环境温度作为人类生存环境的基本构成要素，不仅是维持生命活动的基本条件，更是影响人群健康、疾病发生与发展进程的关键环境驱动因素之一。近年来，随着极端天气事件的频繁发生，环境温度对人群健康的影响越来越受关注。大量流行病学研究发现，极端温度暴露与心血管系统和呼吸系统疾病发病和死亡风险增加有关[1-3]，老年人和慢性疾病患者更容易受到温度的影响[4-5]。然而，当前关于温度健康效应的流行病学研究大多依赖固定气象站点的监测数据作为个体暴露水平的替代指标。在实际生活中，人在一天中有80%以上的时间在室内度过，老年人和慢性疾病患者在室内停留的时间甚至可达到90%以上。室内温度由通风习惯、空调与供暖设备使用行为等多重因素共同决定，与室外气象条件存在显著差异，且个体之间差异较大。因此，仅以室外站点数据表征个体真实暴露水平，不仅可能导致个体温度暴露水平评估的偏倚，也可能高估或低估环境温度对个体的健康影响。
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是我国乃至全球的重大公共卫生问题之一。调查显示，我国20岁及以上人群中的慢阻肺患者已近1亿，40岁及以上人群中慢阻肺患病率高达13.7%[6]。既往流行病学研究表明，极端的温度与慢阻肺患者肺功能下降、症状恶化、急性加重风险增加和死亡率增加有关[7-10]。由于慢阻肺患者存在肺部结构异常肺气肿及肺功能障碍，气道阻力增加，通气不足，气体交换异常，从而容易出现血氧饱和度(oxygen saturation，SpO2)下降和低氧血症，而未纠正的低氧血症与慢阻肺合并症的发生和死亡风险增加有关[11-12]。一项在中国香港进行的定组研究评估了温度暴露与慢阻肺患者SpO2变化的关联，该研究发现温度每升高1 ℃，慢阻肺患者SpO2下降0.27%(95%CI：0.22%，0.32%)，低氧事件风险增加14%(95% CI：10%，18%)[13]。既往有关温度暴露与慢阻肺患者SpO2关联的研究较为有限，且多关注日间清醒状态下的SpO2 [13-16]。然而，在睡眠期间呼吸系统生理状态发生明显变化，气道阻力增加，导致分钟通气量下降10%~20%[17]，而这些变化在本身呼吸功能异常的慢阻肺患者中更为突出[18]，睡眠期间慢阻肺患者发生SpO2下降和氧去饱和(SpO2 < 90%)的风险增加[11]。然而，有关环境温度个体暴露对慢阻肺患者睡眠期间SpO2变化和低氧事件发生风险的影响尚不清楚。
本研究采用前瞻性定组研究设计，以稳定期慢阻肺患者为研究对象，对慢阻肺患者环境温度的个体暴露水平和睡眠期间SpO2进行实时监测，探讨个体环境温度短期暴露对慢阻肺患者睡眠期间SpO2的影响，以及潜在的易感因素，以期为采取有效措施保障易感人群健康提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 研究设计和研究对象
采用定组研究设计，于2021年3月至2023年9月，按照严格的纳入和排除标准从北京市某三甲医院呼吸科以及附近的社区卫生服务中心慢阻肺专病门诊动态招募和随访稳定期慢阻肺患者。纳入标准为：(1)由临床医生根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)进行诊断，基线调查吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in the first second, FEV1)与用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的比值< 0.7的稳定期慢阻肺患者；(2) 年龄40~80岁；(3) 过去1个月未发生急性加重，急性加重定义为需要额外治疗的呼吸系统症状的严重恶化；(4) 在北京居住超过1年，未来1年仍在北京居住；(5) 愿意参与本研究并签署知情同意书。排除标准包括：(1)患有严重的呼吸系统、心血管系统或神经认知等疾病；(2)患有阻塞性睡眠呼吸暂停、日间嗜睡等睡眠呼吸障碍疾病；(3)正在服用镇静催眠类等药物或者采用吸氧治疗；(4)正在参与其他临床试验或干预性研究。所有研究对象均完成了基线调查问卷。每例研究对象完成了2~4次随访，每次随访间隔3个月，每次随访时对每例研究对象进行一晚(20:00~08:00)的实时睡眠SpO2监测，同时对个体暴露水平的温度和湿度进行监测。剔除监测时长不足4 h的数据，正式分析纳入了96例研究对象的202晚(累计1 452 h)睡眠期间SpO2的测量数据。本研究已获得北京大学生物医学伦理委员会批准(批准号：IRB00001052-21085)，所有研究对象均已签署知情同意书。
1.2 个体环境温度及其他环境因素暴露监测
每次随访时，采用MicroPEM个体暴露监测仪(RTI International公司, 美国)对研究对象个体暴露水平的环境温度和湿度进行实时监测。通常于上午9:00左右向患者发放已完成校准的暴露监测设备，患者完成约24 h的个体暴露监测。研究期间，为每位研究对象配备便携式暴露监测背包，在个体暴露监测期间，要求研究对象外出时携带暴露监测包；在家中时，将设备放置于主要活动场所(如客厅)中距地约1.2 m高度的桌面上；入睡前，则将设备放置于卧室床旁。为控制其他大气污染物的潜在影响，研究期间，从北京市35个环境空气监测站点收集细颗粒物(fine particulate matter，PM2.5)、可吸入颗粒物(inhalable particulate matter，PM10)、二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、臭氧(ozone，O3)、二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)和一氧化碳(carbon dioxide，CO)的小时浓度数据，根据研究对象的居住地址，为每位研究对象匹配距离最近的环境空气监测站点。
1.3 健康测量
研究期间，在个体暴露监测当晚, 采用指环式脉搏血氧仪(ZG-P11F, 杭州兆观传感科技有限公司)对研究对象睡眠期间SpO2进行连续实时监测, 该设备在测量睡眠健康方面的准确性已得到既往研究验证[19]。该设备以1 s间隔记录睡眠期间的SpO2水平，为了与每分钟的温度个体暴露相匹配, 本研究计算了每分钟的平均SpO2，将SpO2＜90%定义为氧去饱和[13]。根据GOLD和临床肺功能检测结果，以及FEV1%预测值将研究对象分为轻度(GOLD Ⅰ级, FEV1%预测值≥80%)、中度(GOLD Ⅱ级, 50%≤FEV1%预测值< 80%)、重度(GOLD Ⅲ级, 30%≤FEV1%预测值< 50%)和极重度(GOLD Ⅳ级, FEV1%预测值< 30%)。
1.4 统计学分析
1.4.1 描述性分析
服从正态分布的计量资料采用$\bar x \pm s$表示，非正态分布的计量资料则采用中位数和四分位数[M (P25, P75)] 表示，计数资料采用频数(%)表示。
1.4.2 个体温度暴露与睡眠期间SpO2和氧去饱和风险的关联分析
采用线性混合效应模型分析个体温度短期暴露与慢阻肺患者睡眠期间SpO2之间的关联。模型中纳入研究对象编号作为随机效应项，将年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、吸烟状态、PM2.5和FEV1%预测值和星期几作为固定效应项，同时采用自然立方样条函数(自由度设定为3)调整日期和湿度。为了评估温度暴露的滞后效应，计算了每分钟SpO2监测同期温度(滞后0)以及每分钟SpO2测量前5 min(滞后0~5 min)到数小时(例如：滞后0~2 h)的滑动平均值。此外，采用广义线性混合效应模型分析个体温度短期暴露与慢阻肺患者睡眠期间氧去饱和风险之间的关联。在模型中，将氧去饱和事件(SpO2 < 90%)记为1，否则为0，使用二项分布作为模型的误差分布，选择二元Logistic回归作为连接函数，估计慢阻肺患者氧去饱和风险。模型中控制的协变量与混合效应模型一致。研究结果用温度个体暴露水平每升高1个四分位数间距(interquartile range, IQR，6.0 ℃)，睡眠期间SpO2的变化量和氧去饱和风险比值比(odds ratio，OR)来表示，并计算95%置信区间(confidence interval，CI)。本研究进一步采用广义加性混合模型，在控制相同协变量的情况下，构建个体温度暴露与慢阻肺患者睡眠期间SpO2改变和氧去饱和风险之间的暴露-反应关系。
1.4.3 效应修饰分析
采用乘积交互作用模型评估不同肺功能状态对温度个体短期暴露与睡眠期间SpO2和氧去饱和风险的效应修饰作用。为了分析温度和湿度的交互作用，使用研究期间平均湿度数据的P25(13.1%)和P75(25.1%)为限值，将湿度分为低、中和高湿度暴露水平，构建“温度×湿度”的交互作用模型。
1.4.4 敏感性分析
在线性混合效应模型和广义线性混合效应模型中进一步纳入大气污染物，如PM10、NO2、O3、SO2和CO，以评估温度个体暴露与SpO2和氧去饱和风险关联的稳健性。
统计分析均采用统计软件R 4.3.2完成，线性混合效应模型和广义线性混合效应模型通过R软件包“lme4”构建，广义加性混合模型通过R软件包“gamm4”构建，显著性水平设置为0.05。
2 结果
2.1 研究对象信息
如表 1所示，本研究共纳入96例慢阻肺患者，平均年龄为(69.0±6.3)岁，BMI为(24.0±3.3)kg/m2，29例仍在吸烟，轻度至中度患者63例，重度至极重度患者33例，其中85例慢阻肺患者为男性。研究期间平均温度个体暴露为(27.5±2.6) ℃，平均湿度个体暴露为(21.1±7.1)%，睡眠期间SpO2为(94.4±2.4)%。
表1 研究对象的基本信息、暴露及健康指标的描述性分析Table 1 Descriptive statistics for basic information of participants, exposure and health indicators |
| Variable | Value |
| Gender | |
| Male, n(%) | 85 (88.5) |
| Female, n(%) | 11 (11.5) |
| Age/years, $\bar x \pm s$ | 69.0±6.3 |
| BMI/(kg/m2), $\bar x \pm s$ | 24.0±3.3 |
| Smoking status, n(%) | |
| Never | 19 (19.8) |
| Former | 48 (50.0) |
| Current | 29 (30.2) |
| GOLD stage, n(%) | |
| Ⅰ | 13 (13.5) |
| Ⅱ | 50 (52.1) |
| Ⅲ | 27 (28.1) |
| Ⅳ | 6 (6.3) |
| Lung function, $\bar x \pm s$ | |
| FEV1/L | 1.6±0.6 |
| FEV1%pred/% | 58.4±17.8 |
| FVC/L | 2.8±0.8 |
| FVC%pred/% | 75.5±17.0 |
| FEV1/FVC | 0.57±0.09 |
| Temperature/℃, $\bar x \pm s$ | 27.5±2.6 |
| Humidity/%, $\bar x \pm s$ | 21.1±7.1 |
| Sleep SpO2/%, $\bar x \pm s$ | 94.1±2.6 |
| Air pollutants，$\bar x \pm s$ | |
| PM2.5/(μg/L) | 21.0±18.6 |
| PM10/(μg/L) | 23.0±15.3 |
| NO2/(μg/L) | 15.5±6.6 |
| O3/(μg/L) | 29.5±17.3 |
| SO2/(μg/L) | 0.9±0.4 |
| CO/(mg/L) | 0.5±0.3 |
BMI, body mass index; GOLD, global initiative for chronic obstructive lung disease; FEV1, forced expiratory volume in the first second; pred, predict; FVC, forced vital capacity; SpO2, oxygen saturation; PM2.5, fine particulate matter; PM10, inhalable particulate matter; NO2, nitrogen dioxide; O3, ozone; SO2, sulfur dioxide; CO, carbon dioxide. |
2.2 温度个体暴露与慢阻肺患者睡眠期间SpO2和氧去饱和风险的关联
如图 1所示，在16.5~40.0 ℃的温度范围内，数分钟至数小时的温度个体暴露与慢阻肺患者睡眠期间SpO2下降和氧去饱和风险增加显著相关。在不同滞后期，均观察到温度与SpO2降低显著相关，其中在滞后0~30 min时，观察到最强的效应，之后效应逐渐减弱，滞后0~30 min的温度每升高1个IQR (6.0 ℃)，SpO2下降0.26%(95%CI：-0.29%，-0.22%)。个体温度暴露与慢阻肺患者睡眠期间氧去饱和风险之间的效应在滞后0~30 min时达到最强，温度每升高1个IQR，患者氧去饱和的OR值为1.34 (95%CI：1.20，1.49)。
2.3 温度个体暴露与慢阻肺患者睡眠期间SpO2和氧去饱和风险的暴露-反应关系
暴露-反应关系如图 2所示，在16.5~40.0 ℃范围内，在滞后0~30 min，个体温度暴露与SpO2和氧去饱和风险之间的暴露-反应关系曲线近似线性，随着个体温度暴露的升高，慢阻肺患者睡眠期间SpO2呈现明显的下降趋势，氧去饱和风险增加。
2.4 温度个体暴露与不同肺功能状态患者睡眠期间SpO2和氧去饱和风险的关联
如图 3所示，在16.5~40.0 ℃的温度范围内，个体温度短期暴露对不同肺功能状态的慢阻肺患者的影响不同。具体表现为，与GOLD Ⅰ~Ⅱ级患者相比，个体温度暴露对GOLD Ⅲ~Ⅳ级患者睡眠期间SpO2的影响更强(交互项P＜0.05)。在GOLD Ⅲ~Ⅳ患者中，个体温度暴露的效应在滞后0~4 h时最强，温度每升高1个IQR，SpO2下降0.25%(95%CI：-0.33%，-0.18%)，而GOLD Ⅰ~Ⅱ患者SpO2下降0.14%(95%CI：-0.18%，-0.09%)。未观察到温度暴露与GOLD Ⅰ~Ⅱ患者氧去饱和风险增加的显著关联，而GOLD Ⅲ~Ⅳ患者温度暴露与氧去饱和风险增加显著相关，在滞后0~30 min时最强，OR值为1.39(95%CI：1.10, 1.77)。
图3 温度个体暴露与不同肺功能状态患者睡眠期间SpO2(A)和氧去饱和风险(B)的关联Figure 3 Association of personal temperature exposure with SpO2(A)and risk of oxygen desaturation(B) during sleep with different pulmonary function statuses SpO2, oxygen saturation; OR, odds ratio; GOLD, global initiative for chronic obstructive lung disease. |
2.5 湿度对温度个体暴露与睡眠期间SpO2关联的效应修饰作用
如图 4所示，在16.5~40.0 ℃的温度范围内，对于暴露在低湿度水平的患者，温度对SpO2的效应在滞后0~30 min时达到最强，温度每升高1个IQR，SpO2下降0.13%(95%CI：-0.19%，-0.06%)。此外，未观察温度暴露与低湿度水平患者氧去饱和风险增加的显著关联。与低湿度水平的患者相比，暴露在中湿度水平和高湿度水平的患者SpO2更容易受到温度暴露的影响，效应均在滞后0~7 h时达到最强，温度每升高1个IQR，SpO2分别下降0.34%(95%CI：-0.39%，-0.29%)和0.95%(95%CI：-1.03%，-0.87%)，交互项P＜0.05。尽管交互项P＞0.05，但只在暴露于中湿度水平和高湿度水平的患者中观察到温度暴露与氧去饱和风险增加显著关联，均在滞后0~30 min时OR值达到最强，OR值分别为1.26(95%CI：1.02，1.55)和1.42(95%CI：1.15，1.76)。
2.6 敏感性分析
为了验证模型的稳健性，进行敏感性分析，结果显示，在控制研究对象大气污染物暴露后，上述主效应结果基本稳健，如表 2所示。
表2 温度个体暴露与睡眠期间SpO2和氧去饱和风险关联的敏感性分析Table 2 Sensitivity analysis of the association between personal temperature exposure and SpO2 and risk of oxygen desaturation during sleep |
| Model | Value change in SpO2(95%CI)/% | P | OR of oxygen desaturation (95%CI) | P |
| Main model | -0.26 (-0.29，-0.22) | < 0.001 | 1.34 (1.20，1.49) | < 0.001 |
| Adjust model | ||||
| +PM10 | -0.21 (-0.24，-0.16) | < 0.001 | 1.23 (1.11，1.37) | < 0.001 |
| +NO2 | -0.23 (-0.27，-0.19) | < 0.001 | 1.30 (1.16，1.45) | < 0.001 |
| +O3 | -0.21 (-0.21，-0.25) | < 0.001 | 1.25 (1.12，1.39) | < 0.001 |
| +SO2 | -0.26 (-0.30，-0.22) | < 0.001 | 1.23 (1.10，1.37) | < 0.001 |
| +CO | -0.18 (-0.22，-0.14) | < 0.001 | 1.18 (1.05，1.32) | < 0.001 |
SpO2, oxygen saturation; CI, confidence interval; OR, odds ratio; PM10, inhalable particulate matter; NO2, nitrogen dioxide; O3, ozone; SO2, sulfur dioxide; CO, carbon dioxide. |
3 讨论
既往流行病学研究显示，环境温度暴露与人群SpO2下降有关，但既往证据多基于固定气象站点监测数据评估温度暴露，缺乏个体层面的暴露评估，难以准确反映个体的真实暴露水平。此外，既往研究多关注日间清醒状态下的SpO2，而对睡眠这一特殊生理时期的关注明显不足。因此，开展基于个体暴露评估、聚焦睡眠阶段的环境因素健康效应研究具有重要临床和公共卫生意义。
本研究采用定组研究设计，对1组稳定期慢阻肺患者进行连续、实时的个体温度暴露监测，并同步记录夜间睡眠期间SpO2的实时动态变化，每隔3个月完成一次随访调查，发现在温度个体暴露16.5~40.0 ℃范围内，温度个体暴露水平的增加与慢阻肺患者睡眠期间SpO2下降和氧去饱和风险增加显著相关，温度暴露在滞后0~30 min时对SpO2的效应最强，且上述关联在肺功能更差(GOLD Ⅲ~Ⅳ级)的患者中更为突出。
本研究结果与一项在中国香港开展的定组研究相似，该研究同样发现温度升高与慢阻肺患者SpO2下降和氧去饱和风险增加有关，且温度暴露的效应随着滞后时间的延长而衰减[13]。然而，上述研究只关注清醒状态下SpO2的变化，忽略了睡眠这一特殊阶段，并且基于固定气象站点监测数据评估温度暴露，存在一定的偏倚。本研究通过对温度暴露进行个体监测与实时记录睡眠期间SpO2，揭示了个体温度暴露对慢阻肺患者深睡眠期间SpO2的影响。此外，本研究发现与低湿度水平相比，在中湿度和高湿度水平下，温度对慢阻肺患者睡眠期间SpO2的影响更强，提示温度和湿度对慢阻肺SpO2的影响存在协同作用。既往研究也发现高湿度会加剧温度对慢阻肺患者症状严重程度的影响[20]，高湿度会减少空气中的氧气浓度，增加空气密度，抑制呼吸气流，导致呼吸困难，从而影响温度与慢阻肺患者SpO2的关联。从生物学机制来看，温度升高可能通过多种途径诱发急性缺氧，高温刺激可导致气道平滑肌收缩、支气管痉挛，并促进气道局部炎症因子释放[21-22]，或者高温环境下机体通过皮肤血管扩张和出汗散热，可引起有效循环血容量减少，心输出量代偿性增加但肺组织灌注相对不足，进而影响机体交换效率[23]。上述机制多为急性反应，与本研究观察到的温度效应在暴露后30 min达到峰值的特征相符。
本研究通过对慢阻肺患者睡眠期间SpO2进行实时监测，对温度暴露进行个体监测，探讨了个体温度暴露对慢阻肺患者睡眠期间SpO2的影响。然而，本研究也存在一些局限性：(1)本研究的个体温度暴露范围为16.5~40.0 ℃，缺乏低温范围下温度暴露对慢阻肺患者睡眠期间SpO2的影响，低温暴露可能通过诱发气道高反应性、增加冷空气刺激而导致支气管收缩，未来可在温度变化范围较大的区域开展进一步研究；(2)研究对象主要为老年男性慢阻肺患者，女性及年轻慢阻肺患者样本较少，研究结果是否可以外推至其他人群仍需开展进一步研究来进行验证；(3)未对是否使用空调、通风条件等混杂因素进行控制，可能导致低估或高估温度个体暴露的健康效应；(4)本研究为探索性关联研究，证据等级较低，未来可开展进一步的分子机制研究。
综上所述，本研究采用定组研究设计，对慢阻肺患者温度湿度个体暴露和睡眠期间SpO2进行实时监测，发现在16.5~40.0 ℃范围内，温度个体短期暴露的增加与慢阻肺患者睡眠期间SpO2水平和氧去饱和风险增加有关，症状严重的慢阻肺患者更容易受到影响，且温度湿度之间存在显著的协同放大作用。本研究结果可为针对易感人群制定环境健康干预措施提供一定参考。