系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统多脏器受累的慢性自身免疫性疾病，多个流行病学调查显示SLE的发病率在不同种族和地理区域间存在显著差异。非洲裔、拉美裔和亚裔群体的患病率和临床表现有所不同[1]，表明遗传和环境因素在其发病机制中起到一定作用。不同种族之间存在SLE易感基因的多态性，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因区域的变异在不同种族中与SLE的关联性各不相同，这些基因变异可部分解释不同种族之间SLE表型的差异[2]。此外，环境因素如紫外线暴露、感染状况、饮食结构等在不同种族中的差异会对SLE的发病率和病情严重程度产生一定影响[3]，例如高紫外线地区的居民更容易发展为SLE，这与其免疫系统反应和遗传易感性有关。不同种族SLE患者的临床表现存在显著差异，包括器官受累的类型和频率，且其对治疗药物的反应也存在差异，个体化治疗策略有助于患者的管理和疾病控制[4]。
我国是一个多民族国家，汉族人口占绝大多数，目前尚未见分析我国不同民族SLE患者间临床特点差异的研究，因此，本研究旨在通过对我国海南黎族及汉族SLE患者的临床特点进行分析，希望能为进一步从基因层面探索SLE的发病机制及制定个性化的SLE管理策略提供重要依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2000年1月至2024年12月在海南医科大学第一附属医院住院治疗的SLE患者，所有患者均符合1997年修订的美国风湿病学会关于SLE的诊断标准[5]。纳入标准：(1)首次因SLE住院治疗；(2)民族为黎族或汉族。本研究已通过海南医科大学第一附属医院伦理委员会批准(审批号：2024-KYL-172)。
1.2 数据收集、主要变量定义与评估标准
收集所有患者的临床资料，包括年龄、性别、民族、籍贯、出生日期、受累脏器、实验室指标(血常规、尿常规、肝肾功能、自身抗体等)、疾病活动度指数及合并症(类风湿关节炎、干燥综合征、地中海贫血等)。
疾病活动性指数：采用SLE疾病活动指数2000(SLE disease activity index 2000，SLEDAI-2K)评估疾病活动度。
脏器受累情况定义如下：(1)狼疮性肾炎：经肾活检证实或符合24 h尿蛋白定量>0.5 g和/或细胞管型的临床诊断标准。(2)神经精神狼疮：符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)分类中定义的神经精神狼疮综合征表现，包括中枢和周围神经系统受累，且除外其他可能引起神经精神症状的因素。(3)血液系统受累：符合以下至少一项：白细胞计数 < 4.0×109/L，或淋巴细胞计数 < 1.0×109/L，或血小板计数 < 100×109/L。皮肤黏膜表现、关节炎、浆膜炎等均依据公认的临床标准进行记录。
实验室指标：血常规、高敏C反应蛋白用全自动血液细胞分析仪检测，红细胞沉降率、肝功能、肾功能用全自动生化分析仪检测，尿蛋白用尿液干化学分析仪检测，24 h尿蛋白定量用全自动生化分析仪检测。抗核抗体谱、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1、抗髓过氧化物酶抗体(myeloperoxidase antibody，MPO)、抗蛋白酶3(proteinase 3，PR3)抗体用欧蒙印迹法检测；抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)滴度、核周型-抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、胞浆型-ANCA用间接免疫荧光法检测。ANA、抗双链DNA(double stranded DNA，ds-DNA)抗体等自身抗体阳性定义为检测值高于试剂盒提供的参考值上限。补体C3、C4降低定义为低于实验室正常参考范围下限。部分指标的正常范围如下：白细胞4×109/L~10×109/L，血红蛋白110~150 g/L，血小板100×109/L~300×109/L，淋巴细胞计数1.18×109/L~3.74×109/L，中性粒细胞计数2.0×109/L~ 7.0×109/L，高敏C反应蛋白＜1.0 mg/L，红细胞沉降率0~20 mm/h，血尿素氮：2.6~7.5 mmol/L，肌酐57~97 umol/L，丙氨酸氨基转移酶7~40 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶13~35 U/L，碱性磷酸酶35~100 U/L，γ谷氨酰转移酶7~45 U/L。
本研究中各类合并症诊断依据如下：(1)高血压：符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》诊断标准(非同日3次测量收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)，或既往已明确诊断且正在服用降压药物。(2)2型糖尿病：符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》诊断标准(空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或糖化血红蛋白≥6.5%)，或既往已明确诊断且正在使用降糖药物或胰岛素。(3)慢性乙型病毒性肝炎：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性持续超过6个月。(4)地中海贫血：基于基因检测结果和典型的血常规表现(小细胞低色素性贫血)确诊，并依据病历记录。(5)白内障：由眼科医生通过裂隙灯检查确诊。(6)骨折：通过X线或CT影像学检查证实，并依据病历记录。(7)干燥综合征：符合2016年ACR/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)干燥综合征国际分类标准。(8)类风湿关节炎：符合1987年或2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准。(9)桥本甲状腺炎：根据甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体/甲状腺球蛋白抗体)阳性诊断。
1.3 统计学方法
本研究使用SPSS 27.0软件进行统计分析。计量资料通过Shapiro-Wilk检验进行正态性评估，符合正态分布的以均数±标准差表示，非正态分布的以中位数(四分位数间距)表示；计数资料以例数(百分比)表示。在统计推断方面，为比较黎族与汉族患者的组间差异，针对正态分布的连续变量采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验。所有统计检验均以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的一般情况
本研究共收集3 753例次SLE患者住院治疗，其中首次因SLE住院患者1 128例，排除1例瑶族患者后，最终纳入1 127例，包括黎族67例、汉族1 060例。黎族与汉族SLE患者女性占比差异无统计学意义(95.5% vs. 89.1%，P=0.233)。黎族SLE患者平均确诊年龄显著低于汉族患者[(28.42±13.16)岁vs. (35.99±16.50)岁，t=3.684，P＜0.001]，关节痛发生率显著高于汉族患者(38.8% vs. 24.3%，χ2=10.036，P=0.007)，神经精神系统受累发生率显著低于汉族患者(9.0% vs. 11.9%，χ2=8.009，P=0.018)，差异均有统计学意义；其他症状如皮疹、肌痛、肺脏受累、肾脏受累、血液系统受累等的发生率在两者间差异无统计学意义(表 1)。
表1 首次因SLE住院治疗的汉族与黎族患者的临床表现Table 1 The clinical manifestations of Han Chinese and Li ethnic patients who were hospitalized for the first time due to SLE |
| Items | Han Chinese patients (n=1 060) | Li ethnic patients (n=67) | Statistics | P |
| Gender (Female) | 944 (89.1) | 64 (95.5) | χ2=2.109 | 0.233 |
| Age/years | 35.99±16.50 | 28.42±13.16 | t=3.684 | ＜0.001 |
| Rash | 269 (25.4) | 24 (35.8) | χ2=3.908 | 0.142 |
| Joint pain | 257 (24.3) | 26 (38.8) | χ2=10.036 | 0.007 |
| Muscle pain | 27 (2.5) | 0 (0) | χ2=1.776 | 0.411 |
| Lung involvement | 289 (27.3) | 20 (29.9) | χ2=0.590 | 0.745 |
| Renal involvement | 424 (40.0) | 30 (44.8) | χ2=1.272 | 0.529 |
| Neuro-psychiatric system involvement | 126 (11.0) | 6 (9.0) | χ2=8.009 | 0.018 |
| Leukopenia | 261 (24.6) | 19 (28.4) | χ2=3.487 | 0.175 |
| Hemolytic anemia | 5 (0.5) | 0 (0) | χ2=0.322 | 0.851 |
| Thrombocytopenia | 101 (9.5) | 6 (9.0) | χ2=0.129 | 0.938 |
| Lupus liver involvement | 65 (6.1) | 5 (7.5) | χ2=0.258 | 0.879 |
| Pulmonary hypertension | 35 (3.3) | 1 (1.5) | χ2=0.701 | 0.704 |
| Thrombotic microangiopathy | 7(0.7) | 0 (0) | χ2=0.452 | 0.798 |
| Cardiac involvement | 158 (14.9) | 6 (9.0) | χ2=1.966 | 0.374 |
| Digestive system involvement | 176 (16.6) | 10 (14.9) | χ2=0.327 | 0.849 |
| Reynold syndrome | 33 (3.1) | 5 (7.5) | χ2=3.697 | 0.157 |
| Acute kidney injury | 11 (1.0) | 2 (3.0) | χ2=2.109 | 0.348 |
| Chronic kidney disease | 50 (4.7) | 2 (3.0) | χ2=0.478 | 0.787 |
| Maintenance hemodialysis | 27 (2.5) | 1 (1.5) | χ2=0.315 | 0.854 |
Data are expressed as n(%) or $\bar x \pm s$. SLE, systemic lupus erythematosus. |
2.2 黎族与汉族SLE患者的实验室检查结果
对1 127例SLE患者的实验室检查结果进行分析发现，黎族患者的碱性磷酸酶水平略高于汉族患者(U=28 690.000，P=0.027)，抗Sm抗体阳性率明显高于汉族患者(31.1% vs. 17.6%，χ2=6.866，P=0.009)，抗心磷脂抗体阳性率明显低于汉族患者(0 vs. 11.1%，χ2=3.968，P=0.046)，其他指标(白细胞计数、血红蛋白、血小板、高敏C反应蛋白、红细胞沉降率、24小时尿蛋白定量、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等)在两组间差异无统计学意义(表 2)。
表2 首次因SLE住院的汉族与黎族患者实验室检查结果Table 2 Laboratory tests results of Han Chinese and Li ethnic patients who were hospitalized for the first time due to SLE |
| Items | Han Chinese patients | Li ethnic patients | Statistic | P |
| Blood routine examination | ||||
| Lymphocyte count/(×109/L) | 1.15 (0.72, 1.74) | 1.12 (0.62, 2.00) | U=13 977.500 | 0.179 |
| Neutrophil count/(×109/L) | 3.50 (2.30, 5.69) | 3.44 (2.47, 6.59) | U=32 527.500 | 0.263 |
| Low white blood cell (< 4×109/L) | 280/1 060 (26.4) | 21/67 (31.3) | χ2=3.518 | 0.172 |
| Low hemoglobin (< 120 g/L) | 766/1 060 (72.3) | 54/67 (80.6) | χ2=2.583 | 0.275 |
| Low platelet (< 100×109/L) | 140/1 060 (13.2) | 7/67 (10.4) | χ2=0.573 | 0.751 |
| hsCRP/(mg/L) | 3.16 (1.01, 10.70) | 3.60 (0.06, 14.36) | U=21 425.500 | 0.356 |
| ESR/(mm/h) | 44.00 (20.25, 81.00) | 46.50±58.75 | U=21 227.500 | 0.490 |
| Lupus nephritis | 429/916 (46.8) | 29/57 (50.9) | χ2=1.241 | 0.534 |
| 24-UTP/(mg/24 h) | 586.85 (211.05, 2 261.20) | 860.71 (306.23, 2 886.63) | U=9 184.500 | 0.092 |
| Blood biochemistry | ||||
| Creatinine/(μmol/L) | 67.20 (52.40, 94.98) | 60.25 (46.50, 98.43) | U=33 395.500 | 0.801 |
| BUN/(mmol/L) | 5.40 (3.91, 8.92) | 4.88 (3.19, 8.73) | U=30 527.500 | 0.275 |
| ALT/(U/L) | 22.73 (16.00, 34.93) | 23.37 (16.00, 28.67) | U=31 302.500 | 0.190 |
| AST/(U/L) | 25.00 (17.00, 38.00) | 21.00 (14.50, 31.50) | U=34 528.000 | 0.965 |
| ALP/(U/L) | 67.50 (53.00, 86.75) | 57.50 (38.25, 78.50) | U=28 690.000 | 0.027 |
| γ-GGT/(U/L) | 24.00 (14.00, 46.00) | 20.71 (14.00, 40.24) | U=30 873.000 | 0.194 |
| SLE-related antibodies | ||||
| ANA | 893/936 (95.4) | 63/63 (1) | χ2=3.072 | 0.215 |
| Anti-dsDNA | 338/901 (37.5) | 19/63 (30.2) | χ2=3.062 | 0.216 |
| Anti-SSA | 406/850 (47.8) | 30/61 (49.2) | χ2=0.046 | 0.831 |
| Anti-SSB | 98/850 (11.5) | 3/61 (4.9) | χ2=2.524 | 0.112 |
| Anti-Ro-52 | 324/850 (38.1) | 18/61 (29.5) | χ2=1.799 | 0.180 |
| Anti-U1-RNP/Sm | 301/850 (35.4) | 25/60 (41.7) | χ2=0.954 | 0.329 |
| Anti-Sm | 150/850 (17.6) | 19/61 (31.1) | χ2=6.866 | 0.009 |
| Anti-histone | 143/850 (16.8) | 11/60 (18.3) | χ2=0.091 | 0.763 |
| Anti-nucleosome | 173/850 (20.4) | 13/60 (21.7) | χ2=0.059 | 0.807 |
| Anti-ribosomal P protein | 174/848 (20.5) | 12/59 (20.3) | χ2=0.001 | 0.974 |
| LA | 34/145 (23.4) | 1/2 (50) | χ2=0.767 | 0.381 |
| aCL | 52/468 (11.1) | 0/32 (0) | χ2=3.968 | 0.046 |
| Anti-β2GPⅠ | 108/476 (22.7) | 4/33 (12.1) | χ2=2.008 | 0.156 |
| P-ANCA | 263/652 (40.3) | 20/49 (40.8) | χ2=0.004 | 0.947 |
| C-ANCA | 6/652 (0.9) | 0/49 (0) | χ2=0.455 | 0.500 |
| Anti-MPO | 48/528 (9.1) | 4/38 (10.5) | χ2=0.088 | 0.767 |
| Anti-PR3 | 2/528 (0.4) | 0/38 (0) | χ2=0.145 | 0.704 |
| Low C3 | 650/1 060 (61.3) | 43/67 (64.2) | χ2=1.812 | 0.404 |
| Low C4 | 382/1 060 (36.0) | 30/67 (44.8) | χ2=2.651 | 0.266 |
| SLEDAI-2K | 7.00 (4.00, 9.00) | 6.00 (4.00, 10.00) | U=33 260.000 | 0.402 |
Data are expressed as $\bar x \pm s$, M (P25, P75), or n/N (%). “n” represents the number of positive cases; “N” represents the total number. SLE, systemic lupus erythematosus; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; 24-UTP, 24-hour urine total protein; BUN, blood urea nitrogen; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase; γ-GGT, gamma-glutamyl transferase; ANA, anti-nuclear antibody; ds-DNA, double stranded DNA; Anti-SSA, anti-Sjögren syndrome type A antibody; Anti-SSB, anti-Sjögren syndrome type B antibody; Anti-U1-RNP, anti-U1 ribonucleoprotein antibody; Anti-Sm, anti-Smith antibody; LA, lupus anticoagulant; aCL, anti-cardiolipin; Anti-β2GPⅠ, anti-beta-2-glycoprotein Ⅰ antibodies; P-ANCA, perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; C-ANCA, cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; MPO, myeloperoxidase; PR3, proteinase 3; SLEDAI-2K, SLE disease activity index 2000. Low C3 and low C4 mean below the lower limit of the normal reference range. |
2.3 黎族与汉族SLE患者的合并症情况
黎族SLE患者地中海贫血和慢性乙型病毒性肝炎的发生率均显著高于汉族，差异有统计学意义(9.0% vs. 1.9%，χ2=14.006，P < 0.001；7.5% vs. 2.3%，χ2=6.814，P=0.033)；其他合并症(类风湿关节炎、干燥综合征、2型糖尿病、桥本甲状腺炎、高血压、白内障及骨折)的发生率在两组间差异无统计学意义(表 3)。
表3 首次因SLE住院的汉族与黎族患者合并症分析Table 3 Analysis of comorbidities in Han Chinese and Li ethnic patients who were hospitalized for the first time due to SLE |
| Items | Han Chinese patients (n=1 060) | Li ethnic patients (n=67) | χ2 | P |
| Thalassemia | 20 (1.9) | 6 (9.0) | 14.006 | ＜0.001 |
| HT | 101 (10.4) | 3 (4.5) | 2.022 | 0.364 |
| RA | 35 (3.3) | 0 (0) | 2.317 | 0.314 |
| SS | 18 (1.7) | 1 (1.5) | 0.033 | 0.984 |
| T2DM | 36 (3.4) | 1 (1.5) | 0.754 | 0.686 |
| Hypertension | 180 (17.0) | 8 (11.9) | 1.353 | 0.508 |
| Cataract | 31 (2.9) | 1 (1.5) | 0.498 | 0.780 |
| Fracture | 22 (2.1) | 3 (4.5) | 1.701 | 0.427 |
| HBsAg+ | 24 (2.3)a | 5 (7.5) | 6.814 | 0.033 |
Data are expressed as n(%). HT, Hashimoto thyroiditis; RA, rheumatoid arthritis; SS, Sjögren syndrome; T2DM, type 2 diabetes; HBsAg+, hepatitis B surface antigen positive. a, there is one case of absence date of hepatitis B surface antigen result in the Han Chinese. |
3 讨论
SLE是一种多系统受累的自身免疫性疾病，发病机制尚未明确，涉及遗传背景、种族差异、环境因素、感染及药物等。国内外研究表明，不同种族和民族的SLE患者在疾病的发病机制、临床表现、免疫学标志物和疾病预后等方面存在显著差异。例如，欧美国家的研究发现，非裔美国人和拉丁裔美国人中SLE的发病率较高，且临床表现上较为严重，而亚洲人群中的SLE患者则表现出不同的临床特征和免疫学标志物[7-8]，这些差异与遗传因素、环境暴露以及不同族群的生活习惯密切相关。我国是一个多民族国家，目前尚未见关于不同民族间SLE患者临床特点差异的相关研究，本研究探讨了中国海南黎族与汉族SLE患者临床特点的差异，为研究不同民族SLE患者的特点提供了重要的参考依据。
本研究中，黎族SLE患者的确诊平均年龄是(28.42±13.16)岁，显著小于汉族患者的(35.99±16.50)岁。不同国家地区的研究中SLE的确诊年龄存在差异，阿曼、阿联酋、沙特阿拉伯、卡塔尔SLE患者确诊的平均年龄分别为34岁[9]、28.6岁[10](另一项研究则报告为35.5岁[11])、28.5岁[12]、38.3岁[13]，美国[14]和西班牙[15]SLE患者确诊的平均年龄均为33岁，而英国SLE患者确诊的平均年龄比上述研究要晚，为49.4岁[16]。这些研究表明，非白种人(尤其亚洲和中东人群)的SLE确诊年龄显著早于白种人，这种年龄的差异可能与遗传易感性、种族及环境因素有关，提示跨种族SLE研究的必要性。
本研究显示，黎族SLE患者较汉族患者更易出现关节痛，但神经精神系统受累少见。Yu等[17]研究发现，主要组织相容性复合体Ⅰ类相关基因A(major histocompatibility complex class Ⅰ chain-related gene A, MICA) A4是海南黎族人群中频率最高的短串联重复序列(short tandem repeat, STR)变异，黎族是海南第二大民族，地理隔离在一定程度上导致了海南黎族人群基因多态性上的差异。尽管地理或文化背景相似，但SLE临床表现的差异可能源于患者遗传背景不同。一项针对阿曼SLE患者初诊表现的大规模研究(2006—2014年，966例患者)显示，其初诊表现中关节痛发生率(68.75%)低于其他中东国家，总体神经精神症状发生率(45%)高于部分中东国家，存在显著种族和地域差异[9]，提示遗传、环境因素会影响SLE表型。
本研究中SLE患者肾脏受累占比最高，黎族和汉族患者分别为44.8%和40.0%，与中国SLE研究协作组(Chinese SLE Treatment and Research Group，CSTAR)2009—2019年登记的数据较一致，CSTAR数据报告的狼疮肾炎发生率在2010年为47.4%，2019年有所下降，为33.5%，这一趋势间接反映了我国SLE诊疗水平的不断提升[18]。尽管如此，我国SLE患者的狼疮肾炎仍呈现高发的特点，反映出遗传与免疫应答的亚洲特异性，凸显了种族导向诊疗的必要性。
在实验室检查方面，ANA阳性率在黎族和汉族分别为100%和95.4%，与CSTAR 2009—2019年登记的数据较一致(94.6%)[18]，表明ANA是SLE的核心筛查指标。黎族和汉族患者抗dsDNA抗体阳性率分别为30.2%和37.5%，低于CSTAR登记的数据(66.4%)。黎族患者中，血清C3、C4水平下降者分别占64.2%、44.8%，汉族患者中分别占61.3%、36.0%，二者无显著差异，但稍高于CSTAR数据(38.7%)。此外，本研究中黎族SLE患者的抗Sm抗体阳性率高于汉族患者(31.1% vs. 17.6%)，CSTAR登记的数据显示抗Sm抗体阳性率为37.8%[18]，均显著高于白种人(< 10%)，提示我国患者具有独特免疫表型，可作为SLE特异性诊断标志物。上述一系列结果表明，我国SLE患者的自身抗体谱具有明确的亚洲种族特异性，主要由遗传因素驱动，这一特征对SLE的诊断分层、疾病活动监测及治疗策略制定具有重要指导意义，有必要建立种族特异性诊疗标准。
黎族人群中地中海贫血(β地中海贫血和α地中海贫血)的发病率明显高于汉族，这种情况与黎族特有的遗传背景密切相关。β地中海贫血主要由β珠蛋白基因(HBB基因)上的突变引起，该基因位于第11号染色体上。Wang等[19]在2022年以及Tao等[20]在2024年的研究发现，黎族人群中地中海贫血基因总体携带率(两研究分别为47.03%和55.39%)远高于汉族人群(分别为9.37%和13.13%)，这种差异尤其体现在α地中海贫血上，黎族人群的基因携带率(39.59%，46.39%)显著高于汉族(7.35%，10.02%)。在基因突变谱系上，两研究均发现黎族以α地中海贫血缺失型突变(-α3.7和-α4.2)为主导，而汉族则以-SEA缺失最为常见。对于β地中海贫血，CD41-42(-TTCT) 是两个民族共同的最主要突变位点，但该突变在黎族β地中海贫血等位基因中的占比(90.96%)远高于汉族(56.32%)。此外，β/α复合型地中海贫血在黎族中的基因携带率(7.32%)也显著高于汉族(0.73%)。这些数据表明，遗传因素在不同民族地中海贫血发病率差异中扮演着重要角色，但目前尚未见地中海贫血与SLE的发病及表型是否相关的文献报道。
综上，本研究通过对比中国海南黎族与汉族首次因SLE入院治疗患者的临床数据，揭示了两组患者在临床表现、合并症以及实验室检查结果方面的差异，为SLE的个体化治疗提供了重要的参考依据。未来有必要进一步探讨遗传、环境和生活方式等因素对SLE发病的影响，为SLE的预防和治疗提供更为精准的策略。