本研究通过比较合并APOs及不合并APOs的SLE患者临床表现、实验室指标及治疗差异，分析SLE患者合并不良妊娠结局的预测因素，以便更好地指导临床诊治。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2016年5月至2021年9月北京大学人民医院收治的SLE合并妊娠的患者318例。纳入标准：均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准[6]，并且有至少1次孕产史。排除标准：临床资料不齐全。
本研究经北京大学人民医院伦理委员会批准(批准号：2019PH085)，符合赫尔辛基宣言关于将人类纳入研究的指南，所纳入的患者均签署知情同意书。
1.2 研究方法
收集SLE患者妊娠前已经出现或妊娠期新发的临床表现，包括蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、发热、关节炎、肌炎、浆膜炎、血管炎、狼疮肾炎、神经精神狼疮、血液系统受累等常见症状，以及孕期实验室特征，包括白细胞减少、贫血、血小板减少、低补体血症、抗dsDNA抗体阳性、抗磷脂抗体阳性。收集SLE患者妊娠期用药情况，妊娠期疾病活动度以SLE疾病活动度评分(systematic lupus erythematosus disease activity index 2000, SLEDAI-2000)表示，收集SLE患者妊娠期用药情况。APOs定义为：妊娠12周后胎儿死亡，在出院前因早产并发症导致新生儿死亡，妊娠36周前因妊娠期高血压、先兆子痫或胎盘功能不全而早产，以及小于胎龄儿(small for gestational age infant, SGA)[7-8]。狼疮性肾炎定义为：持续蛋白尿>0.5 g/d，或>+ + +，和/或有细胞管型，包括红细胞、血红蛋白、颗粒性、管状或混合型[9]。血液系统受累定义为：溶血性贫血[9-10]；白细胞减少，两次或两次以上白细胞计数＜4 000/mm3[9]；血小板减少，排除药物干扰，两次或两次以上血小板计数＜100 000/mm3[9]。根据患者是否存在APOs，分为APOs组和非APOs组，比较APOs组和非APOs组上述临床及实验室指标的差异，探索预测SLE患者发生APOs的危险因素。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析，计数资料以频率和百分比表示，计量资料以$\bar x \pm s$表示，计数资料组间比较采用卡方检验，计量资料组间比较采用t检验或方差分析。选取单因素分析有统计学意义的变量纳入回归方程，采用Logistic回归进行多因素分析，以进一步研究APOs的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 妊娠及胎儿结局分析
SLE平均发病年龄为(24.65±5.26)岁。318次妊娠中，娩出302个活产婴儿(302/318, 94.97%)，16例(16/318, 5.03%)死胎，无新生儿死亡。活产婴儿中足月儿206例(206/302, 68.21%)，SGA 65例(65/302, 21.52%)，早产儿31例(31/302, 10.26%)。31例早产婴儿中，先兆子痫17例(17/31, 54.84%)，胎盘功能异常8例(8/31, 25.81%)，妊娠期高血压5例(5/31, 16.13%)，妊娠期高血压合并胎盘功能异常1例(1/31, 3.23%)。
2.2 APO组及非APO组临床及实验室资料差异
85例(85/318, 26.73%)患者出现APOs，纳入APOs组，233例(233/318, 73.27%)未发生APOs的患者纳入非APOs组。APOs组狼疮性肾炎(31.76% vs. 21.03%, χ2=3.946, P=0.047)、血小板减少(24.71% vs. 9.01%, χ2=13.380, P < 0.001)、低补体血症(36.47% vs. 26.03%, χ2=4.847, P=0.028)和抗磷脂抗体阳性(20.00% vs. 11.16%, χ2=4.163, P=0.041)的发生率显著高于非APOs组。APOs组血小板计数较非APOs组显著降低[(118 434±89 431)/mm3 vs. (145 539±88 230)/mm3, t=2.380, P=0.018]，差异具有统计学意义。APOs组的SLEDAI-2000评分显著高于非APOs组(5.82±4.97 vs. 3.74±3.72, t=4.019, P=0.001)，表 1。
表1 APOs组及非APOs组患者临床及实验室特征的比较Table 1 Comparison of clinical and laboratory characteristics between patients with or without APOs |
| Items | APOs group (n=85) | Non-APOs group (n=233) | t/χ2 | P |
| Age at diagnosis of SLE/years, $\bar x \pm s$ | 24.20±5.36 | 24.96±5.20 | 1.262 | 0.208 |
| Disease duration/years, $\bar x \pm s$ | 8.59±6.00 | 7.35±4.56 | 1.028 | 0.307 |
| Clinical manifestations | ||||
| Malar rash, n (%) | 23 (27.06) | 60 (25.75) | 0.055 | 0.814 |
| Photosensitivity, n (%) | 8 (9.41) | 18 (7.73) | 0.236 | 0.627 |
| Oral ulcers, n (%) | 5 (5.88) | 7 (3.00) | 1.421 | 0.233 |
| Fever, n (%) | 24 (28.24) | 61 (26.18) | 0.134 | 0.714 |
| Arthritis, n (%) | 21 (24.71) | 54 (23.18) | 0.081 | 0.776 |
| Myositis, n (%) | 2 (2.35) | 8 (3.43) | 0.239 | 0.625 |
| Serositis, n (%) | 4 (4.71) | 11 (4.72) | 0 | >0.999 |
| Vasculitis, n (%) | 2 (2.35) | 1 (0.43) | 2.466 | 0.116 |
| LN, n (%) | 27 (31.76) | 49 (21.03) | 3.946 | 0.047* |
| NPSLE, n (%) | 3 (3.53) | 7 (3.00) | 0.056 | 0.812 |
| Haematologic disorder, n (%) | 46 (54.12) | 92 (39.48) | 5.429 | 0.020* |
| Laboratory indexes | ||||
| Leukopenia, n (%) | 10 (11.76) | 34 (14.59) | 0.418 | 0.518 |
| Anemia, n (%) | 30 (35.29) | 62 (26.61) | 2.285 | 0.131 |
| Thrombocytopenia, n (%) | 21 (24.71) | 21 (9.01) | 13.38 | < 0.001* |
| Hypocomplementemia, n (%) | 31 (36.47) | 56 (26.03) | 4.847 | 0.028* |
| Anti-dsDNA positivity, n (%) | 20 (23.53) | 42 (18.03) | 1.202 | 0.273 |
| Antiphospholipid antibodies positivity, n (%) | 17 (20.00) | 26 (11.16) | 4.163 | 0.041* |
| SLEDAI-2000, $\bar x \pm s$ | 5.82±4.97 | 3.74±3.72 | 4.019 | 0.001* |
APOs, adverse pregnancy outcomes; SLE, systematic lupus erythematosus; LN, lupus nephritis; NPSLE, neuropsychiatric system lupus erythematosus; Anti-dsDNA antibody, anti-double-stranded DNA antibody; SLEDAI-2000, systematic lupus erythematosus disease activity index 2000. *P＜0.05. |
2.3 妊娠期用药与不良妊娠结局分析
在用药方面，273例(273/318, 85.85%)患者在妊娠期采用药物治疗控制SLE病情，45例(45/318, 14.15%)SLE患者在妊娠期未应用药物治疗。APOs组患者妊娠期未用药的比例显著高于非APOs组(21.18% vs. 11.59%, P=0.030)。APOs组糖皮质激素用量显著高于非APOs组[12.50 (7.50, 50.00) mg vs. 10.00 (5.00, 15.00) mg, P < 0.001]，在其他药物方面，包括羟氯喹(77.65% vs. 83.69%, P=0.214)、硫唑嘌呤(10.59% vs. 7.30%, P=0.343)、他克莫司(3.53% vs. 1.72%, P=0.587)、阿司匹林(10.59% vs. 12.88%, P=0.582)、低分子肝素(7.06% vs. 3.86%, P=0.234)，两组之间的差异无统计学意义。
2.4 SLE患者APOs的危险因素分析
多因素回归分析中，低补体血症(OR=1.935, 95%CI: 1.104~3.393, P=0.021)、血小板减少(OR=2.671, 95%CI: 1.309~5.449, P=0.007)及抗磷脂抗体阳性(OR=2.153, 95%CI: 1.054~4.399, P=0.035)是不良妊娠结局的预测因素，而狼疮性肾炎(OR=1.803, 95%CI: 0.993~3.272, P=0.053)和妊娠期未接受治疗(OR=1.774, 95%CI: 0.859~3.664, P=0.121)不是SLE患者发生APOs的独立危险因素。
3 讨论
本研究发现APOs组SLEDAI-2000评分显著高于非APOs组，这表明妊娠期病情活动会增加APOs的发生风险。单因素分析显示，狼疮性肾炎、血小板减少、低补体血症、抗磷脂抗体阳性和妊娠期未接受药物治疗与SLE患者发生APOs相关，并且血小板减少、低补体血症及抗磷脂抗体阳性是SLE患者发生APOs的预测因素。
本研究中SGA比例居多，占胎儿娩出总数的21.52%(65/302)，因妊娠期高血压、先兆子痫或胎盘功能不全导致早产占10.26%(31/302)，死胎占5.03%(16/318)。一般人群中各种原因导致的早产为7.3%~11.3%，死胎仅为0.1%，SGA仅为5.3%~17.5%[5]。SLE患者发生上述APOs的概率高于一般人群。
本研究显示，APOs组血液系统受累(包括贫血、血小板减少及白细胞减少的发生率)显著高于非APOs组，且血小板减少是APOs发生的独立危险因素。血液系统受累在SLE患者中较为常见，如贫血和血小板减少，二者在SLE病程中相互影响，共同导致病情进展。血小板减少与血栓形成及妊娠并发症强相关[11]。胎盘早剥、早产和产后大出血，与怀孕期间合并贫血有关[12-13]。其他不良结果，包括孕产妇死亡、胎儿生长发育受限和死产等，在中重度贫血的患者中发生风险增加[12-13]。SLE易合并自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)[10]。在印度南部的一项研究中，结果观察到妊娠期合并AIHA与早产和低出生体重相关[14]。相关文献[15]亦有报道AIHA患者的胎儿发生严重溶血性贫血，这可能是由于合并AIHA的孕产妇IgG型抗体通过胎盘影响胎儿所致。在AIHA中，补体通路被过度激活，且与血栓形成密切相关[16]；AIHA还具有高凝状态[17]，凝血异常亦是发生妊娠并发症的危险因素[18]。本研究发现，血小板减少与SLE患者发生APOs强相关。妊娠过程中会出现生理性血小板减少，从妊娠初期开始逐渐减少，于分娩时达最低值，产后血小板水平逐渐恢复至孕前水平[19-20]。但病理性血小板减少威胁SLE患者的母婴安全，Reese等[21]发现血小板减少在有妊娠并发症的孕妇及无妊娠并发症的孕妇之间的差异有统计学意义。在妊娠过程中，血小板减少与先兆子痫密切相关[20]，而先兆子痫/子痫和血小板减少是母婴不良结局的独立危险因素，不仅与胎儿死亡相关，亦可导致母亲在妊娠过程中SLE复发[22]。既往文献[10]提示，AIHA和血小板减少是重症狼疮的危险因素，可累及多器官系统如浆膜炎、肾炎及神经系统，因此，在SLE患者妊娠管理过程中，需重视贫血及血小板减少，严密监测，及时治疗。
所有SLE患者均应计划妊娠，尤其是应用可能致畸或流产药物控制SLE病情的患者[1]。大剂量糖皮质激素与糖尿病、高血压、先兆子痫和胎膜早破的风险增加有关，但可以短期使用以防止狼疮复发及控制病情进展[1]。2016年欧洲抗风湿病联盟(The European League Against Rheumatism, EULAR)在关于SLE患者孕前咨询和风险分层的建议中强调了羟氯喹的重要性，提出应尽量减少糖皮质激素的应用。同时，EULAR建议羟氯喹、口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A和他克莫司可用于预防或控制妊娠期间SLE复发。中至重度SLE复发可通过其他策略进行管理，包括糖皮质激素静脉冲击疗法、静脉应用免疫球蛋白和血浆置换等[31]。应该为SLE妊娠患者制定安全有效的治疗方法，从而有效控制SLE病情，改善患者预后，降低妊娠及胎儿不良结局的发生率。
本研究仍有如下局限性：这是一项单中心回顾性队列研究，包括相对少的神经精神狼疮患者和既往使用细胞毒性药物的患者，因此，需要大样本多中心研究验证本研究结果；我们评估了围产期和新生儿结局，但没有评估子代发育的长期结局，未来需要长期随访并进行系统分析。
综上所述，SLE患者比一般健康人群有着更高的APOs发生率，血小板减少、低补体血症及抗磷脂抗体阳性是SLE患者发生APOs的独立危险因素，这对于风湿病学及妇产科学专家监测SLE孕期母胎情况、制定个体化治疗方案具有指导意义。