根据2020年全球癌症统计数据显示，肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)新发431 288例，死亡179 368例，是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。现代影像学设备的普及使多数RCC可在早期偶然发现。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)和美国泌尿外科学会(American Urological Association，AUA)均推荐肾部分切除术(partial nephrectomy，PN)作为临床T1期(clinical T1, cT1) 期RCC的标准术式，因其可显著保留肾功能并获得等效肿瘤学结局，T3a期RCC则通常采用根治性肾切除术(radical nephrectomy，RN)[2-3]。然而，受限于现有的影像学技术，部分T3a期病例在术前难以精确诊断，因表现为cT1期RCC而采用了PN。初诊为cT1期的患者中，大约有4.8%~6.3%的病例术后升级为病理T3a期(pathological T3a stage, pT3a)，其预后显著差于未升级病例[4-7]。国内一项大型回顾性研究表明，2.2%(22/1 168)的cT1期RCC患者术后升级为pT3a期，但pT1期和pT3a期两组的预后差异无统计学意义(P＞0.05)[8]，这些结果表明，cT1术后升级为pT3a RCC的肿瘤学结局尚不明确。此外，PN对pT3a期RCC的适用性仍存争议，尤其是对于术后升级为pT3a期的RCC。本研究旨在分析cT1升级为pT3a期RCC患者行PN治疗的远期肿瘤学结局，比较PN与RN在pT3a期RCC人群中的疗效差异。
1 资料与方法
1.1 数据来源与研究队列
回顾研究2013年2月至2022年12月术后诊断为pT3aN0M0期RCC患者的临床病理数据，排除了双肾肿瘤、孤立肾或肾功能不全的患者，最终纳入了427例，其中33例为接受了PN治疗的cT1升级为pT3a RCC，394例为接受了RN的未升级pT3a RCC，所有手术均由同一手术团队实施。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会审查批准(批准号：M2022813)。
1.2 研究结局与定义
使用总生存期(overall survival, OS)、癌症特异性生存期(cancer-specific survival, CSS)和无病生存期(disease-free survival, DFS)来评估患者的肿瘤学结局。采用美国麻醉医师协会(American society of Aneshesiologists，ASA)体格情况分级来评估手术风险[9]，术后并发症根据Clavien-Dindo分级系统进行评估[10]，围术期结局采用手术时间、出血量、平均住院日、术后估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、阳性切缘率、并发症发生率、中转开放手术的比例进行评估，临床分期和病理分期采用2017版的TNM分期系统[11]，肾肿瘤的组织学诊断和分级依据2016年世界卫生组织泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类[12]。
1.3 随访
随访数据由两名专职临床数据管理员定期收集。术后第一年每3个月进行一次随访，第二年至第三年每6个月随访一次，三年后则每年随访一次。如果患者在随访期间死亡，其死因将根据当地医疗机构出具的死亡证明来确定，或者由主治医生判定。
1.4 统计学分析
所有统计学分析均使用SPSS 25.0版本和R统计软件包4.2.3版本(www.r-project.org)进行。正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布计量资料用中位数(四分位数)表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验。由1名不了解研究结局的独立研究人员基于基线特征对PN组和RN组两个队列进行1 ∶ 1匹配，采用最优匹配方法，卡钳值设置为0.2，多变量逻辑回归模型用于计算倾向性评分。采用Kaplan-Meier法评估OS、CSS和DFS。使用对数秩检验和Cox回归模型进行多因素分析。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义的判定标准。
2 结果
2.1 研究队列的基线特征
表 1总结了427例患者的基线特征。匹配前，PN组(n=33)和RN组(n=394)在年龄、性别、肿瘤侧别、ASA分级、合并症、术前eGFR、组织学类型、肿瘤Fuhrman分级的差异无统计学意义(P＞0.05)。然而，PN组与RN组相比肿瘤直径较小，此差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，在pT3a病理特征方面，PN组的患者中肾周脂肪浸润(perirenal fat invasion，PFI)和肾段静脉受累的比例更高，而RN组的患者肾盂肾窦侵犯(renal sinus invasion，RSI)及肾静脉癌栓的比例更高，此差异有统计学意义(P＜0.05)。匹配了33例接受PN的RCC患者和33例接受RN的RCC患者，大多数特征完全匹配，匹配后PN组和RN组在基线方面差异无统计学意义(P＞0.05)。
表1 倾向性评分匹配前后PN组和RN组患者的基线资料Table 1 Baseline of patients undergoing PN and RN before and after propensity score matching |
| Items | Before propensity score matching | P value | After propensity score matching | Pvalue | ||
| PN (n = 33) | RN (n = 394) | PN (n = 33) | RN (n = 33) | |||
| Age/years, n(%) | 0.879 | >0.999 | ||||
| ＜65 | 18 (54.5) | 203 (51.5) | 18 (54.5) | 18 (54.5) | ||
| ≥ 65 | 15 (45.5) | 191 (48.5) | 15 (45.5) | 15 (45.5) | ||
| Gender, n(%) | 0.164 | ＞0.999 | ||||
| Male | 26 (78.8) | 257 (65.2) | 26 (78.8) | 27 (81.8) | ||
| Female | 7 (21.2) | 137 (34.8) | 7 (21.2) | 6 (18.2) | ||
| Laterality, n(%) | ＞0.999 | 0.460 | ||||
| Left | 18 (54.5) | 215 (54.6) | 18 (54.5) | 14 (42.4) | ||
| Right | 15 (45.5) | 179 (45.4) | 15 (45.5) | 19 (57.6) | ||
| ASA level, n(%) | 0.146 | 0.920 | ||||
| 1 | 6 (18.2) | 82 (20.8) | 6 (18.2) | 7 (21.2) | ||
| 2 | 25 (75.8) | 291 (73.9) | 25 (75.8) | 23 (69.7) | ||
| 3 | 1 (3.0) | 20 (5.1) | 1 (3.0) | 2 (6.1) | ||
| 4 | 1 (3.0) | 1 (0.3) | 1 (3.0) | 1 (3.0) | ||
| Comorbidity, n(%) | 14 (42.4) | 166 (42.1) | ＞0.999 | 14 (42.4) | 17 (51.5) | 0.622 |
| Hypertension | 14 (42.4) | 141 (35.8) | 14 (42.4) | 14 (42.4) | ||
| Diabetes | 6 (18.2) | 52 (13.2) | 6 (18.2) | 9 (27.3) | ||
| CHD | 1 (3.0) | 21 (5.3) | 1 (3.0) | 2 (6.1) | ||
| CVD | 2 (6.1) | 21 (5.3) | 2 (6.1) | 1 (3.0) | ||
| Surgery history | 12 (36.4) | 104 (26.4) | 12 (36.4) | 11 (33.3) | ||
| Tumor diameter /cm, n(%) | ＜0.001 | >0.999 | ||||
| ≤4 | 26 (78.8) | 61 (15.5) | 26 (78.8) | 26 (78.8) | ||
| >4, ≤7 | 7 (21.2) | 202 (51.3) | 7 (21.2) | 7 (21.2) | ||
| >7 | 0 (0) | 131 (33.2) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| eGFR/ [mL/(min·1.73 m2)], M (P25, P75) | 88.9 (64.0, 99.3) | 86.7 (72.6, 97.6) | 0.956 | 88.9 (64.0, 99.3) | 89.3 (79.6, 97.7) | 0.830 |
| Renal vein thrombosis, n(%) | 0 (0) | 60 (15.2) | 0.031 | 0 (0) | 0 (0) | >0.999 |
| PFI, n(%) | 15 (45.5) | 60 (15.2) | ＜0.001 | 15 (45.5) | 16 (48.5) | ＞0.999 |
| RSI, n(%) | 7 (21.2) | 290 (73.6) | ＜0.001 | 10 (30.3) | 12 (36.4) | 0.794 |
| Segmental renal vein extension, n(%) | 14 (42.4) | 82 (20.8) | 0.008 | 14 (42.4) | 15 (45.5) | ＞0.999 |
| Histology, n(%) | ＞0.999 | >0.999 | ||||
| ccRCC | 29 (87.9) | 346 (87.8) | 29 (87.9) | 29 (87.9) | ||
| nccRCC | 4 (12.1) | 48 (12.2) | 4 (12.1) | 4 (12.1) | ||
| Fuhrman grading, n(%) | 0.072 | 0.782 | ||||
| Ⅰ-Ⅱ | 25 (75.8) | 229 (58.1) | 25 (75.8) | 23 (69.7) | ||
| Ⅲ-Ⅳ | 8 (24.2) | 165 (41.9) | 8 (24.2) | 10 (30.3) | ||
| Sarcomatoid differentiation, n(%) | 0 (0) | 9 (2.3) | ＞0.999 | 0 (0) | 0 (0) | >0.999 |
PN, partial nephrectomy; RN, radical nephrectomy; ASA, American Society of Anesthesiologists; eGFR, estimated glomerular filtration rate; PFI, perirenal fat invasion; RSI, renal sinus invasion; ccRCC, clear cell renal cell carcinoma; nccRCC, non-clear cell renal cell carcinoma. |
2.2 围术期结局
表 2总结了围术期结局。在匹配队列中，术式包括腹腔镜肾切除术和机器人辅助腹腔镜肾切除术，手术入路为经腹腔或经腹膜后。在中转开放手术的比例、手术时间、失血量、并发症发生率、阳性切缘率以及平均住院日方面，两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。然而，PN组术后eGFR平均为76.9(55.4，87.3) mL/(min·1.73m2)，高于RN组的术后eGFR [平均为61.7(56.8，73.5) mL/(min· 1.73 m2)]，此差异有统计学意义(P＜0.05)。
表2 匹配后队列中PN组和RN组的围术期结局比较Table 2 Comparison of perioperative outcomes of PN group and RN group in the matched cohort |
| Items | PN (n=33) | RN (n=33) | P value |
| Nephrectomy techniques, n(%) | 0.672 | ||
| Laparoscopic nephrectomy | 29 (87.9) | 31 (93.9) | |
| Robot-assisted laparoscopic nephrectomy | 4 (12.1) | 2 (6.1) | |
| Surgical approach, n(%) | 0.622 | ||
| Retroperitoneal | 15 (45.5) | 18 (54.5) | |
| Transperitoneal | 18 (54.5) | 15 (45.5) | |
| Open conversion, n(%) | 1 (3.0) | 3 (9.1) | 0.613 |
| Operative time/min, ${\bar x}$±s | 159.0±57.8 | 148.0±70.8 | 0.281 |
| Blood loss/mL, M (P25, P75) | 50.0 (20, 100) | 20.0 (20, 50) | 0.372 |
| Postoperative eGFR [mL/(min·1.73m2], M (P25, P75) | 76.9 (55.4, 87.3) | 61.7 (56.8, 73.5) | 0.016 |
| Complications, n(%) | 6 (18.2) | 8 (24.2) | 0.763 |
| PSM, n(%) | 1 (3.3) | 0 (0) | ＞0.999 |
| Postoperative hospital stays/d，${\bar x}$±s | 6.1±2.4 | 5.9±2.1 | 0.818 |
PN, partial nephrectomy; RN, radical nephrectomy; eGFR, estimated glomerular filtration rate; PSM, positive surgical margins. |
2.3 肿瘤学结局
在匹配后队列中，PN组(n = 33)的中位随访时间为47(23, 73)个月，RN组(n = 33)的中位随访时间为40(22, 66)个月。随访结束时，PN组共有3例患者死亡，RN组共有5例患者死亡，差异无统计学意义(P＞0.05)。PN组3例患者均死于肿瘤相关原因，RN组有4例患者死于肿瘤相关原因，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组各有2例局部复发病例。此外，PN组有3例患者发生远处转移，RN组有8例患者发生远处转移(其中1例同时出现局部复发和远处转移)。总之，PN组有5例患者在术后出现疾病进展，RN组有9例患者在术后出现疾病进展，差异无统计学意义(P＞0.05)。值得注意的是，PN组存在1例切缘阳性的患者，其在随访18个月后并未出现局部复发或远处转移。两组在OS、CSS和DFS差异均无统计学意义(P＞0.05，图 1)。
图1 匹配后队列中PN组和RN组的肿瘤学结局Figure 1 Oncological outcomes of PN group and RN group in the matched cohort A, overall survival; B, cancer-specific survival; C, disease-free survival of patients with pT3a stage renal cell carcinoma in the matched cohort. PN, partial nephrectomy; RN, radical nephrectomy; pT3a, pathological T3a. |
2.4 pT3a RCC的预后因素分析
本研究中肾静脉侵犯(renal vein invasion，RVI)被定义为伴有肾静脉癌栓形成或肾段静脉受累，伴或不伴有脂肪侵犯，与仅存在脂肪侵犯的情况进行预后比较。将所有的pT3a RCC患者(n = 427)纳入多因素回归分析，发现RVI、较高的肿瘤Fuhrman分级(Ⅲ~Ⅳ)、伴有肉瘤样分化特征与pT3a RCC患者更短的DFS和CSS相关(P＜0.05，图 2)，表明这些指标是pT3a RCC患者预后的独立危险因素。
图2 pT3a RCC患者DFS和CSS的多因素Cox回归分析Figure 2 Multivariate Cox regression analysis of DFS and CSS in patients with pT3a RCC DFS, disease-free survival; CSS, cancer-specific survival; PN, partial nephrectomy; RN, radical nephrectomy; RVI, renal vein invasion; ccRCC, clear cell renal cell carcinoma; nccRCC, non-clear cell renal cell carcinoma; pT3a, pathological T3a; RCC, renal cell carcinoma. |
3 讨论
本研究分析了cT1升级为T3a的RCC患者接受PN后的围术期及肿瘤学结果。在倾向性评分匹配后队列中，与RN组相比，PN组术后eGFR更高(P＜0.05)，表明PN在pT3a RCC患者中具有保留肾功能方面的优势。此外，PN组和RN组相比，在OS、CSS、DFS方面具有相似的肿瘤控制效果。这些结果表明，PN在部分pT3a期RCC患者具有安全性和有效性。
既往研究表明，接受PN的患者中发现存在PFI的比例更高[15]，与本研究的结果相似。匹配前在pT3a病理特征方面，PN组的患者中PFI和肾段静脉受累的比例更高，而RN组的患者RSI及肾静脉癌栓的比例更高，此差异有统计学意义(P＜0.05)，这表明PN组和RN组患者pT3a病理特征比例存在偏倚，在比较两组的预后时应注意调整。我们使用了倾向性评分匹配的方法对上述偏倚进行了调整，排除了伴有肾静脉癌栓形成的患者，避免了这部分患者(需要行静脉癌栓取出或切除)对围术期结局和肿瘤学结局的影响。
T3aN0M0期的RCC总体预后较好，特别是cT1升级为T3a期。一项研究表明，T3N0M0期的5年OS远高于T1~3N1M0期(72.7% vs. 38.1%)[16]。鉴于这一证据，Swami等[17]提议将T3N0M0期从美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)Ⅲ期降至AJCC Ⅱ期。此外，在pT3a期RCC中，肿瘤大小对预后的重要性也不容忽视。一项多中心回顾性研究显示，T2期和T3a期(≤ 7 cm)的生存率相似 [18]。一项倾向性评分匹配研究表明，对于肿瘤在0~4 cm大小的pT3aN0M0期RCC患者，PN与RN相比与更高的生存率相关(P＜0.05)[15]。这些结果进一步证实PN在低危pT3aN0M0期RCC患者中具有可行性。
pT3a期是一个具有强烈异质性的RCC分期类别，其包括PFI、RSI以及肾静脉(或其节段分支)的侵犯[11]，这些特征对预后的影响差异有统计学意义。先前的一项研究表明，与肾段静脉侵犯相比，肾静脉侵犯与更差的DFS和CSS独立相关[19]。一项荟萃分析表明，在pT3a期RCC患者中，合并RSI的患者与合并PFI的患者相比具有更差的CSS(HR: 1.94, 95%CI: 1.21~3.12; P = 0.006)[20]。在非转移性pT3a期RCC(仅接受RN)患者中，同时具有多种pT3a侵犯特征与仅存在单种pT3a侵犯特征相比，具有更差的OS、CSS和DFS(P＜0.05)[21]。此外，本研究显示，在pT3a期RCC患者中，接受PN的患者与接受RN的患者具有不同的pT3a病理特征，包括肾静脉癌栓形成(0% vs. 15.2%，P＜0.05)、PFI(45.5% vs. 15.2%，P＜0.01)、RSI(21.2% vs. 73.6%，P＜0.001)以及肾段静脉受累(42.4% vs. 20.8%，P＜0.01)。多因素分析进一步表明，RVI与更短的DFS和CSS显著相关(P＜0.01和P＜0.05)。上述结果表明，现有TNM分期系统可能需要进一步细分，以区分出部分预后良好的pT3aN0M0期RCC患者，这些患者可能具有PN的适应证。使用列线图进行危险分层可能有利于对pT3aN0M0期RCC患者的预后进行精准评估，可用于指导后续治疗[22]。
对于T3a期RCC患者行PN的争议主要集中在更高的并发症风险和局部复发风险上。既往研究表明，RCC导致的疾病进展或死亡与阳性切缘之间的关联较弱[23]。然而，最新的荟萃分析显示，与阴性手术切缘相比，阳性切缘与较高的局部复发风险(HR=2.13，95%CI：1.67~2.72)和较低的无进展生存期(HR=1.70，95%CI：1.40~2.07)显著相关[24]。我们的研究结果显示，在中转开放手术比例、手术时间、失血量、并发症发生率以及阳性切缘率方面，PN与RN差异无统计学意义。先前的一项研究报告称，在cT1升级为pT3a期的RCC患者中，PN术后的阳性切缘比例为7/49，且阳性切缘患者中4/7出现了复发[25]。然而，在我们的研究中，PN组只有1/33例患者观察到阳性切缘，但该患者在随访18个月后并未观察到局部复发或转移的迹象，未来需要进一步随访密切观察。最新的meta分析表明，对于pT3a期RCC患者，PN在肿瘤控制方面具有相似或更好的效果[26-28]。因此，未来需要大样本、多中心、前瞻性的队列研究来评估pT3a期RCC患者应用PN的阳性切缘率和远期肿瘤学结局。
本研究存在一些局限性：(1)这是一项回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚；(2)由于患者整体预后较好，随访时间有限，未能观察到中位生存期，研究结论尚不成熟。因此，为了支持这些研究结果，未来需要多中心、前瞻性且长期随访研究来获得更多证据。
倾向性评分匹配的结果表明，对于cT1升级为pT3a的RCC患者，PN在保留肾功能方面具有优势，并且肿瘤学结果与RN相当，基于这些结果，可考虑对部分预后良好、技术学可行的pT3a期RCC患者使用PN。