引用本文
黄子雄, 杜依青, 张晓鹏, 刘士军, 徐涛. 肾细胞癌骨转移的临床与病理分析. 北京大学学报(医学版), 2018,50(5): 811-815.
HUANG Zi-xiong, DU Yi-qing, ZHANG Xiao-peng, LIU Shi-jun, XU Tao. Clinical and pathological analysis of renal cell carcinoma bone metastasis. Journal of Peking University(Health Sciences), 2018,50(5): 811-815.  
Doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2018.05.008
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肾细胞癌骨转移的临床与病理分析
黄子雄, 杜依青, 张晓鹏, 刘士军, 徐涛△
北京大学人民医院泌尿外科, 北京 100044
收稿日期: 2018-03-12
摘要

目的: 分析肾细胞癌骨转移(renal cell carcinoma bone metastasis,RCC-BM)的临床及病理学特点,进一步了解其发生、发展规律。方法: 回顾2003年7月至2017年11月间RCC-BM患者的资料,包括患者一般情况,临床与影像学特征,病理学亚型、骨转移灶免疫组织化学染色结果等病理学特征,进行描述性分析和差异性分析。结果: 共纳入113例RCC-BM患者进入研究,患者性别比(男 :女)约为4 :1,平均年龄59.39岁。肾癌骨转移灶影像学均表现为溶骨性破坏,常见的骨转移部位为脊柱(46.0%)及骨盆(38.9%), 28.3%的RCC-BM患者同时合并其他部位远处转移,46.0%的患者表现为同时性转移[骨转移时间(time to bone metastasis, TTBM)=0],其余表现为异时性转移(TTBM>0),异时性转移患者的中位TTBM为48个月。113例患者中94.7%为肾透明细胞癌骨转移。对104例患者的骨转移病灶进行免疫组织化学染色检查,同时性RCC-BM患者骨转移灶的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)阳性率与异时性RCC-BM患者相比有升高趋势( P=0.097),碳酸酐酶(carbo-nic anhydrase, CA)-Ⅸ阳性率有降低趋势( P=0.100);肾透明细胞癌骨转移灶的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)阳性率显著高于非透明细胞肾癌的骨转移灶( P<0.05)。结论: RCC-BM中男性、中青年患者较多,约80%骨转移发生于脊柱、骨盆等中轴骨部位。不同TTBM亚组间CA-Ⅸ阳性率存在一定差异,可预测RCC-BM预后。VEGF阳性率在同时性RCC-BM亚组中有增高趋势,EGFR阳性率在透明细胞癌亚组中显著增高,可能给RCC-BM的诊断、预后分析、靶向治疗抉择等提供参考。

关键词: 肾细胞癌; 肿瘤转移; 骨; 临床病理学
中图分类号:R737.11 文献标志码:A 文章编号:1671-167X(2018)05-0811-05
Clinical and pathological analysis of renal cell carcinoma bone metastasis
HUANG Zi-xiong, DU Yi-qing, ZHANG Xiao-peng, LIU Shi-jun, XU Tao△
Department of Urology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China
△ Corresponding author’s e-mail, xutao@pkuph.edu.cn
Abstract

Objective: To analyze the clinical and pathological characteristics of renal cell carcinoma bone metastasis (RCC-BM) patients.Methods: Data of RCC-BM patients from July 2003 to November 2017 were retrospectively reviewed. The patients’ baseline characteristics (age, gender), tumor characteristics [specific sites of bone metastasis, time to bone metastasis (TTBM), imaging features of bone disease, coexistence of other metastasis], as well as pathological features (histological classification of primary and bone metastasis, immunohistochemical stain results) were collected. Descriptive analysis and difference analysis were used.Results: A total of 113 RCC-BM patients were enrolled with the gender ratio (male :female) of 4 :1, mean age of 59.39 years, and all present of osteolysis bone lesions. The common sites of bone metastasis were vertebra (46.0%) and pelvis (38.9%). Other distant metastasis sites coexisted in 28.3%, while 48.18% RCC-BM patients presented with synchronous metastasis (TTBM=0). The median TTBM for metachronous metastasis was 48 months. The majority in this cohort were determined to have primary tumor of clear cell carcinoma. After immunohistochemical examination to 104 RCC-BM patients and sub-group analysis, tendencies of higher positive rates of vascular endothe-lial growth factor (VEGF) was also found in synchronous group ( P=0.097) while tendencies of higher positive rates of carbonic anhydrase (CA)-Ⅸ was found in the same group ( P=0.100). The patients with clear cell RCC-BM had a significantly higher positive expression of epithelial growth factor receptor (EGFR, P<0.05) than those with non-clear cell RCC-BM group.Conclusion: More male and younger patients with metastatic lesions in axial skeleton were found in this cohort. Tendencies in the expression of CA-Ⅸ and VEGF in different TTBM sub-group and EGFR in different histology-derived subgroup indicate that they might be associated with risk and prognostic factors and support further target therapies of RCC-BM.

Key words: Renal cell carcinoma; Neoplasm metastasis; Bones; Clinical pathology

起源于肾小管上皮细胞的肾细胞癌是成人肾恶性肿瘤的主要类型。近年来, 影像学诊断技术和手术技术的进步能使更多早期肾细胞癌被完整切除, 但仍有一些肾细胞癌患者在初次诊断时或在接受根治性手术后出现肿瘤远处转移[1]。骨骼是除肺脏外第二常见的肾细胞癌远处转移部位[2]。既往研究表明, 约20%~35%出现肾细胞癌疾病进展的患者会出现肾细胞癌骨转移(renal cell carcinoma bone metastasis, RCC-BM)[3, 4, 5]。肾细胞癌发生骨转移后, 患者可能会出现包括病理性骨折、脊髓和/或神经根压迫及需要手术或放疗干预的骨痛等在内的骨骼相关事件(skeletal related events, SRE), 从而极大影响患者的生存质量并降低其生存率[4]。

目前, 国内外有关RCC-BM的研究多关注其发病率及预后情况, 对于患者的性别与年龄分布、转移部位、合并其他部位转移情况等临床特征及骨转移灶病理特征(病理类型及免疫组织化学特征)的报道仍然不足。本文选取了北京大学人民医院近年收治的RCC-BM病例, 通过对其临床及病理特征的分析, 以进一步了解其发生、发展规律。

1 资料与方法
1.1 病例选择方法

选取2003年7月至2017年11月间就诊于北京大学人民医院泌尿外科和/或骨肿瘤科的RCC-BM患者资料进行分析, 排除以下患者:(1)肾脏病灶或骨转移病灶的病理提示原发病灶不属于《WHO成人肾脏肿瘤分类(2004版)》中所定义的肾细胞癌[6], 如尿路上皮癌、原发肾神经母细胞瘤、淋巴瘤、转移至肾的恶性肿瘤等; (2)原发灶为肾细胞癌, 但骨转移为其他来源的恶性肿瘤转移(如肺癌骨转移、原发骨肿瘤等); (3)原发灶为肾细胞癌, 可疑存在骨病变, 但活体组织检查或切除标本未发现恶性成分(包括无法取得可以证实存在肾细胞癌骨转移标本的患者); (4)查阅患者既往病史及可获得的原发、转移灶病理资料后仍不能确定其肾细胞癌病理学亚型的患者。

1.2 资料收集方法

收集入选病例的临床及病理资料。

临床资料包括:患者性别、年龄等一般情况, 骨转移部位、骨转移时间(time to bone metastasis, TTBM, 即发现骨转移病灶与初次诊断肾细胞癌的时间间隔), 病程中合并其他部位转移情况, 骨转移灶影像学特点等。病理资料包括:肾癌病理类型(肾原发肿瘤病理学类型、骨转移灶病理学特征, 参考《WHO成人肾脏肿瘤分类(2004版)》[6])、骨转移灶免疫组织化学染色结果, 其中, 肾细胞癌病理类型优先参考患者既往肾原发肿瘤的病理学检查结果, 并结合骨转移灶中肿瘤的形态学、肿瘤特异性分子免疫组织化学染色结果进行分型判断。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析, 对一般资料, 骨转移部位、合并其他部位转移, 肾细胞癌病理亚型、骨转移灶免疫组织化学染色结果进行描述性分析。根据TTBM、肾癌病理类型进行分组, 在组间进行差异性分析, 采用χ 2检验及Fisher精确检验方法分析转移部位、肿瘤特异性分子与预后相关分子在骨转移灶中表达情况等临床、病理特征在亚组间的差异。P< 0.05为差异有统计学意义, 0.05≤ P≤ 0.10为差异有统计学趋势。

2 结果
2.1 临床资料分析

研究共纳入113例RCC-BM患者, 性别、年龄分布等一般临床资料如表1所示, 其中, RCC-BM性别比(男 :女)约为4 :1。患者年龄呈正态分布, 平均年龄为(59.39± 11.48) 岁。

表1 肾细胞癌骨转移患者的基线特征 Table 1 Baseline of patients with RCC-BM

RCC-BM患者的肿瘤相关临床资料如表2所示。最常见的骨转移部位为脊柱(46.0%, 含颈椎、胸椎、腰椎)及骨盆(38.9%, 含骶骨、髂骨、坐骨、耻骨), 其次为上下肢骨骼(含肩关节、髋关节), 少数患者亦可发生肋骨、胸骨、颅骨等扁平骨转移。

表2 RCC-BM的临床及病理特征:骨转移部位、骨转移时间、原发性肾肿瘤的组织学类型 Table 2 Clinical and pathological features of RCC-BM: Sites of bone metastasis, time to bone metastasis, histological types of primary renal tumor

46.0%的RCC-BM患者在初次诊断肾细胞癌时即发现存在骨转移病灶(同时性转移, TTBM=0), 其余患者在发现肾原发灶后数月发现骨转移灶(异时性转移, TTBM> 0)。在异时性转移患者中, 中位TTBM为48个月(表1)。将患者按同时性、异时性转移分组进行亚组分析表明, TTBM并不影响骨转移部位(脊椎、骨盆、上下肢骨、其他骨骼)的分布情况(P=0.376)。

RCC-BM患者骨转移灶的影像学资料显示, RCC-BM全部表现为溶骨性骨破坏。回顾可获得的RCC-BM患者的全部病历资料, 合并其他部位转移的情况见表3, 其中, 患者最常合并出现RCC肺转移(71.9%), 其次为肝转移(21.9%)。

表3 RCC-BM的临床特点: 其他部位转移 Table 3 Clinical features of RCC-BM: Coexist of other metastasis
2.2 病理资料分析

RCC-BM患者的骨转移病灶标本经粗针穿刺和/或手术切除获得, 经形态学检查及肾肿瘤特异性分子免疫组织化学染色确定为肾细胞癌转移。经镜下观察并回顾部分可以获得的原发肾肿瘤病理亚型, 确定107例肾透明细胞癌骨转移(94.7%), 4例乳头状肾细胞癌骨转移(3.5%), 1例肾嫌色细胞癌(0.9%), 1例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌(0.9%)。进一步将患者按原发RCC病理类型行亚组分析(肾透明细胞癌组与非透明细胞肾癌组)表明, 肿瘤骨转移的部位分布(脊椎、骨盆、上下肢骨、其他骨骼)在两亚组间差异无统计学意义(P=0.761)。

对104例RCC-BM患者(92.0%)骨转移病灶的组织病理切片进行免疫组织化学染色检查(表4), 按TTBM进行亚组分析(表5)表明, 同时性转移组患者骨转移灶血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达与异时性转移组患者相比有增高趋势(P=0.097), 碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)-Ⅸ 阳性率有降低趋势(P=0.100)。按病理类型进行亚组分析提示, 肾透明细胞癌骨转移患者骨转移灶的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)阳性率显著高于非透明细胞肾癌组患者(P< 0.05, 表5)。

表4 RCC-BM的组织病理特征:骨转移灶的免疫组织化学染色结果 Table 4 Pathological features of RCC-BM: Immunohistochemical stain results of bone lesions
表5 RCC-BM的组织病理特征:不同亚组间骨转移灶的免疫组织化学染色结果 Table 5 Pathological features of RCC-BM: Immunohistochemical stain results of bone lesions in different subgroups
3 讨论

表现为溶骨性破坏的RCC-BM常与肾癌其他部位转移(肺、肝、脑、远处淋巴结等)合并出现。既往对RCC-BM自然病程的研究显示, RCC-BM患者的中位生存期与转移发生时间相关, 异时性转移患者为19.6~22.6个月, 同时性转移患者则降至10.6~12.0个月, 发生SRE的患者中位生存期会进一步降低至10个月[4, 7]。在另一项研究中, TTBM大于60个月的RCC-BM患者的中位生存期(22个月)显著优于TTBM小于12个月的患者(13个月)[8]。以上研究结果显示, 同时性转移组患者的预后劣于异时性转移组患者。

本研究收集的RCC-BM病例中, 性别比例(男女比4 :1)明显高于既往研究中RCC患者的性别比例(1.5 :1)[9], 且中位年龄(59岁)低于RCC患者群体(60~70岁), 提示男性、中青年RCC患者发生骨转移概率更大, 但具体机制有待进一步研究。

本研究中近1/3的RCC-BM患者在病程中合并其他部位的远处转移, 以肺转移、肝转移为主。既往研究也提示, 出现累及多个脏器的全身多发转移, 特别是出现肝转移, 是患者预后的不良因素[10]。

对RCC-BM而言, 转移部位以包括脊柱与骨盆在内的中轴骨为主, 且骨转移部位分布不受TTBM与原发RCC病理类型的影响。RCC-BM多为肿瘤血行转移的结果, 脊柱(特别是胸椎、腰椎)和骨盆与四肢骨骼、胸骨、肋骨、颅骨相比, 与肾距离较近, 肿瘤细胞可能最早侵袭至此, 并造成溶骨性破坏。此外, 局部进展期(如T4期)RCC直接侵袭胸、腰段椎体也可导致RCC-BM。中轴骨, 尤其是胸椎、腰椎受侵, 容易合并发生病理性骨折及脊髓压迫, 导致患者生存质量下降, 生存期缩短。

目前针对RCC-BM的治疗方案是“ 完整” 切除骨病灶, 并配合使用双磷酸盐制剂及针对细胞生长因子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)、RANKL单抗(denosumab, 地诺单抗)等靶向治疗。与四肢骨相比, 脊柱及骨盆转移病灶的手术难度大、术中失血多[11], 有时难以完成切除, 因而整体预后较差。此外, 脊柱RCC-BM病灶有时呈多灶性分布, 难以进行手术, 这都是影响其预后的不利因素。

舒尼替尼(sunitinib)作为一种针对VEGF受体、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)受体等靶点的TKI, 是目前治疗包括RCC-BM在内的转移性RCC的一线用药, 但RCC-BM患者对于舒尼替尼的反应率(response rate, RR)仅为13%~35%[12, 13]。

VEGF、PDGF在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。有研究证实, VEGF高表达能够通过增加微血管密度促进肾癌的侵袭与转移[14, 15, 16]。本研究中VEGF在同时性与异时性转移组间的阳性率差异虽然尚未达到统计学显著性水平, 但同时性RCC-BM组的阳性率有增高趋势, 这可能是TTBM较短的RCC-BM患者肿瘤恶性程度高、预后指标不良的原因。

有研究认为, VEGF受体2高表达的转移性RCC患者在接受舒尼替尼治疗后无进展生存期和总生存期能显著增长。本研究中, VEGF与PDGF受体在同时性RCC-BM标本中的表达率为60%~80%, 结合前述RCC-BM患者对于舒尼替尼的较低反应率, 提示仍有可能存在其他因素促进肿瘤细胞在骨转移灶内的生长, 因而单纯依据RCC-BM灶VEGF、PDGF受体染色结果及使用抗细胞生长因子的TKI靶向治疗, 效果可能并不理想。EGFR在肾透明细胞癌骨转移病灶中阳性率显著提高, 提示针对该分子的靶向治疗药物可能对肾透明细胞癌骨转移有较好效果。目前临床试验表明, 使用舒尼替尼联合EGFR-TKI(gefitinib)能够使转移性肾癌患者达到部分反应或疾病稳定的效果[17], 关于上述治疗方向的效果仍有待进一步研究证实。

CA-Ⅸ 是高度敏感和特异的肾透明细胞癌免疫标志物[18, 19], 常被用于鉴别肾脏来源的转移肿瘤。CA-Ⅸ 在本研究中的阳性率均在85%以上, 且阳性率在同时性RCC-BM与异时性RCC-BM组间存在差异趋势。既往研究曾提示, CA-Ⅸ 在RCC患者原发灶标本中的高表达情况与RCC患者术后死亡率及肿瘤复发和/或转移率呈负相关[20]。本研究采用RCC-BM标本进行研究, 发现预后较差的同时性RCC-BM组与预后较好的异时性RCC-BM组相比, CA-Ⅸ 表达有降低的趋势, 提示CA-Ⅸ 也可作为预测RCC-BM预后的分子指标。

综上所述, RCC-BM患者与RCC患者相比, 男性、中青年患者较多, 近1/3的患者合并其他部位远处转移, 约80%的骨转移发生于脊柱、骨盆等中轴骨部位。CA-Ⅸ 等分子的免疫组织化学阳性率表达在不同TTBM组间有明显差异, 可能作为评价RCC-BM预后的指标, VEGF、PDGF受体在同时性转移组中的阳性表达有增高趋势, 这些临床与病理特征将为今后RCC-BM的诊断、预后分析、靶向治疗抉择等提供数据参考及支持。

(本文编辑:任英慧)

The authors have declared that no competing interests exist.

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