心源性卒中患者多存在明确的心脏相关疾病或危险因素，其中约70%由心房颤动所致[2, 7]。值得注意的是，心源性卒中的发病风险随年龄增长而显著升高，老年人群是心源性卒中的主要受累群体[8]。相对其他缺血性脑卒中亚型，心源性卒中的预后更差，复发、再入院和死亡风险更高[9]，造成严重残疾的风险也更高[9]。在老年患者中，由于常合并多种基础疾病(如高血压、糖尿病、慢性肾脏病等)、生理性肝肾功能减退、多重用药及认知功能下降等因素，心源性卒中的不良预后更为突出，抗凝治疗决策也更为复杂[10-12]。目前，心源性卒中的主要治疗方法为以华法林钠为主的抗凝治疗[7]。然而，现有关于抗凝治疗远期预后的观察性研究结果并不一致，且研究人群多以西方人为主[13-15]，针对中国老年心源性卒中患者的真实世界证据尤为缺乏。因此，本研究采用回顾性队列研究设计，探索抗凝治疗和老年心源性卒中患者全因死亡、脑卒中复发及出血风险等远期预后之间的关联，从而为中国老年心源性卒中患者抗凝治疗决策提供本土化研究证据。
1 资料与方法
1.1 研究人群
本研究采用回顾性队列研究设计，根据特定时间段内连续入组的方式，纳入北京市房山区良乡医院2015年1月1日至2018年12月31日期间入院治疗的老年心源性卒中患者。研究获得北京大学生物医学伦理委员会批准(批准号：IRB00001052-13027)，所有研究对象均已签署知情同意书。研究对象纳入标准为：(1)年龄≥60岁；(2)住院时间在2015年1月1日至2018年12月31日期间；(3)明确诊断为心源性卒中。排除标准为：(1)缺乏抗凝治疗等关键临床资料者；(2)随访期间死亡结局等核心数据缺失者；(3)经临床和影像学评估，明确由大动脉粥样硬化、小动脉闭塞等其他病因导致的脑卒中患者。根据上述纳入和排除标准，本研究在此期间共纳入588例老年心源性卒中患者，其中21例患者因抗凝治疗或死亡随访信息缺失被排除，最终共纳入567例患者作为本研究的实际分析人群。
1.2 心源性卒中诊断标准
心源性卒中诊断标准依据《心源性卒中诊断中国专家共识(2020)》[16]制定，必要条件包括：(1)典型的脑卒中临床表现；(2)头颅CT和/或MRI提示具有心源性卒中的特征性改变。支持条件包括：(1)超声检查发现心源性栓子(包括心内血栓、心内赘生物、心内肿瘤、升主动脉和主动脉弓处斑块及心脏存在右向左分流)；(2)心电图检查示心律失常(尤其是心房颤动)；(3)血管成像/脑血管造影呈特征性改变(颅内大血管主干或分支突然中断，而其上游血管无明显的动脉粥样硬化性狭窄)；同时，患者需结合病史与辅助检查排除其他已知病因引起的脑卒中。
1.3 暴露与结局事件定义
本研究关注的暴露为抗凝治疗，抗凝治疗定义为使用华法林钠、肝素、达比加群酯、利伐沙班等任一种抗凝药物进行治疗；主要结局事件为全因死亡和脑卒中复发，次要结局为出血，包括颅内出血、消化道出血、泌尿系统出血、牙龈出血和皮肤黏膜出血。随访时间为4年，结局调查由经过培训的临床医生通过电话随访的形式进行。
1.4 协变量定义
本研究收集了调查对象的人口学特征和行为暴露信息，主要包括性别(男/女)、年龄、吸烟(是/否)、饮酒(是/否)；疾病药物史，包括高血压病史(是/否)、糖尿病病史(是/否)和抗血小板治疗史(是/否)；生化指标，包括同型半胱氨酸、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 等指标，以及CHA2DS2 -VASc评分、HAS-BLED评分和国际标准化比值(international normalized ratio, INR)。
1.5 统计学分析
本研究对老年心源性卒中患者的基线特征进行描述性统计。定性资料(包括性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病以及是否服用抗血小板药物)采用频数(构成比)描述分布特征，并采用卡方检验进行组间比较；正态分布的定量资料(包括年龄、血脂)采用均数±标准差、非正态分布的定量资料(包括CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、INR)采用中位数和四分位数[M (P25, P75)] 描述集中和离散趋势，并分别采用t检验和Kruskal-Wallis秩和检验进行组间比较。
采用Logistic回归模型评估抗凝治疗与各结局事件发生风险的关联。本研究构建了三个逐渐递进的回归模型：模型1调整了年龄和性别；模型2在模型1的基础上，进一步调整了吸烟、饮酒、高血压、糖尿病及抗血小板药物使用情况；模型3为全调整模型，在模型2的基础上调整了CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、INR及各项血脂指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。此外，为进一步控制观察性研究中的混杂偏倚，本研究引入逆概率加权法(inverse probability of treatment weighting, IPTW)[19]进行敏感性分析，该方法通过倾向评分模型计算每个个体接受抗凝治疗的概率，并以其倒数作为权重，使加权后的样本中抗凝组与未抗凝组的基线协变量分布达到平衡，从而模拟随机对照试验的均衡性，最后采用加权后的Logistic回归模型重新估计OR值及其95%CI。通过IPTW方法，可有效降低组间混杂因素不平衡对效应估计的干扰，增强研究结果的稳健性。
所有统计分析均采用R 4.2.2软件进行，P值为双侧检验的结果，P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 心源性卒中患者的基线信息
本研究共纳入567例老年心源性卒中患者，平均年龄(73.92±9.70)岁，男性占比49.74%，567例患者中共142(25.04%)例患者接受了抗凝治疗。在425例未接受抗凝治疗的患者中，38.59%(164例)患者因病情严重或存在出血风险未予以抗凝治疗，17.65%(75例)患者或家属拒绝进行抗凝治疗，其余43.76%(186例)因其他原因未接受抗凝治疗。总体而言，未接受抗凝治疗的患者年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、TC和LDL-C更高，INR更低(P < 0.05)，结果见表 1。
表1 心源性卒中患者的基线信息Table 1 Baseline information of patients with cardiogenic stroke |
| Characteristics | Anticoagulated (n=142) | Not anticoagulated (n=425) | P value |
| Age/years, $\bar x \pm s$ | 69.99±9.46 | 75.24±9.43 | < 0.001 |
| Gender, n (%) | 0.827 | ||
| Female | 212 (49.88) | 73 (51.41) | |
| Male | 213 (50.12) | 69 (48.59) | |
| Smoking, n (%) | 58 (41.13) | 180 (42.45) | 0.860 |
| Drinking, n (%) | 28 (20.29) | 74 (18.41) | 0.718 |
| Hypertension, n (%) | 104 (74.82) | 349 (82.12) | 0.079 |
| Diabetes, n (%) | 38 (27.34) | 141 (33.25) | 0.232 |
| Antiplatelet drugs, n (%) | 12 (8.96) | 294 (70.33) | < 0.001 |
| CHA2DS2-VASc, M (P25, P75) | 4 (3, 5) | 5 (4, 6) | < 0.001 |
| HAS-BLED, M (P25, P75) | 3 (2, 3) | 3 (3, 3) | < 0.001 |
| INR, M (P25, P75) | 1.10 (1.04, 1.35) | 1.07 (1.02, 1.15) | < 0.001 |
| TC/mmol/L, $\bar x \pm s$ | 4.06±0.84 | 4.29±0.97 | 0.033 |
| TG/mmol/L, $\bar x \pm s$ | 1.23±0.82 | 1.15±0.64 | 0.379 |
| HDL-C/mmol/L, $\bar x \pm s$ | 1.31±0.39 | 1.36±0.37 | 0.030 |
| LDL-C/mmol/L, $\bar x \pm s$ | 2.14±0.71 | 2.29±0.76 | 0.026 |
INR, intemational normalized ratio; TC, total cholesterol; TG, triglycerides; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. |
2.2 心源性卒中患者抗凝治疗与死亡风险的关联
在随访期间，本研究共记录到266例死亡事件。多因素Logistic回归分析结果显示(表 2)，在仅调整性别和年龄的Model 1中，抗凝治疗与死亡风险降低显著相关。在进一步调整了生活方式、合并症、用药情况以及临床风险评分和生化指标后(Model 3)，抗凝治疗的保护效应依然显著且稳定(校正后OR=0.22，95%CI：0.12, 0.42，P < 0.001)。为验证关联的稳健性，本研究进一步采用了逆概率加权法处理组间混杂，结果显示抗凝治疗组的死亡风险下降效应估计值与主分析保持一致(OR=0.21，95%CI：0.09, 0.50，P < 0.001)。
表2 心源性卒中患者抗凝治疗和死亡风险的关联Table 2 Association between anticoagulant therapy and mortality risk in patients with cardiogenic stroke |
| Model | OR (95%CI) | P value |
| Model 1 | 0.48 (0.31, 0.73) | < 0.001 |
| Model 2 | 0.22 (0.12, 0.38) | < 0.001 |
| Model 3 | 0.22 (0.12, 0.42) | < 0.001 |
| Model 3 (IPTW method) | 0.21 (0.09, 0.50) | < 0.001 |
Model 1 adjusted for gender and age; Model 2 additionally adjusted for smoking, drinking, hypertension, diabetes, and antiplatelet drugs based on Model 1; Model 3 adjusted for variables in Model 2 along with CHA2DS2-VASc score, HAS-BLED score, INR, TC, TG, HDL-C, LDL-C; IPTW, inverse probability of treatment weighting; INR, intemational normalized ratio; TC, total cholesterol; TG, triglycerides; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. |
2.3 亚组分析
亚组分析结果显示，在性别、吸烟、高血压和糖尿病的不同分组人群中，抗凝治疗均降低了老年心源性卒中患者的全因死亡风险。交互作用分析显示，不同分组变量和抗凝治疗之间不存在交互作用(均P>0.05)，结果见表 3。
表3 不同亚组中心源性卒中患者抗凝治疗和死亡风险的关联Table 3 Association between anticoagulant therapy and mortality risk in subgroups of cardioembolic stroke patients |
| Variable | OR (95%CI) | P value | P for interaction |
| Gender | 0.465 | ||
| Male | 0.19 (0.06, 0.51) | 0.002 | |
| Female | 0.23 (0.10, 0.54) | < 0.001 | |
| Smoking | 0.921 | ||
| Yes | 0.21 (0.07, 0.63) | 0.006 | |
| No | 0.21 (0.09, 0.47) | < 0.001 | |
| Drinking | 0.243 | ||
| Yes | 0.41 (0.03, 5.41) | 0.507 | |
| No | 0.20 (0.10, 0.39) | < 0.001 | |
| Hypertension | 0.976 | ||
| Yes | 0.24 (0.11, 0.49) | < 0.001 | |
| No | 0.16 (0.04, 0.61) | 0.010 | |
| Diabetes | 0.822 | ||
| Yes | 0.17 (0.05, 0.52) | 0.003 | |
| No | 0.25 (0.11, 0.56) | < 0.001 |
2.4 心源性卒中患者抗凝治疗与脑卒中复发和出血风险的关联
在随访期间，本研究共记录到107例卒中复发事件。多因素Logistic回归分析显示(表 4)，在调整了全部协变量的完全校正模型(Model 3)中，未发现抗凝治疗与卒中复发风险之间存在显著统计学关联(OR=1.87，95%CI：0.94, 3.75，P=0.077)。逆概率加权模型分析结果亦显示其关联不具备统计学显著性(OR=2.34，95%CI：0.99, 5.56，P=0.053)。
表4 心源性卒中患者抗凝治疗和卒中复发风险的关联Table 4 Association between anticoagulant therapy and recurrent stroke risk in cardioembolic stroke patients |
| Model | OR (95%CI) | P value |
| Model 1 | 2.71 (1.71, 4.29) | < 0.001 |
| Model 2 | 2.27 (1.22, 4.24) | 0.010 |
| Model 3 | 1.87 (0.94, 3.75) | 0.077 |
| Model 3 (IPTW method) | 2.34 (0.99, 5.56) | 0.053 |
The model explanations and abbreviations as in Table 2. |
此外，本研究共发现28例出血，其中颅内出血12例(42.86%)，调整CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、INR后，未发现抗凝治疗与老年心源性卒中患者任何出血风险(OR=1.90，95%CI：0.77, 4.46)或颅内出血风险(OR=1.51，95%CI：0.30, 6.27)的关联。
3 讨论
本研究通过回顾性队列设计，探索了北京市房山区良乡医院入院治疗的567例老年心源性卒中患者的远期预后情况，重点评估了抗凝治疗对老年心源性卒中患者的全因死亡、脑卒中复发和出血风险的影响，结果显示，抗凝治疗可显著降低老年心源性卒中患者的全因死亡风险，但未发现其与卒中复发或各类出血风险之间存在统计学关联。
既往随机临床试验和前瞻性队列研究对抗凝治疗的预后效果报告不一，且多数研究未专门针对老年人群或未能充分反映老年患者的真实世界临床特征。一项基于韩国2011—2014年多中心卒中中心的研究显示，心房颤动相关缺血性卒中患者中，接受抗凝治疗者的卒中复发风险反而高于未抗凝治疗者[20]。此外，2013年的一项研究发现，华法林钠治疗后30 d内的出血率远高于随机临床试验所报告的水平[21]。2020年的一项多中心真实世界队列研究也表明，在发病后4~14 d内启动口服抗凝治疗，相较于0~3 d内启动，并未显著减少缺血性或出血性卒中的发生[22]，由于出血风险较高及不良治疗体验，心源性卒中患者的抗凝治疗比例总体偏低[23-28]，这种现象在老年患者中尤为突出，这与本研究的观察结果一致。
心房颤动是心源性卒中的重要危险因素，心房颤动相关的血栓主要为红血栓，相对于抗血小板药物，抗凝药物治疗更加有效[29-30]。尽管存在一定出血风险，但随着《中国心房颤动管理指南(2025)》的不断完善和新型抗凝药物的出现，抗凝治疗比例不断增加，抗凝治疗的益处逐渐凸显[31-33]。Ruff等[34]的随机临床试验结果显示，心房颤动患者服用口服抗凝剂可显著降低死亡风险。Cools等[35]基于23 882例心房颤动患者的研究显示，停止抗凝治疗的患者其全因死亡和脑卒中的风险更高。这些研究提示抗凝治疗可以显著降低心源性卒中患者死亡率，与本研究的结果一致。然而，一项纳入28项随机对照试验的荟萃分析结果显示，抗凝治疗与死亡风险降低无关(OR=0.98，95%CI：0.92, 1.03)[36]。这些研究结果的异质性可能与研究人群年龄构成、老年患者合并症负担及抗凝治疗依从性差异有关。需要指出的是，本研究为队列研究设计，相较于随机对照试验，随访时间更长，更有利于评估抗凝治疗对心源性卒中患者长期预后的影响。
此外，本研究未发现抗凝治疗增加心源性卒中患者卒中复发或出血风险的证据，现有文献对此结论尚不一致。Tanaka等[20]的队列研究结果显示，心房颤动相关的缺血性脑卒中患者中，接受抗凝治疗者相对未接受抗凝治疗者卒中复发风险更高。但是，Ruff等[34]的随机临床试验结果显示，服用口服抗凝剂可显著降低卒中复发和颅内出血风险。基于随机对照试验的荟萃分析也表明抗凝治疗可降低卒中复发风险(OR=0.75，95%CI：0.65, 0.88)，但同时增加颅内出血风险(OR= 2.47；95%CI：1.90, 3.21)[36]。随机对照试验的随访时间通常较短，抗凝治疗的早期效果可能较为明显，但长期应用可能面临药物不良反应、依从性下降等问题，从而影响复发与出血风险的真实评估。老年患者由于常需同时服用多种药物，药物相互作用和依从性下降的风险更高，这可能部分解释不同研究之间的结果差异。本研究随访时间长达4年，能够更好地反映长期预后。抗凝治疗主要通过抑制血栓形成、减少心源性栓塞所致脑损伤而发挥作用，同时也可能增加出血风险，但大部分出血事件可通过控制血压等措施加以预防。随着新型抗凝药物的出现[37-38]，抗凝治疗带来的益处逐渐增加。
本研究也存在若干局限性：(1)本研究为单中心研究，样本量相对有限，且研究对象来自同一地区，外推时需谨慎，研究结论需在其他大样本独立人群中进行进一步验证；(2)受信息完整性限制，本研究未能深入分析具体抗凝药物类型与死亡风险之间的关联，而不同抗凝药物在老年患者中的安全性和有效性可能存在重要差异；(3)未能收集老年患者常见的衰弱、认知功能、日常生活能力等老年综合评估指标，这些因素可能影响抗凝治疗的决策和预后。未来研究应纳入更全面的老年评估工具，并开展多中心前瞻性设计以验证本研究的发现。
综上所述，本研究发现抗凝治疗与老年心源性卒中患者全因死亡风险降低相关，且未发现其与卒中复发或出血风险存在统计学关联。本研究为中国老年心源性卒中人群的抗凝治疗提供了本土化证据，支持在老年患者中积极考虑抗凝治疗以改善远期生存。未来仍需在更大样本量的多中心人群中验证本研究结论。