一般情况:患者女, 34岁, 身高165 cm, 体重68 kg, 主因“ 停经37⁺⁶周, 剖宫产史” 入院。孕产史G3P1, 2003年因“ 胎儿窘迫” 于蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外麻醉(简称腰硬联合麻醉)下行剖宫产术分娩一男婴, 体健。患者围术期未行替代治疗, 术中出血150 mL, 未发生产后出血, 否认其他疾病史。患者本次妊娠于孕早期产前检查发现纤维蛋白原定量0.66 g/L, 孕期监测纤维蛋白原水平0.66~0.74 g/L, 无皮肤淤点或淤斑、出血等症状。曾于孕36⁺⁶~37⁺²周间断静脉输注纤维蛋白原, 2 g/次, 共4次。本次入院查凝血功能, 结果显示纤维蛋白原 1.15 g/L, 凝血酶时间(thrombin time, TT)31.7 s, 凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、血小板计数(platelet count, PLT)正常。

围术期处理:入院后4 h静脉给予纤维蛋白原2 g, 入院第2天于腰硬联合麻醉下行择期剖宫产术, 术前急查凝血功能示纤维蛋白原 1.26 g/L, TT 29 s, PT、APTT、PLT均正常。术中分娩一女婴, 体健。术中共输入晶体液1 000 mL, 出血200 mL, 尿量150 mL。术后3 h再次补充纤维蛋白原2 g, 复查凝血功能纤维蛋白原 1.31 g/L, TT 29.7 s。术后未发生产后出血, 术后第5天出院。

一般情况:患者女, 34岁, 身高164 cm, 体重84 kg, 主因“ 停经38⁺⁶周, 臀位, 剖宫产史” 入院。患者2013年发现血纤维蛋白原降低, 平时无明显出血倾向, 否认其他疾病史, 产妇的父亲有先天性纤维蛋白原缺乏症史。孕产史G2P1, 2014年孕足月于腰硬联合麻醉下行剖宫产术分娩一女婴, 体健。患者术前输注纤维蛋白原4 g, 术后补充2 g, 术中出血200 mL, 未发生产后出血。本次妊娠定期监测纤维蛋白原水平波动于0.91~1.46 g/L。本次入院凝血功能检查示纤维蛋白原 1.5 g/L, TT 26.7 s, PT、APTT、PLT均正常。

围术期处理:入院后4 h静脉给予纤维蛋白原2 g, 入院第2天于腰硬联合麻醉下行择期剖宫产手术, 术前6 h再次补充纤维蛋白原2 g, 输完急查凝血功能示纤维蛋白原1.67 g/L, TT 23.6 s, PT、APTT、PLT均正常。术中分娩一女婴, 体健。术中补充纤维蛋白原2 g, 共输入晶体液600 mL, 出血200 mL, 尿量100 mL。术后复查纤维蛋白原1.63 g/L, TT 25.6 s, 未发生产后出血, 术后第4天出院。

一般情况:患者女, 40岁, 身高160 cm, 体重65 kg, 主因“ 停经37⁺⁵周, 发现纤维蛋白原降低5年” 入院。主诉自幼易出现碰撞后皮肤淤青, 无牙龈出血、月经过多等, 未具体诊治, 否认其他疾病史。孕产史G8P1, 前6胎均为自然流产, 均为孕8周左右, 曾行自身抗体谱、抗心磷脂抗体检查, 均阴性, 排除自身免疫疾病因素。5年前孕8月时于产前检查发现纤维蛋白原降低至1.48 g/L, 因高龄初产于单次蛛网膜下腔阻滞下行剖宫产术, 术前补充纤维蛋白原4 g、血浆400 mL, 术后补充纤维蛋白原2 g, 术中出血200 mL, 未发生产后出血。术中分娩一男婴, 新生儿查凝血功能结果示, 纤维蛋白原1.15 g/L, PT 12.3 s, APTT 51.8 s, 诊断为先天性纤维蛋白原缺乏症, 转入儿科治疗。产妇的父母及两个弟弟均无易出血表现, 父亲查凝血功能无异常, 其余亲属未查。患者本次入院查凝血功能纤维蛋白原1.3 g/L, TT 18.1 s, PT、APTT、PLT均正常。

围术期处理:入院后4 h静脉补充纤维蛋白原2 g, 入院第2天于腰硬联合麻醉下行择期剖宫产手术, 术前3 h再次补充纤维蛋白原2 g, 输完急查凝血功能示纤维蛋白原2.5 g/L, TT 15.2 s, PT、APTT、PLT均正常。术中补充2 g纤维蛋白原, 共入晶体液600 mL, 出血200 mL, 尿量150 mL。术后0.5 h再次输入2 g纤维蛋白原, 输完复查纤维蛋白原3.21 g/L, TT 14.9 s, 未发生产后出血, 术后第3天出院。术中分娩一男婴, 查凝血功能示纤维蛋白原 0.64 g/L, PT 19.1 s, APTT 58.3 s, TT 22.9 s, 转入儿科, 诊断先天性纤维蛋白原缺乏症, 儿科建议完善相关基因筛查, 家属拒绝。

一般情况:患者女, 33岁, 身高160 cm, 体重67 kg, 主因“ 停经37周, 发现纤维蛋白原减少7月余” 入院。孕产史G1P0, 否认其他疾病史。于孕6周产前检查时发现纤维蛋白原0.88 g/L, 无明显出血倾向。入院凝血功能检查示纤维蛋白原0.85 g/L, PT、APTT、PLT均正常, TT未检测。

治疗经过:术前住院期间纤维蛋白原定量波动于0.85~2.73 g/L, 间断补充纤维蛋白原2 g/次, 共8次, 最后一次为术前24 h。于住院第12天在腰硬联合麻醉下行择期剖宫产手术。术前纤维蛋白原2.68 g/L, PT、APTT、PLT均正常。术中补充4 g纤维蛋白原, 输入晶体液600 mL、胶体液500 mL, 出血200 mL, 尿量100 mL。术后2 h再次补充纤维蛋白原2 g, 复查纤维蛋白原3.51 g/L, PT、APTT、PLT均正常, 未发生产后出血, 术后第3天出院。术中分娩一男婴, 查凝血功能示纤维蛋白原0.25 g/L, PT 20.9 s, APTT未测, 转入儿科治疗, 诊断为先天性纤维蛋白原缺乏症, 儿科建议行基因检测, 家属拒绝。

4例患者孕期及围产期的凝血指标及替代治疗处理见表1。4例患者均行择期剖宫产手术终止妊娠, 麻醉方法均采用腰硬联合麻醉, 于L2-3间隙进行穿刺, 穿刺成功后, 各患者分别于蛛网膜下腔注入0.5%(体积分数)罗哌卡因3 mL、0.5%罗哌卡因2.8 mL、0.5%罗哌卡因2.8 mL、0.75%(体积分数)布比卡因1.5 mL, 然后置入硬膜外导管, 穿刺过程均顺利。麻醉平面上界T6~T8, 效果优。术后留置硬膜外术后镇痛泵, 术后第2天撤泵并拔除硬膜外导管, 术后随访患者均未出现麻醉相关并发症。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 妊娠期和围手术期的凝血指标及替代治疗 Table 1 Coagulation indexes and replacement therapy during pregnancy and perioperation Case no. Stages FIB/(g/L) PT/s APTT/s INR TT/s PLT/(× 109/L) Dose and time of fibrinogen concentrate administration 1 Gestation period 0.66-0.73 11.3-13.1 29.2-32.1 0.89-1.30 32.8-36.6 163-240 4 doses of 2 g, during 36+6-37+2 weeks Onadimission 1.15 10.5 28.6 1.04 31.7 189 / Preoperative* 1.26 10.8 29.0 1.07 29.0 / 2 g, 18 h before CS Intraoperative / / / / / / / Postoperative 1.31 11.1 31.8 1.09 29.7 167 2 g, 3 h after CS 2 Gestation period 0.91-1.46 10.1-11.8 28.6-31.1 1.12-1.19 27.8-36.8 222-268 / Onadimission 1.50 11.3 30.3 1.12 26.7 235 / Preoperative* 1.67 11.3 29.3 1.12 23.6 246 2 g, 21 h before CS; 2 g, 6 h before CS Intraoperative / / / / / / 2 g Postoperative 1.63 11.9 29.4 1.18 25.6 203 / 3 Gestation period 0.83-1.25 10.0-12.0 21.0-25.1 0.90-1.03 19.4 189 / Onadimission 1.30 10.8 25.3 1.07 18.1 198 / Preoperative* 2.50 9.8 24.2 0.97 15.2 198 2 g, 17 h before CS; 2 g, 3 h before CS Intraoperative / / / / / / 2 g Postoperative 3.21 10.4 25.2 1.03 14.9 186 2 g, 0.5 h after CS 4 Gestation period 0.81-0.88 10.7-11.2 25.8-29.1 0.90-1.01 22.7-23.0 125-149 6 doses of 2 g, during 37-38 weeks Onadimission 0.85 10.6 27.2 0.96 / 125 / Preoperative* 2.68 9.5 25.8 0.87 / 127 2 g, 24 h before CS; 2 g, 48 h before CS Intraoperative / / / / / / 4 g Postoperative 3.51 10.1 26.6 0.92 / 133 2 g, 2 h after CS * , before onset of cesarean section. /, undetected. FIB, fibrinogen; PT, prothrombin time; APTT, activated partial thromboplastin time; INR, international normalized ratio; TT, thrombin time; PLT, platelet count; CS, cesarean section. Normal range of the coagulation indexes: FIB: 2-4 g/L; PT: 9.0-11.5 s; APTT: 26.9-37.6 s; INR: 0.89-1.13; TT: 12.5-16.5 s; PLT: 125× 109-350× 109/L.

表1 妊娠期和围手术期的凝血指标及替代治疗 Table 1 Coagulation indexes and replacement therapy during pregnancy and perioperation

先天性纤维蛋白原缺乏症为常染色体隐性或显性遗传病, 包括纤维蛋白原数量异常和质量异常两大类:数量异常包括低纤维蛋白原血症(hypofibrinogenemia, 血浆中纤维蛋白原含量明显减少, 1.0 g/L或更低, 为杂合子型)和无纤维蛋白原血症(afibrinogenemia, 血浆中纤维蛋白原缺如, 检测微量, 为纯合子型); 质量异常称之为异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenemia, 分子结构异常导致, 可合并数量异常)^{[1, 2, 4]}。无纤维蛋白原血症的发病率为1/1 000 000^[5], 其他两类因大部分患者无出血症状而难以统计发病率^[4]。

该病临床表现多样, 无纤维蛋白原血症的患者以全身各组织部位的自发出血为特征^[6]。低纤维蛋白原血症的患者常无出血症状或症状较轻, 但易出现手术或外伤后出血过多。异常纤维蛋白原血症的患者可有出血和血栓栓塞症状并存^{[1, 3]}。合并先天性纤维蛋白原缺乏症的产妇往往出现严重的产科并发症, 如自然流产、胎盘早剥、产后出血等^{[7, 8]}。

诊断主要根据实验室纤维蛋白原定量检测, 除外可引起继发性纤维蛋白原减少的原发病(如妊娠期急性脂肪肝、肝肿瘤或严重感染、弥散性血管内凝血、溶栓药或肝素使用过量等情况), 伴/不伴家族史。本研究4例患者纤维蛋白原均低于1.0 g/L, 均排除了可能导致继发性纤维蛋白原降低的疾病, 平时无明显出血症状, 诊断为先天性低纤维蛋白原血症。病例2有家族史, 病例3、病例4的子代遗传了该疾病。病例3有过6次自然流产史, 均在孕8周左右, 这是由于纤维蛋白原虽然不影响受精和受精卵最初的着床, 但在维持胎盘嵌入完整性中起关键作用, 因而此类产妇易于孕5~8周时发生自发流产^[4], 且病例3已排除自身免疫性疾病, 由此推断与此病相关。本研究4例患者均为回顾性病例, 当时均未行基因测序。经随访, 两例患者失访, 两例至今未行基因检测。

先天性纤维蛋白原缺乏症患者的PLT数量及功能一般正常, 其他凝血功能指标PT、APTT、TT则视病情严重程度而不同。未治疗前通常伴有TT延长, 因为TT主要反映的是纤维蛋白原转化成纤维蛋白的时间, 相对更敏感^[4]; 而PT、APTT只有当纤维蛋白原定量降低至一定程度时才会出现延长。本组4例患者的PT、APTT始终在正常范围, 替代治疗前均有TT延长。

实施自然分娩^[9]或剖宫产术^{[10, 11, 12, 13]}的先天性纤维蛋白原缺乏症病例均有报道, 但目前缺乏循证医学证据证实哪种分娩方式更适宜。Huq等^[14]认为这种合并先天性凝血障碍产妇的后代可能遗传同种疾病, 而具有先天凝血障碍的新生儿可能在自然分娩过程中, 由于产程过长或难产, 尤其是使用胎头吸引术而导致发生颅内出血或硬膜外血肿, 类似病例我国也有报道^[15], 因而在西方国家的许多医疗中心倾向采用择期剖宫产来终止妊娠。

关于麻醉方法的选择, 对于此类产妇若采用椎管内麻醉可避免反流误吸风险, 对胎儿影响较小, 但可能由于凝血功能障碍而增加硬膜外血肿的风险; 采用全身麻醉避免了硬膜外血肿的风险, 但可能存在困难插管、反流误吸及全身麻醉药导致的胎儿抑制等不良影响。因而应根据产妇孕晚期临产前的纤维蛋白原定量、PLT、PT、APTT等指标和平时的临床症状, 对其凝血状态做出综合评估, 同时结合替代治疗的反应性和有效性, 仔细权衡施行椎管内阻滞的利益和风险后做出个体化的麻醉选择^[14]。

本研究中4例产妇均采用择期剖宫产手术终止妊娠, 围术期均补充纤维蛋白原予以替代治疗, 虽然病例1和病例2在围术期纤维蛋白原水平仍低于正常水平(2~4 g/L), 考虑到孕期及产前的PT、APTT、PLT数值始终在正常范围, 且平时均无出血倾向, 因而采用了对胎儿影响较小的椎管内麻醉方案。4例患者术后均未出现产后出血、硬膜外血肿等并发症。

低纤维蛋白原水平被认为是严重产后出血的重要预测因子^{[16, 17, 18]}。Charbit等^[19]研究发现, 纤维蛋白原每降低1 g/L, 严重产后出血的风险增加2.63倍(OR 2.63, 95% CI 1.66~4.16, P< 0.001), 因而, 对于此类产妇术前需要补充纤维蛋白原预防围产期出血。关于先天性纤维蛋白原缺乏症的产妇围产期纤维蛋白原的维持目标值, 英国《罕见凝血障碍疾病诊疗指南(2014)》推荐:对于纤维蛋白原< 0.5 g/L或有不良产史的孕妇, 生产前后需维持纤维蛋白原在1.5 g/L以上至少3天(推荐级别2C)^[2]。然而, 不少病例报道的围产期纤维蛋白原数值并未达到这一数值而安全实施了分娩。Inamoto等^[20]报道的1例先天性无纤维蛋白原血症产妇通过术前输注纤维蛋白原, 使得剖宫产手术期间纤维蛋白原水平为120 mg/dL, 术后继续替代治疗, 维持纤维蛋白原水平60~120 mg/dL, 未发生产后出血。Kaparou等^[21]报道的有不良产史的先天性低纤维蛋白原血症产妇通过术前输注纤维蛋白原, 术中纤维蛋白原水平为144 mg/dL(TT为23.4 s, PT、APTT正常), 术后未行替代治疗, 未发生产后出血。对于纤维蛋白原> 0.5 g/L或无不良产史的孕妇, 该指南并未给出围产期纤维蛋白原的维持目标值。综合文献报道, 建议先天性纤维蛋白原缺乏症的产妇分娩期间纤维蛋白原维持在150 mg/dL以上, 如果可能的话, 维持在200 mg/dL以上以预防产科并发症^{[4, 9, 10, 14]}。

本组4例产妇平时均无出血症状, PT、APTT、PLT始终在正常范围, 术前均补充纤维蛋白原, 经治疗后病例3和病例4的术前纤维蛋白原水平达到正常范围, 病例1和病例2则分别为1.26 g/L和1.67 g/L, 病例1术后、病例2术中继续补充纤维蛋白原后, 术后复查纤维蛋白原分别为1.31 g/L和1.63 g/L。可见病例1和病例2的围术期纤维蛋白原均低于正常范围, 尤其是病例1低于1.5 g/L, 但4例患者术中出血量均不多, 未发生产后出血。由此可见, 临床上还是应当具体病例具体分析, 除了纤维蛋白原定量外, 还要结合其他凝血指标、临床表现以及产科情况等来综合判断每一病例的纤维蛋白原安全水平, 这样可能更加符合临床实际。

产科分娩是替代治疗的指征, 可输入纤维蛋白原、冷沉淀物或新鲜冰冻血浆。输入纤维蛋白原l g可提升血液中纤维蛋白原约0.25 g/L, 补充4~6 g纤维蛋白原可以使体重70 kg成人的纤维蛋白原水平增加1.0~1.5 g/L^[22]。1个单位冷沉淀含250 mg纤维蛋白原, 对于一个血容量约5 L的患者, 每单位冷沉淀物约提高血纤维蛋白原水平6 mg/dL。纤维蛋白原的半衰期为3~4 d, 必要时需要间隔3~4 d继续替代治疗。

相较于传统实验室由于凝血检测周期长所导致的滞后性缺陷, 现场即时的旋转血栓弹力计(rotational thrombelastometry, ROTEM)或血栓弹力图(thrombelastograghy, TEG)可以帮助我们更加快速、完整地了解产妇的凝血功能状态, 更好地指导围术期替代治疗^{[12, 13]}。

术后应及时复查纤维蛋白原定量及凝血功能, 同时密切观察阴道出血量及引流量, 如阴道出血量及引流量不多, 证实凝血机制尚好, 否则需要及时补充纤维蛋白原或新鲜冰冻血浆以预防产后出血。对于采取了椎管内麻醉方式的产妇, 术后还需警惕硬膜外血肿的风险。术后应严密监测, 及时发现异常, 若术后出现新发生的或持续进展的背痛、感觉或运动缺失、大小便失禁, 应尽可能快速地进行腰椎磁共振检查, 同时尽快请神经外科医师会诊评估, 决定进一步的干预治疗。

综上, 合并先天性纤维蛋白原缺乏症的产妇临床表现各异, 可能无明显出血症状, 但出现妊娠并发症的风险高, 尤其围产期需补充纤维蛋白原、冷沉淀或新鲜冰冻血浆预防产后出血。目前关于分娩方式及麻醉方式的选择尚缺乏循证医学证据, 需要多中心、大样本研究的证实。一般认为应采取个体化治疗原则, 根据患者先天性纤维蛋白原缺乏症的类型、平时的临床症状、孕晚期的纤维蛋白原定量和其他凝血指标, 综合评估患者的凝血状态, 同时结合替代治疗的反应性和有效性, 综合考虑母亲与胎儿的潜在风险, 做出个体化的围术期管理方案。

(本文编辑:任英慧)