上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)是一种发生在肾盂肾盏和输尿管的恶性肿瘤，约占全部尿路上皮癌的5%~10%，西方国家的每年发病率约为2/10万[1]。现有统计数据显示，我国的UTUC占全部尿路上皮癌的20%~30%，明显高于西方人群[2]。膀胱癌(bladder can-cer，BCa)的发病率占全部尿路上皮癌的90%~95%[1]，同时发生UTUC和膀胱癌并不常见，仅在约17%的UTUC患者中出现[3]。对于UTUC合并肌层浸润性膀胱癌的患者，外科手术是首选的可能获得治愈的治疗方式[4-5]。但是，同期行根治性膀胱切除及肾输尿管全长切除术(radical cystectomy with nephroureterectomy, RCNU)是一种少见的泌尿外科手术，手术难度高、创伤大、时间长和术后并发症多，既往文献鲜有报道。
本研究通过回顾性分析2009年1月至2023年9月，于北京大学第三医院(以下简称本院)行RCNU手术的34例患者及匹配的34例单纯RC患者的临床资料，探讨RCNU这种手术方式的围术期安全性、长期预后及相关危险因素等情况。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2009年1月至2023年9月于本院同期行RCNU手术治疗的36例患者的临床资料，根据排除标准，包括临床资料不完整、随访中断或缺失、膀胱癌根治术(radical cystectomy, RC)术后病理为非尿路上皮癌，将其中34例纳入实验组；另外收集同时期行单纯RC手术的664例患者的临床资料，根据相同性别、年龄(±5岁)、既往尿路上皮肿瘤病史、T分期、N分期、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)评分、Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)和体重指数(body mass index，BMI)(±5)等条件，将符合实验组上述匹配条件及排除标准的、手术日期最接近的腹腔镜RC手术患者纳入对照组，进行1 ∶ 1人工匹配及对照研究。
1.2 随访
通过查阅就诊信息、病历系统资料或电话随访方式确定患者的术后生存状态、肿瘤复发转移情况及具体生存时间。本研究的结局主要指标为总生存期(ovall survival，OS)，OS定义为自患者手术日至因任何原因所致死亡的时间。
1.3 统计学分析
应用SPSS 27.0和Prism 9.5.0软件进行数据分析及绘图。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，使用成组设计的t检验进行比较。不符合正态分布的计量资料及有序分类变量以中位数(四分位数)[M (P25, P75)]表示，使用Wilcoxon符号秩检验比较配对样本的中位数差异。符合二分类变量的计数资料以例数(%)表示，使用卡方检验比较两组差异。生存分析数据采用Kaplan-Meier法进行计算，并用Log-Rank (Mantel-Cox)及Breslow (Generalized Wilcoxon)法比较组间生存差异。采用Cox单因素及多因素(纳入单因素Cox回归分析中P < 0.05的指标)风险比例模型分析两组患者术后OS的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料
两组患者的具体匹配信息见表 1，对按既定标准进行人工匹配的两组患者进行成对样本t检验、卡方检验及Wilcoxon符号秩检验，两组差异均无统计学意义(P>0.05)。
表1 两组患者匹配的变量对比Table 1 Comparison of matching variables between the two groups of patients |
| Items | RC alone (n=34) | RCNU (n=34) | All patients (n=68) | P value |
| Ages at surgery/years, ${\bar x}$±s | 69.21±9.41 | 69.94±9.30 | 69.57±9.29 | 0.657 |
| Gender, n (%) | >0.999 | |||
| Female | 11 (32.4) | 11 (32.4) | 22 (32.4) | |
| Male | 23 (67.6) | 23 (67.6) | 46 (67.6) | |
| BMI/(kg/m2), ${\bar x}$±s | 23.86±2.56 | 23.41±3.84 | 23.64±3.25 | 0.518 |
| CCI, n (%) | 0.624 | |||
| < 2 | 16 (47.1) | 13 (38.2) | 29 (42.7) | |
| ≥2 | 18 (52.9) | 21 (61.8) | 39 (57.3) | |
| pT stage, n (%) | 0.401 | |||
| < pT2 | 10 (29.4) | 7 (20.6) | 17 (25.0) | |
| ≥pT2 | 24 (70.6) | 27 (79.4) | 51 (75.0) | |
| pN stage, n (%) | 0.525 | |||
| N0/X | 27 (79.4) | 29 (85.3) | 56 (82.4) | |
| N1 | 7 (20.6) | 5 (14.7) | 12 (17.6) | |
| Tumor grade, n (%) | 0.317 | |||
| G1 | 1 (2.9) | 0 (0) | 1 (1.5) | |
| G2 | 1 (2.9) | 1 (2.9) | 2 (2.9) | |
| G3 | 32 (94.2) | 33 (97.1) | 65 (95.6) | |
| ASA score, n (%) | 0.287 | |||
| <3 | 27 (87.1) | 23 (67.6) | 50 (76.9) | |
| ≥3 | 4 (12.9) | 11 (32.4) | 15 (23.1) | |
| TURBT history, n (%) | >0.999 | |||
| No | 11 (32.4) | 11 (32.4) | 22 (32.4) | |
| Yes | 23 (67.6) | 23 (67.6) | 46 (67.6) | |
| Fundamental disease, n (%) | 0.805 | |||
| HBP | 18 (52.9) | 16 (47.1) | 34 (50) | 0.634 |
| DM | 7 (20.6) | 6 (17.6) | 13 (19.1) | 0.763 |
| Coronary heart disease | 6 (17.6) | 5 (14.7) | 11 (16.2) | 0.705 |
| Smoking, n (%) | 8 (23.5) | 6 (17.6) | 14 (19.1) | 0.564 |
RC, radical cystectomy; RCNU, radical cystectomy and nephroureterectomy; BMI, body mass index; CCI, Charlson comorbidity index; pT stage, pathological tumor stage, according to the pathological grading of bladder tumor; pN stage, pathologic lymph node stage; ASA, American Society of Anesthesiologists score; TURBT, transurethral resection of bladder tumor; HBP, high blood pressure; DM, diabetes mellitus. |
2.2 同期RCNU和单纯RC组患者手术情况及术后并发症比较
根据Clavien-Dindo手术并发症分级系统，两组患者中均出现了包括低热、呕吐、疼痛、电解质紊乱等的Ⅰ级并发症，出现的Ⅱ级并发症包括术后输血7例、肠梗阻8例、淋巴漏8例、术后持续高热5例(大于38.5 ℃且体温异常大于3 d)，患者均经过药物治疗后好转。术后肾功能不全的19例患者均是术前已诊断而术后未改善的，其中7例患者术前及术后均需要规律透析治疗。1例患者因下肢血栓行下腔静脉滤器植入术，1例患者发生膀胱尿道吻合口漏，1例患者术后第5天死亡，围手术期死亡率为2.94%(1/34)。两组患者的手术情况及术后并发症比较见表 2。
表2 两组患者围术期情况及术后并发症对比Table 2 Comparison of perioperative conditions and postoperative complications between the two groups |
| Items | RC alone (n=34) | RCNU (n=34) | All patients | P value |
| Length of hospital stay/d, M (P25, P75) | 12 (8, 18) | 12 (8, 16) | 12 (8, 16) | 0.379 |
| Operation time/min, ${\bar x}$±s | 403.0±36.2 | 465.3±66.3 | 429.9±32.2 | 0.107 |
| Estimated blood loss/mL, M (P25, P75) | 200 (150, 400) | 200 (100, 400) | 200 (150, 400) | 0.923 |
| Clavien complications, n (%) | 0.746 | |||
| Clavien Ⅰ | 19 (55.9) | 18 (52.9) | 37 (54.4) | |
| Clavien Ⅱ | 14 (41.2) | 14 (41.2) | 28 (41.2) | |
| Clavien Ⅲ-Ⅴ | 1 (2.9) | 2 (5.9) | 3 (4.4) | |
| Preoperative albumin, g/L, ${\bar x}$ ±s | 40.52±1.72 | 38.73±1.99 | 40.30±1.21 | 0.150 |
| Postoperative albumin, g/L, ${\bar x}$ ±s | 31.09±1.97 | 30.37±1.78 | 30.64±1.34 | 0.665 |
| Preoperative creatinine/(μmol/L), M (P25, P75) | 87.00 (66.75, 113.00) | 118.50 (86.25, 208.50) | 95.50 (74.50, 140.75) | 0.004* |
| Postoperative creatinine/(μmol/L), M (P25, P75) | 81.00 (63.75, 104.25) | 125.00 (88.75, 242.25) | 101.50 (68.25, 139.75) | 0.001* |
| Creatinine difference/(μmol/L), ${\bar x}$ ±s | 2.49±17.79 | 12.46±17.28 | 7.47±12.13 | 0.430 |
| NLR, n (%) | 0.329 | |||
| ≤4.00 | 17 (50.0) | 21 (61.8) | 38 (55.9) | |
| >4.00 | 17 (50.0) | 13 (38.2) | 30 (44.1) |
*P < 0.05. RC, radical cystectomy; RCNU, radical cystectomy and nephroureterectomy; Creatinine difference=postoperative creatinine-preoperative creatinine; NLR, neutrophil to lymphocyte ratio. |
2.3 两组患者生存情况分析
两组68例患者的总体随访率为100%，中位随访时间27.0(11.7, 60.2)个月。使用Log-Rank (Mantel-Cox)方法检验P=0.036，提示两组患者的总生存率差异有统计学意义(图 1)。
2.4 影响预后的单因素分析
应用Log-Rank检验对确定的单因素进行筛选，共筛选出7个对两组患者生存时间有显著影响的因素，包括手术方式、T分期、N分期、ASA评分、术前肌酐、术后肌酐、术前白蛋白，其余包括性别、年龄、BMI、既往膀胱肿瘤和基础疾病等14个因素对两组患者的OS无显著影响(P>0.05，表 3)。
表3 影响患者预后的单因素分析和多因素分析Table 3 Univariate analysis and multivariate analysis of the influence on prognosis of two groups of patients |
| Characteristics | Univariate | Multivariate | |||||
| HR | 95%CI | P | HR | 95%CI | P | ||
| Surgery type | |||||||
| RC | Ref. | ||||||
| RCNU | 2.042 | 1.029-4.053 | 0.037* | 1.043 | 0.439-2.097 | 0.960 | |
| Age at surgery | 1.686 | 0.801-3.301 | 0.122 | ||||
| Gender | |||||||
| Male | Ref. | ||||||
| Female | 1.082 | 0.520-2.253 | 0.833 | ||||
| BMI | 1.014 | 0.913-1.126 | 0.798 | ||||
| CCI | |||||||
| < 2 | Ref. | ||||||
| ≥2 | 1.577 | 0.801-3.105 | 0.184 | ||||
| ASA score | |||||||
| < 3 | Ref. | ||||||
| ≥3 | 2.379 | 1.227-4.614 | 0.008* | 0.976 | 0.332-2.873 | 0.965 | |
| Fundamental disease | |||||||
| ≤1 | Ref. | ||||||
| >2 | 1.294 | 0.672-2.494 | 0.441 | ||||
| Previous tumor history | |||||||
| No | Ref. | ||||||
| Yes | 0.660 | 0.309-1.411 | 0.269 | ||||
| pT stage (MIBC/NMIBC) | |||||||
| ≤pT1 | Ref. | Ref. | |||||
| >pT1 | 2.425 | 1.006-5.845 | 0.031* | 1.422 | 0.552-3.660 | 0.466 | |
| pN stage | |||||||
| ≤N0 | Ref. | Ref. | |||||
| >N0 | 3.545 | 1.687-7.449 | 0.003* | 6.889 | 2.652-17.895 | < 0.001* | |
| NLR | |||||||
| ≤4.00 | Ref. | ||||||
| >4.00 | 1.479 | 0.766-2.856 | 0.243 | ||||
| Number of complications | 1.037 | 0.956-1.125 | 0.437 | ||||
| Postoperative hospital stay | 0.976 | 0.942-1.010 | 0.124 | ||||
| Operation time | 0.998 | 0.993-1.003 | 0.403 | ||||
| Estimated blood loss | 1.001 | 0.999-1.002 | 0.541 | ||||
| Preoperative albumin | 0.416 | 0.204-0.851 | 0.013* | 0.509 | 0.211-1.230 | 0.134 | |
| Postoperative albumin | 1.357 | 0.612-3.009 | 0.456 | ||||
| Preoperative creatinine | 2.718 | 1.406-5.255 | 0.002* | ||||
| Postoperative creatinine | 3.049 | 1.566-5.936 | 0.001* | 4.326 | 1.370-13.656 | 0.013* | |
| Pelvic lymph node dissection | 1.611 | 0.701-3.699 | 0.261 | ||||
* P < 0.05. MIBC, muscle invasive bladder cancer; NMIBC, non-muscle invasive bladder cancer; NLR, neutrophil to lymphocyte ratio (normal range of NLR in healthy adults is 0.88-4.00); Ref., reference. Other abbreviations as in Table 1. |
2.5 影响预后的多因素分析
表 2结果显示，术前与术后肌酐变化差值在两组患者间差异无统计学意义，而术前肌酐和术后肌酐两组相比差异均有统计学意义，考虑可能与术前肌酐的基线不同有关，因此，我们对术前肌酐及术后肌酐进行了Spearman等级相关性分析，两者的相关系数为0.806(P < 0.001)，两者存在显著相关性。将单因素分析中差异有统计学意义的7个因素纳入进行共线性诊断，术前肌酐和术后肌酐的方差膨胀因子(variance inflation factor，VIF)分别为18.600和18.232，均大于10，考虑变量间存在共线性。剔除术前肌酐之后再进行共线性诊断，VIF均低于10。因此，在进行Cox多因素回归分析时，纳入了手术方式、T分期、N分期、ASA评分、术后肌酐、术前白蛋白，结果显示N分期、术后肌酐水平(术后肾功能)这两个因素是影响两组患者预后的独立危险因素(P < 0.05，表 3)。
3 讨论
由于RCNU手术方式较为罕见，目前国内仅限于较少病例数的描述性研究，主要关注的是微创手术的可行性和安全性。美国梅奥医疗中心(Mayo Clinic)2023年曾报道了39例RCNU与RC手术患者的对照研究[6]，但目前国内尚缺乏这方面的研究报道。
既往研究表明，同为尿路上皮癌，UTUC更具有侵袭性表现，约10%~20%的患者存在多灶性肿瘤，晚期或转移性UTUC患者的预后更差[1]。外科手术目前仍是首选的可能治愈UTUC的治疗方式[7]，但UTUC合并BCa仍是临床棘手问题，既往通常会选择分期手术或姑息保守治疗。随着腹腔镜下输尿管癌根治术及膀胱癌根治术手术方式的进步和普及，对于上述患者同期行RCNU手术逐渐开始被临床医生所选择。本研究中同期行RCNU手术的适应证包括：(1)同时满足膀胱癌根治术及根治性肾输尿管全长切除术的手术指征；(2)同时满足膀胱癌根治术的手术指征及单侧无功能肾，其中，膀胱癌根治术的手术指征为肌层浸润膀胱癌以及高危组或极高危组非肌层浸润膀胱癌；根治性肾输尿管全长切除术的手术指征为具备高危因素的UTUC患者，如影像学提示浸润性疾病、高级别肿瘤(细胞学或活检)、体积较大肿瘤(最大直径在2 cm以上)、多中心起病等。本研究纳入的68例患者中，RCNU组有7例术后病理肿瘤分期≤T1期，其中伴单侧无功能肾2例；术前镜下活检提示上尿路原位癌2例，多发高级别2例，1例肿瘤直径4.5 cm。单纯行RC组中，10例术后病理肿瘤分期≤T1期，均是膀胱肿瘤多发、反复复发、体积大或伴有原位癌的病例。
本院同期行RCNU的患者与单独行RC的患者相比，住院时间、手术时间、术后并发症等方面差异均无统计学意义。两组术前肌酐指标差异有统计学意义，考虑原因为实验组的上尿路病变可导致无功能肾或术前肾积水等，从而影响术前肌酐指标。与单独接受RC的匹配组相比，接受RCNU的患者总生存期显著降低(P < 0.05)，表明RCNU可能影响患者的总生存率，原因可能为RCNU组患者因多部位肿瘤，其预后较单一部位肿瘤的单纯RC患者差，但还需进一步的临床研究进行验证。
既往文献报道均提示两种手术的时间有明显差异，与本文报道的结果不同，考虑原因可能是RC组手术的尿流改道方式为回肠通道术11例，原位新膀胱术6例，输尿管皮肤造口术17例；而RCNU手术尿流改道方式为回肠通道术3例，原位新膀胱术1例，其余均为输尿管皮肤造口术。手术未单独记录尿流改道或处理肠道所用的时间，输尿管皮肤造口术相较于前两者来说所用时间相对较短，因此，我们猜想两组总体手术时间无明显差异可能与尿流改道的时间有关，后续研究可以在术中单独记录尿流改道的时间以验证这一猜想。
同期行RCNU手术的围术期真实并发症发生率尚不明确，临床医生往往将腹腔镜膀胱癌根治术的高级别(Clavien ≥ Ⅲ)并发症发生率(约10%~20%[8-9])作为参考。Britton等[6]的研究报道，79%的RCNU患者出现术后并发症，高级别并发症(Clavien ≥ Ⅲ)的发生率为36%。Buse等[10]报道了19例同时接受机器人辅助RCNU手术患者中的3例术后并发症，其中2例Ⅱ级并发症为术后中重度贫血，给予输血治疗，1例Ⅲ级并发症为切口疝。本组数据结果显示，Clavien Ⅱ级以上并发症的发生率为32.3%(11/34)，Ⅲ级以上并发症的发生率为5.9%(2/34)，其中1例为死亡病例。Subiela等[11]的研究提示，同时行RC和单侧RCNU手术的大多数患者在术后会出现显著的肾功能损害，但本研究中的患者术前对肾功能评估较为严格，因此未出现明显肾功能严重损害的病例。
本研究对于预后的单因素分析结果中有7项差异有统计学意义，肿瘤患者的肿瘤负荷(多灶)、T分期和N分期直接影响患者的生存预后。除此之外，我们应该关注术前ASA评分、术前白蛋白和术前术后的肌酐指标，对于临床有一定指导意义。对于术前白蛋白较低的患者应尽快补充营养以应对大手术的挑战，且术后亦应及时补充白蛋白，纠正营养不良。对于术前术后肾功能不全的患者需要进行慢性肾病的筛查和病因诊治，积极纠正肾功能。术前因肾积水导致的肾功能不全可提前行输尿管支架管置入或肾穿刺造瘘以降低肌酐，从而改善预后。多因素Cox回归分析提示，肿瘤N分期和术后肌酐为独立预后因素，提示术后肾功能的监测及纠正可能对改善患者预后有帮助。
因为RCNU手术病例数的局限性，本组病例的收集时间跨度为15年余。使用倾向性评分匹配分析会损失更多样本量，因此我们选择人工匹配方式，除前述主要匹配条件外，我们还关注是否合并单侧肾积水、膀胱肿瘤电切史等临床信息，但是，匹配条件越详细，匹配对象的手术日期间隔越大。手术时间的把控目的是符合随机性原则，以及减小因手术医师经验及操作技术差别产生的结果误差。本研究的手术间隔最大为5年，平均为1.6年。
本研究的局限性为：(1)回顾性研究设计存在偏差，病例资料的缺失影响了一些有意义结论的获得；(2)RCNU手术组病例数较少，病例数的局限性以及人工匹配对照组存在的人群选择偏倚可能导致分析结果的误差；(3)因收治大量的肾移植合并尿路上皮癌患者，故实验组中术前肾功能不全的患者比例较高，可能对研究结果产生影响。未来可开展前瞻性的新辅助治疗及肾穿刺造瘘的对比研究以证实本文结论。
综上所述，同期RCNU手术是安全可行的，接受RCNU的患者与单独接受RC的匹配组患者相比长期预后更差，两组患者围手术期并发症的发生率无显著差异，肿瘤N分期高、术后肌酐高是影响患者预后的独立危险因素，对于该类患者，术前术后积极监测并及时纠正肾功能不全或许能改善预后，但仍需进一步的前瞻性研究加以证实。