1 病例资料
患者，女性，71岁，主诉“乏力、双下肢水肿1月”。患者于2023年12月11日无诱因出现全身乏力，行走时需家人辅助，伴喘憋、颜面浮肿、双下肢对称性可凹性水肿，尿量减少(具体不详)，无发热，无咳嗽、咳痰，无血尿、泡沫尿等，就诊于外院内分泌科，实验室检查甲状腺功能减低，予以补充左甲状腺素钠片，效果不佳，乏力症状进行性加重至站立困难。2023年12月15日，患者就诊于北京大学首钢医院急诊科，实验室检查：脑利钠肽(brain natriuretic peptide, BNP) 2 887 ng/L，C反应蛋白(C-reactive protein, CRP) 76.84 mg/L，肌酐86.3 μmol/L，白蛋白26 g/L，尿蛋白1+、尿糖4+，给予患者利尿、抗感染等对症治疗，水肿及喘憋症状稍有缓解。为进一步诊治，于2023年12月18日收住我院肾内科，经补充甲状腺素和白蛋白、利尿、维持水电解质平衡、抗感染等治疗后，患者水肿及乏力症状未见改善，逐渐加重致卧床。住院期间实验室检查发现炎症指标(CRP、白介素6、降钙素原、红细胞沉降率)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)明显升高，轻度贫血(100 g/L)，为正细胞正色素性贫血，血小板(platelet, PLT)明显下降(39×109/L)；外周血细胞形态分析提示红细胞形态大小不等、PLT数量减少；凝血功能异常[凝血酶原时间20.8 s、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT) 56 s、凝血酶原活动度34.6%、抗凝血酶Ⅲ 49.1%、D-二聚体3.4 mg/L、纤维蛋白降解产物7.8 mg/L]；补体C3和C4降低，IgG 17.99 g/L，抗核抗体(antinuclear antibody, ANA) 1 ∶ 1 000。胸腹部CT检查见“右肺少许炎性病变，胸腹壁水肿，腹腔积液”。由我院风湿免疫科会诊，追问病史和病程中无皮疹，无反复口腔溃疡，无关节肿痛，无口干、眼干等不适，考虑结缔组织病，于2023年12月25日转入风湿免疫科。患者既往史：25年前发现高血压，近年因血压偏低停用降压药；2型糖尿病5年，口服二甲双胍、阿卡波糖、达格列净，自诉血糖控制尚可。家族史无特殊。
体格检查：生命体征平稳，被动体位，颜面部、胸腹壁皮肤、四肢可凹性水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹无明显异常，全身关节肌肉无压痛，四肢肌力3+级。
诊治经过：转入风湿免疫科后完善外周血细胞形态分析提示，红细胞形态大小不等，PLT分布正常，白细胞形态未见异常；血清总蛋白64.2 g/L，白蛋白31.9 g/L，肌酐正常，24 h尿蛋白0.68 g；磷脂抗体谱、狼疮抗凝物初筛试验、自身免疫性肝病相关抗体、肌炎抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)谱阴性；抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性；肌酸激酶、肿瘤标记物、贫血相关铁蛋白和叶酸未见异常；血浆ADAMTS13、CD55、CD59、血免疫固定电泳和尿免疫固定电泳无异常；APTT 1 ∶ 1血浆纠正试验：即刻32.3 s，2 h 36.8 s。心脏超声、浅表淋巴结超声、乳腺超声、甲状腺超声均未见明显异常。临床诊断：“系统性红斑狼疮可能，肺部感染”。给予甲强龙40 mg/d(2023年12月29日至2024年1月11日)、积极抗感染治疗，患者喘憋、水肿症状以及精神、食欲均较前有所好转，复查CRP由120.18 mg/L降至47.25 mg/L，LDH由2 049 U/L降至1 365 U/L，PLT基本恢复正常，但凝血功能无改善，乏力症状加重，患者卧床无法自行变换体位，无眼睑闭合受限，神经内科会诊认为暂不支持重症肌无力等专科疾病，建议完善肌电图、头颅MRI、腰椎穿刺检查以排除，但患者及家属因其外出检查困难拒绝进一步检查。于2024年1月12日将甲强龙40 mg/d减为醋酸泼尼松40 mg/d，患者的乏力症状无变化，PLT下降，LDH升至2 107 U/L，CRP升至86.78 mg/L。
患者老年女性，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是排他性疾病，上述异常不能单纯用SLE解释，遂进一步完善骨髓穿刺检查，骨髓形态提示：“骨髓可见异常细胞，占27.5%，体积大，形态不规则，核呈多形性，核染色质粗糙，胞浆量少，染深蓝色。瘤细胞？”; 骨髓活检提示：“骨髓腔内有核细胞显著增多，三系造血细胞减少，可见多量体积较大的B淋巴细胞聚集，结合免疫标记考虑大B细胞淋巴瘤骨髓累及”。分子病理检查结果EBER(-)。免疫组织化学检查结果：MPO(粒细胞+)，CD71(红细胞+)，CD34(个别+)，CD117(-)，CD138(散在+)，κ(个别+)，λ(个别+)，CD3(散在T细胞+)，CD5(-)，CD19(B细胞+)，Ki67(80%+)，CD20(B细胞+)，Pax-5(+)，CD21(-)，CD23(-)，CD10(-)，CyclinD1(-)，Mum-1(-)，Bcl-6(+)，Bcl-2(+)，c-myc(5%+)，ALK(-)。特殊染色结果：网状纤维(MF-0级)。患者诊断为：大B细胞淋巴瘤、骨髓受累。除骨髓异常外，头、胸腹部CT未见肿大淋巴结及脏器占位，应该完善脊柱、头颅MRI以进一步明确原发部位，但家属以患者病情重、外出检查困难为由拒绝进一步检查。2024年1月26日，家属放弃治疗，患者出院后逐渐出现进食少、无尿，于2024年2月3日出现嗜睡就诊于外院急诊科，经药物抢救无效死亡。
2 分析与讨论
本例为老年女性，病初以乏力、水肿、喘憋为主要表现，诊治过程中发现患者ANA阳性、补体下降、出现尿蛋白、血小板减少，考虑患者可能为SLE多系统受累，给予糖皮质激素治疗后，部分症状(水肿、喘憋)及实验室检查(PLT、LDH、白介素6、降钙素原、红细胞沉降率、BNP)均有好转。然而，患者的乏力症状进行性加重，患者入院前可自行站立，于肾内科住院期间虽卧床仍可自行翻身，转入风湿免疫科后逐渐出现翻身困难，LDH一过性下降后再次升高，PLT也再次下降，CRP始终未降至正常，凝血指标的异常亦无改善，为进一步明确病因，行骨髓穿刺检查，最终明确诊断为大B细胞淋巴瘤骨髓受累。
水肿是患者就诊的最早线索，患者为全身性水肿，早期存在甲状腺功能减低、低蛋白血症，经补充甲状腺激素、白蛋白等治疗后，水肿无明显改善。辅助检查发现，患者ANA高滴度阳性、蛋白尿、血液系统受累(正细胞正色素贫血，最低至86 g/L，PLT下降最低至39×109/L)、凝血指标异常、补体下降，依据2012年系统性红斑狼疮国际临床合作组发布的分类标准，考虑SLE可能。SLE是一种可以有多系统受累的自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，发病率为15/10万~20/10万[1]。该疾病表现多样，从轻度到致命性脏器受累均可发生，累及肾脏可出现水肿、蛋白尿、低蛋白血症等，累及血液系统可出现白细胞减少和/或贫血及PLT下降，存在狼疮抗凝物或抗磷脂抗体时可出现凝血指标异常，存在自身免疫性溶血时可出现贫血、LDH升高。本例患者经甲强龙40 mg/d治疗后水肿明显改善，PLT回升至正常，然而，凝血功能无改善，APTT 1 ∶ 1血浆纠正试验的即刻和2 h均可被纠正，提示患者血浆中并不存在狼疮抗凝物等凝血因子抑制物，这与狼疮抗凝血因子试验、抗心磷脂抗体的阴性结果是一致的，提示其凝血指标异常可能并非由SLE所致。患者Coombs试验阴性，经激素治疗LDH短暂下降后回升，不支持自身免疫性溶血，亦无法用此病因解释LDH的升高，且患者为老年女性，并不是该病的高发人群，SLE是排他性疾病，需进一步明确是否存在其他病因。
乏力是患者病程中持续存在的症状，从最初的站立困难到卧床再到翻身受限，呈进行性加重。全身乏力可由多种疾病所致，针对本例患者可能存在的病因，如感染、心功能不全、甲状腺功能减退、电解质紊乱、免疫疾病等，给予积极抗感染、利尿、补充甲状腺激素、调节免疫、维持水电解质平衡等治疗，但患者的乏力症状无改善。患者虽有乏力症状，但骨骼肌无疼痛，肌酸激酶正常，考虑骨骼肌病变的可能性不大。另外，使用激素可诱发类固醇性肌病，减量后肌力可逐渐恢复，不同剂型的影响也不一样，甲强龙相对于醋酸泼尼松更容易出现类固醇相关性肌病，但患者由甲强龙40 mg/d减为醋酸泼尼松40 mg/d后乏力症状无变化，诊断依据不足，神经内科会诊考虑重症肌无力的可能性不大。
提供诊断思路的重要线索是LDH的变化。LDH主要存在于心肌、肝、肾、骨骼肌、肺、红细胞中，当这些组织器官出现病变时会有LDH升高。本例患者心功能不全、肺部感染，经利尿、扩张冠状动脉、抗感染等治疗后好转，复查BNP、降钙素原，均恢复正常，但LDH升高，不支持上述病因。患者无肝肾功能异常，且Coombs试验阴性，不支持免疫相关性溶血，此外，血尿免疫固定电泳、CD55、CD59、荧光标记气单胞菌溶素变异体(fluorescent aerolysin，FLAER)检测也进一步排除了骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿。考虑到由于LDH主要参与无氧代谢，在恶性肿瘤的患者中，肿瘤细胞主要依赖于无氧氧化，故LDH也常作为肿瘤负荷的标记物。完善头颅CT、胸腹部CT、淋巴结超声、乳腺超声、甲状腺超声检查，均未见明显异常，未发现淋巴结肿大、脏器肿大等肿瘤相关表现，至此，诊断陷入了僵局。
最终让患者得以确诊的另一个重要线索是PLT的下降。SLE相关的PLT下降常与免疫异常相关，据统计，我国SLE患者PLT减少的发生率约为16.3%，多因素分析显示，白细胞减少症(OR=2.644)、狼疮肾炎(OR=1.539)、低补体血症(OR=1.497)及疾病活动度升高(OR=1.318)与PLT减少呈独立相关(P < 0.05)[2]。激素是常用于治疗免疫相关性PLT减少的快速且有效的方法，初始剂量为每日醋酸泼尼松1 mg/kg。本例患者在给予甲强龙40 mg/d后PLT有短暂回升，减为醋酸泼尼松40 mg/d后PLT出现进行性下降，用SLE解释比较牵强。为进一步明确PLT减少的原因是否为免疫相关因素所介导，建议患者行骨髓穿刺活检、正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)-CT以进一步明确病因，患者及家属同意行骨髓穿刺活检，但拒绝PET-CT。骨髓穿刺活检结果显示，患者存在大B细胞淋巴瘤，骨髓受累，瘤细胞占27.5%，这也解释了患者凝血指标异常的原因。以往文献也有报道，部分淋巴瘤患者存在凝血功能异常，且主要体现在中晚期，D-二聚体水平升高是其预后不佳的重要危险因素[3-4]。
B细胞淋巴瘤是一类源自B淋巴细胞的血液恶性肿瘤，常表现为无痛性进行性淋巴结肿大，亦可有胃肠道、肝、脾等脏器受累。以血小板减少为首发表现的淋巴瘤少见，就诊时患者如果没有淋巴结及脏器肿大，易被误诊或漏诊。根据第5版WHO《造血与淋巴组织肿瘤分类》[5]，B细胞淋巴瘤分为：(1)急性B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；(2)成熟B细胞肿瘤：包括大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等12个类型，其中大B细胞淋巴瘤包括18个亚型，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的亚型。SLE是一种以B细胞亚群调节及功能异常相关的慢性自身免疫性疾病[6]。B细胞淋巴瘤在SLE患者中的发病率高于一般人群，有文献报道，CD177、CEACAM1、GPR84和IFIT3是SLE及弥漫性大B细胞淋巴瘤的共享基因[7]，提示两种疾病之间可能存在共同的分子机制。B细胞淋巴瘤的临床表现可与SLE相似，出现ANA等自身抗体阳性[8]，亦可与SLE合并发生[9]。本例患者一经发现即有骨髓累及，称为骨髓淋巴瘤(bone marrow lymphoma, BML)。BML是淋巴瘤侵犯骨髓后，在骨髓内出现淋巴瘤细胞，可分为原发性骨髓淋巴瘤(primary bone marrow lymphoma, PBML)和继发性骨髓淋巴瘤(secondary bone marrow lymphoma, SBML)。PBML罕见，在淋巴瘤中的发病率仅为1.16%[10]，该病主要起源于骨髓，因无特异性临床表现，无淋巴结肿大及脏器受累，诊断难度大，目前骨髓检查是确诊的重要手段。有文献报道，弥漫大B细胞淋巴瘤是PBML中最常见的病理类型[11]。本例患者确诊大B细胞淋巴瘤，辅助检查未发现颅内占位、其他脏器占位和淋巴结肿大，需警惕PBML，当然，结合其1个月内即出现瘫痪的病史，且未行脊柱MRI、PET-CT检查，不能除外原发于椎体或脊髓的SBML。无论是PBML还是SBML，患者预后均较差，中位生存时间低于2年[12-13]，本例患者从就诊到死亡不足2个月。
本例患者是SLE合并淋巴瘤，还是淋巴瘤模拟SLE的临床表现是诊断上的另一个争议点。本例患者的诊断虽最初考虑SLE，但无皮疹、口腔溃疡、关节炎等临床表现，缺乏抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗体、抗sm抗体等特异性抗体，治疗效果欠佳。患者的乏力症状加重，且存在LDH升高、PLT下降、凝血指标异常，在未发现淋巴结肿大、肝脾肿大的情况下，行骨髓穿刺得以确诊淋巴瘤侵犯骨髓，从发病的时长、病程中的症状及实验室检查方面均可用淋巴瘤来解释，故我们考虑淋巴瘤SLE相似临床表现的可能性大。
临床诊疗中，SLE是排他性诊断，当存在不能解释的临床表现或对治疗应答不佳时，需充分排除其他疾病，以避免误诊误治。