血小板减少是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)最常见的血液系统合并症之一。临床中大部分患者经标准剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如环磷酰胺、吗替麦考酚酯等)治疗后，血小板可快速回升并维持稳定，但仍有部分难治性患者，对传统治疗无应答，需采用生物制剂或血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs)等进阶治疗方案。本文报告1例难治性SLE相关血小板减少患者，对常规剂量激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗以及艾曲泊帕均无应答，间断有牙龈、阴道出血表现，面临生命威胁。最终，该患者在接受阿伐曲泊帕治疗后，血小板快速升至正常水平，并保持长时间稳定。
1 病例资料
1.1 患者一般情况
患者，女，38岁。主因“血小板减少7个月，腹痛、恶心、呕吐1个半月”，于2022年4月7日入住航天中心医院风湿免疫科。
患者7个月前(2021年9月，孕17周)发现血小板减少，血常规提示血小板计数(platelet count，PLT)9×109/L，伴脱发，无面部红斑、口腔溃疡、口干、眼干、关节痛、双手雷诺现象(Raynaud phenomenon)、尿中泡沫增多等，就诊于当地医院。当地医院实验室检查示：补体成分3(complement component 3，C3)0.49 g/L↓，抗核抗体(antinuclear antibody，ANA) 1 ∶ 320↑，抗心磷脂抗体234.48 RU/mL↑，抗β2-糖蛋白1抗体187.32 RU/mL↑，狼疮抗凝物阳性。下肢血管超声检查提示右下肢腘静脉血栓形成。骨髓涂片显示：巨核细胞全片计数约为534个，分类计数25个，其中幼稚巨核细胞7个，颗粒巨核细胞17个，裸核巨核细胞1个，血小板少见。当地医院初步诊断：SLE、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)、抗磷脂综合征可能性大。多次予甲泼尼龙和/或丙种球蛋白冲击治疗(甲泼尼龙500 mg，每日1次，静脉滴注，连续3 d；丙种球蛋白20 g，每日1次，静脉滴注，连续5 d)，治疗后PLT可短暂回升至50×109/L以上，但维持1~2周后再次降至10×109/L以下。病程中曾予环孢素口服，因出现不良反应(血压升高)停用；后更换为他克莫司口服，患者自述服药2周左右因疗效不佳自行停用。住院期间因合并无症状肺栓塞、肺动脉高压，给予下腔静脉滤网置入，并于孕21周行子宫下段剖宫产术结束妊娠。
2021年11月22日因血小板计数再次下降至10×109/L以下，就诊于当地医院风湿免疫科，给予甲泼尼龙(80 mg，每日1次)、丙种球蛋白(22.5 g，每日1次，连续3 d)、利妥昔单抗(100 mg，每周1次，共4次)静脉滴注，联合血小板生成素及间断血小板输注提升PLT水平。经上述治疗后，患者PLT逐渐回升至正常范围。抗凝治疗方面，给予依诺肝素联合华法林序贯抗凝2周，后因PLT再次下降停用华法林，并加用艾曲泊帕联合治疗(初始剂量50 mg，5 d后调整至75 mg，每日1次，共服用14 d)，但PLT仍无明显回升。患者自动出院，口服甲泼尼龙片(60 mg，每日1次)和硫酸羟氯喹(200 mg，每日2次)治疗。门诊随访PLT波动于17×109/L~63×109/L。
2022年2月16日于当地医院行下腔静脉滤器取出术，术后PLT降至20×109/L。2022年3月患者出现上腹部疼痛，伴后背部放射痛、恶心，进食后症状加重，伴发热，无呕血、黑便，再次入住当地医院。入院时实验室检查：白细胞计数(white blood count，WBC)13.59×109/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)101 g/L，PLT 10×109/L，尿蛋白1+，血清白蛋白(albumin，ALB)37.4 g/L，血肌酐106 μmol/L。腹部计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示胆汁淤积、胆囊边缘略毛糙，考虑胆囊炎可能。给予头孢曲松钠、甲泼尼龙(40 mg，每日1次)静脉滴注治疗，患者腹痛症状有所缓解，可进食少量流食。10 d后患者出现双侧耳廓边缘青紫，伴疼痛、皮温升高；随后出现头晕，伴恶心、频繁呕吐，呕吐物为黄绿色胃液。监测肾功能提示血肌酐进行性升高，最高达351 μmol/L；24 h尿蛋白定量0.7 g；贫血进行性加重，HGB由132 g/L降至64 g/L。头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示右额叶小缺血灶，可疑垂体异常信号，左侧枕颞部皮下及外耳廓软组织稍增厚。结合上述临床表现，考虑血栓性血小板减少性紫癜或灾难性抗磷脂综合征可能性大。予调整治疗方案：静脉滴注甲泼尼龙(80 mg)联合丙种球蛋白(20 g)每日1次, 连续2 d；期间予行血浆置换治疗共5次及床旁血液净化治疗1次。间断予红细胞输注支持治疗，监测HGB由64 g/L升至88 g/L，PLT逐渐恢复至正常水平(2022年3月22日测PLT为168×109/L)。同时给予低分子肝素抗凝治疗约10 d，随后患者PLT再次开始下降，遂暂停抗凝治疗，此后PLT逐渐降至10×109/L~ 20×109/L。病程中患者左耳廓边缘逐渐出现坏疽样改变，表面结痂，右耳廓皮肤逐渐恢复正常；头晕症状有所减轻，但仍间断出现恶心、呕吐，进食、饮水受限，进食后3~4 h即出现呕吐，无发热、头痛。为求进一步治疗来我院就诊。
自发病以来，患者精神差，食欲减退，睡眠欠佳，大便量少，近2 d未排便，尿量每日约1 000 mL，体重变化不详。既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，无外伤史，无药物过敏史。
1.2 入院查体
体温36.8 ℃，脉搏86次/min，呼吸16次/min，血压135/93 mmHg；中度贫血貌，左耳缘皮肤可见坏疽样改变，四肢皮肤可见紫癜及瘀斑；心肺查体未见异常；腹平软，无压痛；双下肢轻度水肿。
1.3 辅助检查
血常规：WBC 2.0×109/L(参考值3.5×109/L~ 9.5×109/L)，HGB 81 g/L(参考值115~150 g/L)，PLT 9×109/L(参考值125×109/L~300×109/L)。尿常规：尿蛋白1+；24 h尿蛋白定量1.12 g(参考值0~0.15 g)。血生化：血肌酐166.3 μmol/L(参考值25.0~133.0 μmol/L)，ALB 36.9 g/L(参考值40.0~55.0 g/L)。凝血及纤溶指标：纤维蛋白原1.7 g/L(参考值2.0~4.0 g/L)，D-二聚体749 μg/L (参考值0~500 μg/L)。抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体IgG 35 GPL U/mL(参考值0~12 GPL U/mL, GPL为IgG磷脂单位，IgG phospholipid units)，抗β2糖蛋白1抗体IgG 32 AU/mL(参考值0~24 AU/mL, AU为任意单位，arbitrary units)，狼疮抗凝物阴性。外周血红细胞形态：红细胞碎片约占0.3%。免疫指标：免疫球蛋白G 1 880 mg/dL(参考值751~1 560 mg/dL)，补体C3 55 mg/dL(参考值70~140 mg/dL)；ANA谱：抗SSA/Ro52抗体阳性，ANA阴性。
胸部CT：双肺背侧膨胀不全，双侧少量胸腔积液及叶间积液，心影增大。下肢血管超声未见异常。腹部超声：胆囊壁粗糙增厚，胆囊内弧形强回声，肝脏、胰腺、脾脏、双肾未见明显异常。心脏超声：静息状态下，三尖瓣下移畸形，右心增大，二尖瓣少量反流，三尖瓣少量反流，肺动脉瓣少量反流，肺动脉收缩压36 mmHg。
1.4 入院诊断
初步诊断为SLE、ITP、抗磷脂综合征、狼疮性肾炎、贫血、肺动脉高压、右额叶缺血灶、垂体异常信号、先天性心脏病-房间隔缺损(继发孔型)、胆囊炎。
1.5 治疗经过
入院后完善相关检查。实验室检测示H因子、抗H因子抗体、含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶13(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13，ADAMTS13)均为阴性，肝素血小板4因子抗体阴性，初步排除血栓性血小板减少性紫癜。骨髓穿刺检查提示巨核细胞成熟障碍，进一步支持ITP的诊断。予静脉滴注甲泼尼龙(80 mg, 5 d后减量至60 mg) 联合丙种球蛋白(20 g，连续3 d)每日1次，PLT最高可升至39×109/L。同期联合口服西罗莫司(1 mg)、皮下注射血小板生成素(thrombopoietin，TPO，15 000 IU)每日1次。TPO使用12 d后改为口服艾曲泊帕(75 mg，每日1次，连续14 d)。患者PLT仍未能维持稳定，于数日内降至8×109/L，再予甲泼尼龙(0.5 g，每日1次，静脉滴注，连续3 d)冲击治疗，PLT回升至113×109/L。随即加用吗替麦考酚酯(0.75 g，每日2次，口服)，1周后复查PLT再次下降至13×109/L。入院后1个月予利妥昔单抗(200 mg，每周1次，静脉滴注，共4次)，同时停用吗替麦考酚酯。治疗期间患者PLT反复降至1×109/L~3×109/L，予间断输注丙种球蛋白提升血小板治疗。
经上述综合治疗后，患者胃肠道不适症状缓解，贫血纠正，24 h尿蛋白定量降至0.5 g左右，血肌酐稳定在130~150 μmol/L，但PLT仍无法维持稳定。出院后每日口服泼尼松45 mg, 逐渐规律减量至每日5~10 mg维持治疗；西罗莫司(每日1次，口服)初始剂量2 mg，后调整为1 mg维持；硫酸羟氯喹0.2 g(每日2次，口服)。此阶段患者PLT多维持在1×109~10×109/L，偶发皮肤瘀斑、间断牙龈出血及阴道出血，予醋酸亮丙瑞林皮下注射行人工闭经干预，并根据病情偶尔输注丙种球蛋白临时提升血小板。
2025年7月5日调整治疗方案，加用阿伐曲泊帕(20 mg，每日1次，口服)，服药5 d后PLT升至141×109/L；同时加用利伐沙班(20 mg，每日1次，口服)抗凝治疗。动态监测血常规提示PLT持续稳定，2025年9月22日复查PLT为273×109/L，将阿伐曲泊帕调整为20 mg与10 mg隔日交替口服方案维持治疗。
2 讨论
ITP是一种获得性自身免疫性疾病，其特征是出现单一的血小板降低现象，即低于100×109/L。ITP的发病机制主要与自身抗体介导的血小板破坏以及骨髓巨核细胞的增殖、分化障碍导致的血小板生成受损有关。据文献报道，T细胞和B细胞介导的免疫应答在ITP的发病机制中均起重要作用[1]。ITP可分为原发性ITP(即未发现继发性病因)和继发性ITP(即存在一种与自身免疫性血小板破坏有关的潜在疾病)，后者包括感染性疾病(如人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒或幽门螺杆菌感染)、自身免疫性疾病(如SLE、类风湿性关节炎、抗磷脂抗体综合征等)以及淋巴细胞增生性疾病(如慢性淋巴细胞白血病等)[2]。ITP是一种排除性诊断，目前尚无确诊的“金标准”检测方法，详细的病史询问、体格检查以及外周血涂片对ITP的诊断至关重要。诊断ITP后，需要进一步鉴别是原发性还是继发性，如进一步完善自身抗体、病毒感染等相关检测。临床诊断存疑时，可考虑骨髓穿刺检查，应采集骨髓样本进行流式细胞术检测和细胞遗传学分析，以排除淋巴细胞增生性疾病、骨髓增生异常综合征以及其他原发性骨髓疾病。ITP的骨髓表现通常以巨核细胞数量增多伴成熟障碍为特征，这是诊断的重要依据之一[2]。
ITP的一线治疗主要为糖皮质激素[如醋酸泼尼松0.5~2 mg/(kg·d)]和/或丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)[3]；对一线治疗失败或需长期维持治疗的患者，可考虑二线治疗，如TPO-RAs、利妥昔单抗或脾切除术[2-3]。血小板刺激剂(如TPO和TPO-RAs)的出现极大地改变了ITP的治疗模式。目前，TPO-RAs类药物——罗米司亭、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕均已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的特定适应证批准[4-7]。罗米司亭是Fc-肽融合蛋白，由人免疫球蛋白G1的Fc段与TPO受体结合肽连接而成。它通过其肽段结构与TPO受体的胞外区结合，触发Janus激酶2/信号转导与转录激活因子5、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路的磷酸化，促进巨核细胞的增殖和分化[7]。艾曲泊帕和阿伐曲泊帕均为小分子非肽类TPO-RAs，通过与TPO受体跨膜区结合发挥作用，不干扰内源性TPO与受体的结合。尽管如此，二者在结构、药代动力学及药效等方面还存在差异[4-6]。艾曲泊帕含有金属离子螯合基团(羧酸基团+羟基)，可与二价金属离子(如Ca2+、Fe2+、Mg2+)形成螯合物，显著影响其吸收，因此需空腹服用，且避免与钙补充剂或抗酸药同服；另外，艾曲泊帕的羧酸基团可增加肝毒性风险[5-6]。阿伐曲泊帕的基本结构为噻唑-噻吩环，可增强与TPO受体跨膜区的疏水结合；与艾曲泊帕相比，它不含金属离子螯合基团，无需任何饮食限制，也可以与抗酸药同时使用，且不存在肝毒性风险；其起效更快(通常3~5 d)，而艾曲泊帕起效较慢(1~2周)。在疗效方面，尽管艾曲泊帕在临床试验和临床应用研究中均显示出极高的治疗成功率(超过80%)，但仍有20%左右的ITP患者对该药无应答；而临床证据表明，阿伐曲泊帕对难治性ITP患者疗效显著，超过90%曾经对其他疗法无效的患者在转用阿伐曲泊帕后，PLT可升至≥50×109/L[4, 8]。一项美国的回顾性研究显示，对于从艾曲泊帕转换至阿伐曲泊帕的成人ITP患者，91%(10/11)实现了血小板反应(≥50×109/L)和完全血小板反应(≥100× 109/L)[9]。因此，对艾曲泊帕无应答的部分ITP患者可能对阿伐曲泊帕有应答，其机制可能与它独特的结构优势(无需金属离子辅助即可结合TPO受体)、药代动力学特点(不受进食及胃内pH影响)以及个体异质性(部分患者可能存在TPO受体基因多态性或后天突变)有关[4-10]。
SLE是一类以自身免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，其核心临床特征表现为血清中出现以ANA为代表的多种自身抗体，且常伴随多器官、多系统受累，病情复杂，易反复。SLE相关血小板减少是该病常见的血液系统受累表现，其发病机制以免疫介导的血小板破坏为主，即继发性ITP；少见病因包括血栓性微血管病变、骨髓受累(如自身免疫性骨髓纤维化)等，此外，合并抗磷脂综合征的SLE患者，因病理状态下血栓形成会消耗血小板，亦可出现血小板减少[11]。SLE相关血小板减少的一线治疗以高剂量糖皮质激素为基础，推荐剂量为等效泼尼松1~2 mg/(kg·d)，同时可联合免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素A等。对于严重型ITP，如血小板计数显著降低或伴随严重出血症状，需及时采取强化治疗，包括糖皮质激素冲击治疗和/或丙种球蛋白冲击治疗，以快速控制病情，降低出血风险[11]。针对难治性或复发性SLE相关血小板减少病例，利妥昔单抗可作为二线治疗方案；若上述治疗仍未能达到理想疗效，可考虑将TPO或TPO-RAs作为三线治疗选择[11]。
目前，难治性ITP被定义为对一线治疗(糖皮质激素、丙种球蛋白)无效，或对二线治疗(TPO、TPO-RAs、利妥昔单抗等)疗效不佳，无法维持缓解的病例[12]。本例患者在妊娠期间发现血小板减少，病程中出现蛋白尿，临床检查提示补体下降、ANA阳性、抗心磷脂抗体及抗β2-糖蛋白1抗体阳性，骨髓穿刺检查提示巨核细胞数量增多伴成熟障碍，病程中出现下肢静脉血栓及肺动脉栓塞，符合SLE、继发性ITP、狼疮性肾炎、抗磷脂综合征诊断。尽管患者对高剂量激素及丙种球蛋白冲击治疗有效，但难以维持；病程中患者曾多次接受TPO及艾曲泊帕治疗，但PLT未出现明显应答，始终难以维持在安全范围，间断有皮肤黏膜及阴道出血，临床上符合难治性ITP诊断。在药物更换为阿伐曲泊帕后，该患者PLT在5 d后迅速恢复至正常水平并能较长时间维持，提示不同TPO-RAs之间存在疗效应答差异，更换另一种TPO-RA可能获得理想治疗效果。
综上，本文报道1例应用阿伐曲泊帕成功治疗的SLE相关血小板减少患者。血小板减少在自身免疫性疾病尤其SLE中较为常见，多数病因为自身抗体介导的血小板破坏。大部分患者对传统的激素及免疫抑制剂治疗有效，但部分难治性患者可考虑使用TPO-RAs。而不同类型TPO-RAs的结构、作用机制及有效性不完全一致，存在应答差异，更换药物可能获得理想疗效。因此，TPO-RAs，尤其阿伐曲泊帕在自身免疫性疾病合并血小板减少患者人群中的有效应用将有望打破传统治疗的限制，为部分难治性患者以及对免疫抑制剂有禁忌或需尽量降低免疫抑制风险的人群带来新的选择。