丸肿瘤中升高, 主要用于转移性睾丸肿瘤患者的检查。

睾丸肿瘤的治疗主要取决于肿瘤病理类型及临床分期, 异时性双侧睾丸肿瘤初发肿瘤的治疗原则和单发肿瘤基本相同^[17], 在肿瘤根治性切除后, 适当选择后腹膜淋巴结清除术、放疗和化疗。再发肿瘤的治疗原则基本同初发肿瘤, 同时需要考虑初发肿瘤的病理类型和分期^[18]。若初发肿瘤选择后腹膜淋巴结清除术或者放疗, 再发肿瘤时会因放疗所导致的后腹膜纤维化或术后粘连而增加第二次后腹膜淋巴结清除术的难度, 根据再发肿瘤的分期行化疗或者严密监测也是一种较好的选择^[19]。

对于异时性初发肿瘤, 不主张行保留睾丸的肿瘤切除术, 而对于双侧同时性睾丸肿瘤和再发对侧肿瘤则可以考虑保留睾丸的肿瘤切除术, 这样可以避免双侧睾丸切除术后出现因患者所需而行辅助生殖技术、长期的激素替代治疗以及去势手术造成的生理障碍等情况^[20]。睾丸部分切除术可以应用于同时性或异时性双侧睾丸肿瘤患者中, 其适应证为:(1)肿瘤局限于睾丸内, 直径小于2 cm, 未侵犯脉管系统; (2)保证切缘阴性的条件下切除组织小于睾丸的30%; (3)术中病理未提示睾丸上皮内瘤 [21]。由于睾丸上皮内瘤的高伴发率(80%~90%), 应该结合患者生育意愿, 在术后进行局部放疗 [22]。本组中1例两侧先后发生睾丸生殖细胞肿瘤的患者, 一侧行睾丸根治性切除术8年后, 患者知情同意下, 对另一侧选择冷缺血保留睾丸功能的睾丸部分切除术, 术后常规行局部放疗, 并根据病理类型进行化疗, 随访24个月时性激素水平除FSH偏高外均正常, 勃起功能正常, HCG和AFP在正常范围, 超声和磁共振复查均未见复发。对于双侧睾丸肿瘤选择睾丸部分切除术代替根治性切除术时应注意以下问题:(1)术前黄体生成素和睾酮均在大致正常范围; (2)肿瘤直径大小约2.0~2.5 cm, 白膜或附睾未受累; (3)在4 ℃冷缺血条件下进行睾丸部分切除术; (4)术中冰冻病理, 在正常睾丸组织周围行4区或者6区活检, 明确肿瘤性质, 确定切除范围; (5)根据睾丸周围组织病理结果并结合患者生育意愿, 术后进行剂量为18~20 Gy局部放疗^[20]。

与异时性双侧睾丸肿瘤相比, 同时性双侧睾丸肿瘤临床分期更高、存活率更低^[23], 且异时性双侧肿瘤存活率并不比单侧肿瘤更差^[12]。双侧病理不一致、临床高分期、初发和再发皆为精原细胞瘤、发病间隔会影响总生存率和疾病特异性生存率, 初发肿瘤的病理类型不会影响总生存率和疾病特异性生存率^[2]。在异时性双侧睾丸肿瘤中, 双侧精原细胞瘤预示不良存活率, 可能是因为精原细胞瘤的治疗方式通常不会很激进。初发肿瘤的病理类型不会影响存活率, 只有临床高分期和发病间隔大于60个月会影响总生存率和疾病特异性生存率。一般来说, 对于一些实体瘤, 初发肿瘤和发生转移的时间间隔越长预示更好的存活率, 然而在异时性双侧睾丸肿瘤中却不一样, 因为再发肿瘤不能认为是转移(双侧睾丸之间没有静脉和淋巴管相通), 再发肿瘤的时间间隔越长往往预后不良, 所以当再发肿瘤出现时, 应当引起足够的重视, 需要积极治疗及严密监测。睾丸肿瘤患者应长期随访, 随访内容包括体格检查、睾丸超声和肿瘤标志物检查等。

(本文编辑:赵 波)