1 病例资料
患者男性，53岁，因“多关节肿痛14年，加重4个月”于2023年6月22日收入院。14年前无明显诱因出现多关节肿痛，累及双手2~3近端指间关节、2~3掌指关节及双腕关节，外院诊断“类风湿关节炎”，给予来氟米特10 mg，1次/d，雷公藤多苷10 mg，2次/d，治疗效果欠佳，患者仍有间断关节肿痛，随后患者自行停药，关节肿痛间断发作。2年前(2021年2月)患者关节肿痛较前明显加重，累及双手掌指关节、近端指间关节、双肘、双肩、双膝关节，伴晨僵3~4 h。进一步于北京大学首钢医院风湿免疫科门诊检查抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核周因子阳性，类风湿因子571 U/mL，红细胞沉降率89 mm/h，门诊给予复方倍他米松肌肉注射，关节肿痛好转。入院后给予C反应蛋白20.85 mg/L，调整来氟米特(20 mg，1次/d)及雷公藤(20mg，2次/d)用量，效果不佳。完善检查除外肿瘤、结核后，加用托珠单抗480 mg静脉输注治疗，患者关节症状明显改善，随后予托珠单抗560 mg/月控制病情。住院期间发现患者腮腺及淋巴结肿大伴嗜酸性粒细胞升高(15.8%~33.2%，正常范围0.4%~8.0%)。淋巴结超声提示：左侧锁骨上低回声结节，双侧腋下、右侧腹股沟区异常淋巴结，双侧颈部、左侧腹股沟区淋巴结可见。腮腺超声：双侧腮腺内低回声结节，双侧腮腺内管状无回声-腮腺导管增宽。淋巴结活检：淋巴结形态及免疫组织化学结果符合淋巴结反应性增生。分子病理结果：爱泼斯坦-巴尔病毒编码的RNA(Epstein-Barr virus encoded RNA, EBER)(-)。免疫组织化学结果：CD21(FDC+)，CD3(部分+)，CD20(大部分+)，Ki-67(+)，免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G(少量+)，CD163(部分+)，髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)(部分+)，CD138(部分+)，IgG4(少量+)，CD10(部分+)，CD5(部分+)，CyclinD1(少量+)，Bcl-2 (部分+)。完善骨髓穿刺活检：骨髓形态学、骨髓免疫分型、基因、染色体检测均未见异常。考虑类风湿关节炎诊断明确，伴嗜酸性粒细胞升高，加用醋酸泼尼松15 mg，1次/d。经治疗后患者关节肿痛较前好转，嗜酸性粒细胞比率下降为22%，但患者血压明显升高，遂自行停用泼尼松。此后患者未规范治疗。入院前4个月患者再次出现关节肿痛加重，为进一步治疗收入院。病程中患者无口干、眼干，无多发龋齿等不适。自发病以来，患者精神、饮食、睡眠可，二便正常，体重较前无明显变化。
既往肺结节、前列腺增生、上颌窦炎、慢性非萎缩性胃炎2年。2年前行肠镜检查提示结肠息肉、管状腺瘤。2年前间断血压升高，血压最高150/90 mmHg，未服用降压药物。否认外伤史、输血史，否认食物/药物过敏史。
入院查体：体温37 ℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，血压119/77 mmHg。神清，精神可，心肺腹查体无明显异常，双下肢无水肿。双肩关节压痛，双腕关节、双手近端指间关节、双手掌指关节肿胀压痛。双膝关节、双踝关节肿胀、压痛，双膝骨擦感阳性。血常规：白细胞8.2×109/L，嗜酸性粒细胞比率67.8%~83.2%，嗜酸性粒细胞绝对值(5.5~10.4)×109/L，血红蛋白107 g/L，血小板358×109/L，中性粒细胞比率20.7%；动态红细胞沉降率97 mm/h；凝血全项：D-二聚体1.8 mg/L，余无异常；降钙素原0.14 μg/L，白细胞介素-6 11.3 ng/L；IgE 451 IU/mL，补体C3 0.74 g/L，类风湿因子1 309.3 U/mL，C反应蛋白21.11 mg/L，余免疫球蛋白无异常，肝肾功能无异常。自身抗体：抗核周因子阳性，抗角蛋白抗体1 ∶ 32，抗环瓜氨酸肽抗体高滴度阳性，抗核抗体1 ∶ 1 000，均质型，抗中性粒细胞胞质抗体阴性，余自身抗体无异常，肿瘤标记物无异常；淋巴结超声：双侧腋下、双侧腹股沟区多发稍大淋巴结。给予来氟米特20 mg，1次/d，甲氨蝶呤7.5 mg，1次/周，托珠单抗560 mg，1次/月，静脉输注，经治疗后患者关节症状较前好转，但嗜酸性粒细胞仍较高。患者持续反复嗜酸性粒细胞增高原因不明，且患者常年全国各地出差，无法完全排除有无寄生虫感染可能，给予阿苯达唑口服，治疗后嗜酸性粒细胞并无改善。结合患者既往腮腺肿大及淋巴结肿大病史，病理可见IgG4+细胞，不能除外合并IgG4相关性疾病，进一步完善外周血IgG4检测提示IgG4 3 027.3 mg/L。患者血清IgG4显著升高以及血清IgE和外周血的嗜酸细胞增高，考虑患者在类风湿关节炎基础上合并了IgG4相关性疾病可能，鉴于患者拒绝使用激素治疗，于2023年8月2日调整托珠单抗为利妥昔单抗100 mg静脉输注控制病情。经治疗后患者关节症状好转，2023年8月18日复查血常规：白细胞7.8×109/L，嗜酸性粒细胞比率42.9%，嗜酸性粒细胞绝对值3.1×109/L，血红蛋白128 g/L，血小板379×109/L；动态红细胞沉降率39 mm/h；肝肾功能无异常，C反应蛋白9.48 mg/L。缓解维持近一年，患者未就诊，直到2024年8月患者关节肿痛再次加重后就诊，规律给予利妥昔单抗500 mg/半年(2024年8月12及2025年2月25)治疗。治疗后患者关节无肿痛症状，复查C反应蛋白、类风湿因子、嗜酸性粒细胞及IgE明显下降(图 1)。
2 分析与讨论
患者中年男性，主要表现为对称性多关节肿痛伴晨僵，类风湿因子、抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核周因子阳性，动态红细胞沉降率及C反应蛋白升高，类风湿关节炎诊断明确。患者发病以来持续外周血嗜酸性粒细胞及IgE增高，具体原因未明确，期间曾加用泼尼松后关节肿胀及嗜酸性粒细胞升高好转，停用后反复。病程中出现腮腺及淋巴结肿大，完善骨髓形态、免疫分型、基因及染色体均未见异常，肿大淋巴结活检可见少许IgG4+细胞浸润，进一步完善血清IgG4显著升高，因未行肿大腮腺活检检查，最终考虑患者为类风湿关节炎合并IgG4相关性疾病可能[1]，并在调整改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)为甲氨蝶呤基础上选择对类风湿关节炎和IgG4相关性疾病均有效的利妥昔单抗进行治疗，最终患者两个疾病均趋向于缓解。
类风湿关节炎是一种慢性对称性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，文献报道类风湿关节炎合并嗜酸性粒细胞升高情况，可见于合并过敏、肠道寄生虫感染等情况，约50%患者经阿苯达唑驱虫治疗后可好转[2]。本研究中患者尝试接受阿苯达唑治疗，治疗后嗜酸性粒细胞并无改善，考虑患者的嗜酸性粒细胞升高非寄生虫感染所致。另有文献报道嗜酸性粒细胞升高的类风湿关节炎治疗效果更差，预后更差[3]。关于嗜酸性粒细胞升高是否与类风湿关节炎疾病预后相关，存在争议。有基础研究显示，白细胞介素-5促进嗜酸性粒细胞活化，而嗜酸性粒细胞则可以减少炎性细胞因子产生，并减少炎性细胞在滑膜组织浸润[4]。然而，该患者嗜酸性粒细胞升高即便在类风湿关节炎达到缓解时，并未降至正常，且出现腮腺及多发淋巴结肿大，考虑该患者嗜酸性粒细胞增加可能与其类风湿关节炎并无直接相关。
回顾患者既往腮腺及淋巴结肿大病史，且病理曾发现少量IgG4+细胞浸润，口服醋酸泼尼松后腮腺、淋巴结肿大恢复正常，嗜酸性粒细胞下降，遗憾的是当时并未考虑到是否合并IgG4相关性疾病。患者于2023年因持续应答不佳再次就诊时，考虑有无IgG4相关性疾病可能，进一步完善了血清IgG4，发现IgG4明显升高。因此，考虑患者在类风湿关节炎基础上合并了IgG4相关性疾病可能，但目前IgG4相关性疾病的分类标准中不包括淋巴结的活检结果，而该患者在腮腺肿大时并未行腮腺活检，所以其IgG4相关性疾病的诊断只能考虑为IgG4相关性疾病可能。
类风湿关节炎患者本身也可以出现血清IgG4的升高，有研究发现类风湿关节炎患者中约33%可出现血清IgG4水平升高，血清IgG4水平升高与类风湿关节炎疾病活动相关[5]。文献[6]报道嗜酸性粒细胞产生转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)，该细胞因子参与组织纤维化过程。类风湿关节炎患者血清中可以检测出IgG4亚型的抗环瓜氨酸多肽抗体及抗突变型瓜氨酸波形蛋白(anti-mutated citrullinated vimentin，MCV)抗体[7-8]，升高的IgG4亚型抗体提示患者体内存在Th2细胞为主导的免疫环境[9]，这种免疫环境可能与类风湿关节炎患者的异位生发中心相关，促进患者体内浆细胞产生自身抗体[10]。然而，该患者有明确的腮腺、淋巴结肿大以及淋巴结病理活检提示的IgG4+细胞浸润，且持续的外周血嗜酸性粒细胞增高及血清IgE升高，结合患者对糖皮质激素和利妥昔单抗的治疗反应来看，更支持患者为IgG4相关性疾病而非类风湿关节炎伴随了血清IgG4的升高。
IgG4相关性疾病是一组以浸润性淋巴细胞增生和纤维化为特征的慢性炎症性疾病，可累及多个脏器和组织，其病理特征为淋巴细胞浸润，伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及嗜酸性粒细胞浸润。IgG4相关性疾病患者中约20%合并嗜酸性粒细胞升高，嗜酸性粒细胞升高的IgG4相关性疾病患者病程长，更容易出现多器官受累，血清IgG4水平更高，且疾病易复发[6]。有唾液腺及泪腺受累的IgG4相关性疾病患者外周血嗜酸性粒细胞及血清IgG4水平更高[11]。研究表明, IgG4相关性疾病有Th2细胞参与发病，而Th2细胞进一步促进嗜酸性粒细胞活化，而嗜酸性粒细胞释放细胞因子，进一步促进IgG4产生[12]。该患者治疗后IgG4无明显下降，IgG4对于IgG4相关性疾病是致病性还是保护性因素，目前仍不确定[13]，有研究显示IgG4不利于激活补体及免疫复合物形成，不参与促炎反应的过程及组织损伤[12]。该患者外周血的IgG4水平有待后续进一步监测与观察。
文献报道，伴有血清IgG4升高的类风湿关节炎患者经过甲氨蝶呤联合来氟米特治疗6个月后缓解率明显低于IgG4阴性的类风湿关节炎患者，病情较难控制[15]。本研究患者在加用托珠单抗控制病情后关节肿痛明显好转，但患者嗜酸性粒细胞下降无改善，提示患者的嗜酸性粒细胞升高可能并不是由类风湿关节炎所驱动，存在共病的可能。因此，我们先后以嗜酸性粒细胞增高为诊断和鉴别诊断的线索，完善骨髓穿刺排查血液系统疾病，口服阿苯达唑尝试排查寄生虫感染，完善IgG4检测明确有无IgG4相关性疾病可能，最终考虑患者在类风湿关节炎基础上合并了IgG4相关性疾病可能。
利妥昔单抗是针对CD20单抗的B细胞靶向治疗药物，可有效清除外周血B细胞。利妥昔单抗被批准用于传统DMARDs治疗效果欠佳的类风湿关节炎患者，通过清除B细胞、抑制体液免疫、减少自身抗体产生，进而控制病情[16]。研究显示，对于类风湿关节炎、类风湿血管炎以及类风湿肺间质纤维化患者，利妥昔单抗均可以改善患者病情[17-18]。利妥昔单抗在治疗IgG4相关性疾病中亦有很好的疗效[19-20]，对IgG4相关性疾病患者诱导和维持治疗均有效[21]，对于激素抵抗及激素依赖的患者，或有糖皮质激素使用禁忌证的患者，可使用利妥昔单抗控制病情。本例患者诊断类风湿关节炎明确，同时合并嗜酸性粒细胞及IgG4升高，根据患者病情综合判断，选用利妥昔单抗控制病情，最终患者实现了两病的缓解。
本病例诊治的不足之处在于：(1)患者腮腺和淋巴结肿大时，未进行腮腺的组织活检而选择了淋巴结活检，目前IgG4相关性疾病的病理诊断不能以淋巴结活检结果为依据；(2)在发现淋巴结的组织病理学中有IgG4+细胞时，没有第一时间完善血清IgG4的检测，从而只能考虑IgG4相关性疾病的可能。
合并嗜酸性粒细胞增多的类风湿关节炎有其自身特征，但也应警惕合并IgG4相关性疾病的可能，利妥昔单抗有助于两种疾病同时获得缓解。