前列腺癌筛查目前普遍存在一个棘手的问题，就是既要尽量准确地识别出需要干预的临床有意义的前列腺癌，又要最大程度地减少对低危肿瘤的过度诊断和治疗。近年来，国际上的筛查思路已从单一依赖前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)检测，逐步走向整合新型生物标志物、多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging, mpMRI)和风险预测模型的个体化分层策略，但目前尚未形成统一路径。相比之下，我国的情况更为复杂，即前列腺癌发病率快速上升，早期诊断率却偏低，针对老年高危人群的筛查模式依然缺失，公众认知不足与医疗资源分布不均同时存在。本文将从疾病负担、获益与风险的权衡、国际新范式的演进，以及中国实践中的瓶颈几个方面展开讨论，以期为构建适合中国国情的前列腺癌分层筛查策略提供参考。
1 我国前列腺癌疾病负担与筛查现状
前列腺癌是全球男性发病率第二和死亡率第五的恶性肿瘤[1]，每年新发前列腺癌约150万例，死亡近40万例，疾病负担严重。自20世纪90年代PSA应用于前列腺癌筛查以来，前列腺癌的早期诊断率显著提高，也改善了前列腺癌的预后。
2 提高前列腺癌检出率与避免过度诊断的平衡
PSA的应用确实显著提高了前列腺癌的早期检出率，尤其是临床有意义前列腺癌(clinically significant prostate cancer, csPCa)的发现，然而，这一技术进步带来的并非仅有获益。美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验纳入76 693名55~74岁男性，经13年随访未显示筛查组与对照组的前列腺癌死亡率的差异具有统计学意义[7]。欧洲前列腺癌随机筛查试验(the European randomized screening trial for prostate cancer, ERSPC)纳入162 242名55~70岁男性，中位随访9年显示，筛查组前列腺癌死亡率降低20%(RR=0.80，95%CI：0.65~0.98)，但是每预防1例死亡需邀请570人参与筛查并诊断18例前列腺癌；而其长期随访数据同样显示，每1 000名接受筛查的男性中约有31例属于过度诊断[8]。一项聚焦于筛查获益与危害的伞状评价发现，PSA筛查可使前列腺癌发病率相对增加12%~57%，过度诊断估计为每1 000名受邀男性7~60例。这表明，尽管PSA筛查在群体层面使转移性疾病的累积发病率降低约30%~33%，但过度诊断问题并非可忽略的次要代价[9]。
过度诊断的危害是多方面的，其对患者的影响远不止于临床层面检出“无需处理的惰性肿瘤”[10]。一方面，被诊断为低危前列腺癌的患者可能承受不必要的心理负担，焦虑与恐惧情绪显著影响其生活质量。一项针对252例前列腺癌患者的调查显示，患者自述的“最糟糕体验”首先是接受诊断本身及其带来的不确定性，其次才是手术等治疗的影响[11]。尽管多数患者知晓自身死于该疾病的概率很低，但确诊后仍普遍表现出对未来的不确定感、无力感及对疾病控制的需求[12]。过度诊断的另一重危害在于被诊断为低危前列腺癌的患者中，相当比例会接受手术或放射治疗等有创治疗，从而面临尿失禁、勃起功能障碍等治疗相关并发症的风险[10]。以根治性前列腺切除术为例，术后尿失禁的发生率为4%~31%，勃起功能障碍的发生率为25%~86%，具体波动范围取决于手术技术、患者年龄及术前功能状态等多种因素[13]。对于预期寿命较长的患者而言，长期存在的治疗相关并发症同样会影响生活质量，并削弱其对医疗建议的信任度。
基于上述考量，如何在保持筛查获益的同时尽可能减少过度诊断，当前国际共识的方向是从“单一PSA阈值”转向“多维度风险分层”。MRI的整合应用是一个关键环节，在PSA升高的高危人群中先行MRI检查，可显著减少不必要的穿刺活检，同时更精准地识别csPCa。此外，基于基线PSA水平的个体化筛查间隔策略、新型生物标志物的补充应用，以及对已检出的低危肿瘤推行主动监测而非立即治疗，均为这一策略转型的重要组成部分。
3 前列腺癌筛查新范式：个体化风险分层
3.1 欧洲筛查政策的转型
2022年，欧洲联盟更新癌症筛查建议，首次将前列腺癌纳入有组织的筛查计划，标志着欧洲对前列腺癌防控策略的重大转向。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)随后牵头启动了PRAISE-U(PRostate cancer Awareness and Initiative for Screening in the European Union)项目，目的是在多个成员国中测试有组织的、风险分层的前列腺癌筛查的可行性与有效性[14]。
3.2 多维度风险分层的临床证据
在上述政策框架的推动下，多项前瞻性研究正在探索整合PSA、影像及生物标志物的优化筛查路径。
除传统方法外，多种新型生物标志物正被开发用于进一步精细风险分层。前列腺健康指数(prostate health index, PHI)和四激肽释放酶评分(4-kallikrein score, 4Kscore)等血液生物标志物通过整合PSA异构体或激肽释放酶蛋白水平与临床参数，形成风险评分模型，可提高诊断特异性[21]。
芬兰ProScreen试验采用PSA-4Kscore-MRI-活检的四步序贯策略，将新型标志物整合于传统筛查路径。结果显示，约10%的筛查男性PSA≥3 μg/L，其中约70%的4Kscore呈阳性，40%的MRI显示PI-RADS(Prostate Imaging Peporting and Data System)3~5级病变。在MRI可疑者中，约三分之二经活检确诊为前列腺癌，其中80%为csPCa。总体活检率约为3%，癌症确诊率约为1.7%，低危肿瘤累积检出率为0.41%，高危肿瘤为1.65%。该数据表明，分层策略可有效控制不必要的活检，同时保障csPCa的检出效率[22]。
基于唾液的多基因风险评分(polygenic risk score, PRS)为前列腺癌风险分层提供了新的可能。BARCODE1研究首次在真实世界筛查场景中评估了以PRS作为独立初筛工具的可行性[23]，研究通过英国初级保健中心招募55~69岁无前列腺癌病史的男性，利用唾液样本进行胚系基因检测。基于唾液的多基因风险评分包含了130个前列腺癌风险相关单核苷酸多态性的PRS，结果显示，在完成筛查的468名受试者中，前列腺癌检出率为40.0%(187例)，其中55.1%(103例)依据NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 2023标准为中高危前列腺癌，需要临床干预，值得注意的是，这103例中约70.9%(73例)若采用英国标准诊断路径(PSA＞3 μg/L联合MRI评估)将被漏诊，该研究表明，基于PRS的风险分层可有效检出PSA路径难以识别的csPCa，为探索独立于PSA的初筛工具提供了依据。然而，该研究为单臂设计，未设置PSA或MRI单独筛查的平行对照组，其对传统路径的比较尚需随机对照试验进行进一步验证，此外，该PRS模型适用于欧洲血统人群，其在我国人群中的普适性仍有待验证。
在保持90%~95%敏感性的前提下，血液PHI和4Kscore等生物标志物可提供约15%~50%的特异性，即在PSA升高人群中作为二次检测可避免相当比例的不必要活检，同时维持90%~95%的csPCa检出率[24]。值得注意的是，尽管上述新型标志物在研究中展现出潜力，但目前尚无任何一个标志物可作为PSA的替代方案。除血清标志物外，尿液标志物因其无创性和可重复性，在筛查中具有独特的应用潜力。目前主要的尿液标志物包括PCA3(基于PCA3长链非编码RNA的定量检测)、TMPRSS2-ERG融合基因以及多标志物组合检测(如MyProstateScore、SelectMDx和ExoDx)[21, 25]。研究显示，PCA3和SelectMDx等尿液标志物可进一步优化诊断精度，特别是在区分高级别肿瘤方面表现突出[26-27]。尽管这些尿液标志物在无创性和特异性方面具有优势，但其性能在不同研究中存在差异，且成本较高、可及性有限，标准化应用仍需进一步验证。
作为多因素整合的分层工具，风险计算器通过纳入PSA、年龄、直肠指检结果、前列腺体积、既往活检史等多维信息，生成个体化的前列腺癌风险评分。欧洲泌尿外科学会已将其纳入前列腺癌检测路径的推荐策略中，以帮助临床医生在PSA升高的人群中进一步筛选出真正需要MRI或活检的高风险个体[17]。Stockholm3模型整合了蛋白标志物(PSA、游离PSA、KLK2、GDF15、PSP94)、遗传风险评分(SNPs)及临床变量(年龄、家族史、既往活检史)生成csPCa风险评分[28-29]。多项研究验证了Stockholm3的性能，采用推荐阈值可在检出92% csPCa的同时减少52%的不必要活检，相比欧洲PSA≥3 μg/L的筛查标准具有显著临床获益[30]，且在不同种族亚组中表现一致，总体可减少45%的良性或低危前列腺癌活检[28]。
关于MRI在前列腺癌筛查中的定位，当前研究更倾向于将其作为PSA初筛后的风险分层工具，而非独立的一线筛查手段。PROMIS(Prostate MRI Imaging Study)研究和瑞典OPT(Organised Prostate Cancer Testing)项目均证实，在PSA升高的男性中先行MRI，可有效避免不必要的穿刺活检[31-32]。已经有研究在探索MRI作为初始筛查工具，PROSA(Primary Noncontrast Magnetic Resonance Imaging for Prostate Cancer Screening)试验虽报告MRI优先策略较PSA触发策略具有更高的csPCa检出率，但该试验为意大利单中心研究，受试者主要为高健康素养的“志愿者人群”，其结果向普通人群外推需谨慎[33]，更重要的是，该策略每多检出1例csPCa的增量成本约为2 200欧元，该结论基于意大利医疗成本数据，在我国医疗环境下其经济性更应审慎。因此，当前证据更支持将MRI整合于PSA调整后的高危人群分层筛选路径中，而非将其推向一线筛查。
4 中国存在的主要问题与未来发展方向
如前所述，我国前列腺癌筛查目前仍以机会性为主，PSA是主要的初筛工具，普遍采用PSA＞4 μg/L作为进一步检查的阈值，然而，这一模式在筛查场景下面临多重挑战，距离系统化、精细化的有组织筛查尚有较大差距。
4.1 国内筛查普及存在瓶颈
我国至今尚未建立全国性的前列腺癌有组织筛查项目，筛查覆盖率处于较低水平，其原因复杂多元：一是国内大规模前瞻性筛查研究不足，缺乏基于本土人群的高质量循证证据以支撑政策决策；二是筛查涉及PSA检测、MRI、穿刺活检等多个环节，全流程成本较高，在医保支付体系中的定位尚不明确；三是我国各地区经济发展水平与医疗资源配置极不均衡，东部沿海与中西部内陆、城市与农村之间的差距显著，MRI等高端设备在基层医院的普及率较低，难以支撑以影像学为核心的分层筛查策略。上述因素共同导致前列腺癌筛查难以像乳腺癌、宫颈癌筛查那样纳入国家公共卫生项目并实现规模化推广。
4.2 PSA阈值界定：争议与权衡
当前以PSA＞4 μg/L作为进一步检查的阈值，其依据主要来自临床诊疗场景，而非筛查场景的优化。越来越多证据表明，在PSA水平低于传统阈值的男性中同样存在相当比例的临床有意义前列腺癌，在PSA 1.8~3.0 μg/L的人群中同样存在相当比例的csPCa[34]。然而，降低PSA阈值必然导致筛查阳性人数大幅增加，对后续MRI资源和穿刺能力提出更高要求，在医疗资源本就紧张的地区可能难以承受。因此，阈值界定本质上是漏诊风险与资源消耗之间的权衡，需基于中国人群数据开展卫生经济学研究，才能找到适合国情的平衡点。
4.3 公众认知不足与筛查后回访率低
前列腺癌早期症状隐匿，加之部分男性对疾病认知不足、存在病耻感甚至“讳疾忌医”心理，主动参与筛查的意愿较低[32, 35]。即使在接受初筛的人群中，PSA阳性者的后续依从性同样不容乐观。以上海松江地区一项社区联动PSA筛查研究为例，在17 198名接受筛查的老年男性中，PSA异常者共计2 491人(14.48%)，但最终接受前列腺穿刺活检者仅417人，穿刺接受率约为16.7%。北京的社区筛查实践中也观察到类似的逐级损耗现象[36]。导致这一问题的原因包括公众对前列腺癌疾病风险的认知不足，对穿刺活检的创伤与并发症存在过度担忧，缺乏有效的随访管理和医患沟通机制，以及部分基层医生对筛查路径掌握不熟练、未能提供清晰的转诊指导。
一项关注筛查参与障碍与促进因素的系统综述梳理了影响前列腺癌筛查参与的相关因素[9]，促进因素包括：伴侣和社交网络的鼓励、临床医生的推荐、对前列腺癌风险的认知、对自身健康的重视；障碍因素包括：对前列腺癌及筛查程序的知识缺乏、低风险感知、男性气质观念(对身体侵入性检查的排斥、认为“男性不应过度关注健康”)、恐惧与回避行为，以及时间与经济成本。以上这些因素在国内环境下可能更为突出。传统文化中，男性往往被视为家庭的经济支柱，其健康问题容易被忽视或延迟反应；直肠指检和经直肠穿刺涉及隐私部位，可能引发羞耻感和回避行为。因此，筛查依从性并非单纯的技术接受度问题，而是健康素养、风险感知、社会支持等多因素共同作用的结果。
4.4 未来筛查方向
基于国际证据与国内实践，未来我国前列腺癌筛查路径的核心方向应确立为“分层管理，分级诊疗”，将有限的筛查资源集中于真正高风险的人群，着力于以下几个方向：一是开展基于中国人群的大规模前瞻性筛查研究，系统评估不同PSA阈值及不同分层策略的获益-风险比与成本效果，为指南更新和卫生政策制定提供本土数据支撑；二是探索符合国情的区域差异化筛查策略，在经济发达、医疗资源充足的地区可试点引入MRI和新型生物标志物进行精细分层，在资源有限的地区则以PSA初筛结合风险计算器为主，确保筛查的可及性与可持续性；三是将筛查融入基层卫生服务体系，依托家庭医生签约服务和年度体检，建立“社区初筛-三级医院转诊-随访”的闭环管理路径，同时加强公众健康教育与基层医生培训，提高筛查参与率和回访率；四是建立全国性的前列腺癌筛查登记系统与质量监测体系，参考PRAISE-U项目的关键绩效指标框架，对筛查覆盖率、检出率、过度诊断率、并发症发生率等核心指标进行动态监测，为政策优化提供数据支撑。只有从政策、经济、资源、教育等多个维度协同考虑，才能推动我国前列腺癌筛查从机会性、碎片化走向系统性、精细化，最终实现降低死亡率与减少过度诊断的双重目标。
经过三十余年的探索，前列腺癌筛查已从单一PSA筛查转向风险分层筛查，未来国内研究的重要方向是建立基于中国人群的筛查数据库、开展更完善的成本效果研究、开发适合我国筛查的新工具，以实现由机会性筛查向人群筛查的转变。