1 病例资料
1.1 病例1
1.1.1 一般资料
患者，女，69岁，长期居住于延安市宝塔区，主因“不规则发热2年，加重伴乏力半月余”于2023年12月8日就诊于延安大学附属医院风湿免疫科。2年前患者无明显诱因出现不规则发热伴全身乏力，2023年11月20日患者症状加重，出现持续性腹痛，放射至腰背部，且食纳欠佳，伴有头晕、头痛、恶心，无呕吐，无皮疹、雷诺现象(Raynaud phenomenon)、关节疼痛症状，于外院A查白细胞(white blood cell，WBC)2.83×109/L、红细胞(red blood cell，RBC)3.85×1012/L、血红蛋白(hemoglobin，HB)106 g/L、血小板(platelet，PLT)78×109/L，腹部超声及增强CT提示脾大。11月26日就诊于我院血液科，入院后查WBC 1.88×109/L、RBC 3.32×1012/L、HB 91 g/L、PLT 82×109/L，全血细胞呈进行性下降；骨髓穿刺提示增生性骨髓象；外周血可见异型淋巴细胞(约占6.0%)。抗着丝点B蛋白(+++)、抗核小体抗体(+)、抗组蛋白抗体(+)、抗核抗体滴度1 ∶1 000，补体(-)，免疫球蛋白G 35.5 g/L、免疫球蛋白E 537 IU/mL，考虑为：(1)免疫性全血细胞减少，(2)系统性红斑狼疮。住院第4天，患者突然出现高热，体温可达40 ℃，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)129 mm/h、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)89 mg/L、铁蛋白466 μg/L，经抗感染治疗, 体温恢复正常后出院。患者出院后症状反复，间断发热，夜间为著，伴畏寒、肌肉酸痛及全身乏力，收住我院风湿免疫科。既往史：高血压、脑梗死病史15年，否认外地旅居史。查体：心肺查体无异常，颈部浅表淋巴结可触及肿大，左上腹压痛阳性，肝脏肋下未触及肿大，脾脏肋下可触及，超出肋缘1 cm。
1.1.2 实验室检查
为明确患者反复发热伴全血细胞减少的原因，我科从免疫、炎症、感染、肿瘤等方面着手，进行了详细的化验检查。(1)免疫指标：抗核抗体谱：抗着丝点B蛋白(+++)、抗核小体抗体(+)、抗组蛋白抗体(+)、抗核抗体滴度>1 ∶3 200；免疫球蛋白G 34.8 g/L、免疫球蛋白E 516 IU/mL，补体、心磷脂系列正常。(2)炎症指标：降钙素原1.65 ng/L、CRP 179 mg/L、ESR 136 mm/h、铁蛋白652 μg/L。(3)感染指标：呼吸道病原体、巨细胞病毒、EB病毒、真菌检查及多次血培养结果均为阴性，易引起发热表现的疾病如布鲁氏菌病、感染性心内膜炎等相关检查均正常，胆道及泌尿系疾病无临床影像征象。(4)肿瘤指标：胸部CT提示结节灶，条索影；腹部CT提示脂肪肝、门静脉增宽、脾大，未见占位；针对消化道和肺的肿瘤标记物均无明显异常；骨髓穿刺、CD55、CD59等检查无明显异常，暂可排除血液系统恶性肿瘤。(5)其他：血常规：WBC 2.88×109/L、RBC 3.36×1012/L、HB 92 g/L、PLT 46×109/L; 患者肝功能、肾功能、甲状腺功能检查及血糖等均未见明显异常，凝血酶原时间12.9 s，凝血酶原活动度63.6%，活化部分凝血活酶时间26.8 s。故暂不考虑内分泌系统疾病、急慢性肝病、慢性肾功能衰竭及药物因素影响。尽管入院相关检查未发现感染灶存在，但考虑到正值流感季节，遂给予三代抗生素对症治疗，治疗后患者仍然持续高热，故考虑可能存在免疫功能异常，SLE不除外。加用激素后体温缓解仍不明显，复查外周血常规呈全血细胞下降状态(图 1)，凝血功能变化见表 1。于2023年12月18日行第二次骨髓穿刺，提示：增生性骨髓象，PLT少见；全片偶可见利-杜小体(Leishman-Donovani body，即杜氏利什曼原虫无鞭毛体形态，图 2)。病原微生物核酸检测明确为杜氏利什曼原虫(实时荧光聚合酶链反应法)。
表1 患者的凝血功能变化Table 1 Changes in coagulation function in patients |
| Date | PT/s | PTA/% | D-dimer/(mg/L) | APTT/s | FIB/(g/L) | TT/s | FDP/(mg/L) |
| 2023-11-27 | 12.2 | 62.3 | 1.01 | 26.0 | 3.51 | 20.0 | 78 |
| 2023-12-09 | 12.9 | 63.6 | 14.25 | 26.8 | 4.02 | 21.1 | 108 |
| 2023-12-18 | 14.2 | 64.1 | 23.42 | 27.6 | 3.14 | 17.2 | 144 |
PT, prothrombin time; PTA, prothrombin activity; APTT, activated partial thromboplastin time; FIB, fibrinogen; TT, thrombin time; FDP, fibrin degradation products. |
1.1.3 诊断
患者最终诊断为VL，继发噬血细胞综合征待查。由于VL需要特殊药物治疗，遂将患者转诊至某上级医院就诊，未在本院再行自然杀伤(natural killer, NK)细胞活性及sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)等检测，因此未能明确是否继发噬血综合征。
1.1.4 治疗及转归
患者于该上级医院予以两性霉素B脂质体治疗后突发房颤，改用葡萄糖酸锑钠肌肉注射4 d，后未再发热，病情好转出院。2024年1月随访时，患者复查病原微生物检测提示未检出杜氏利什曼原虫，同时期的抗核抗体谱也恢复正常，随访至2024年7月未见复发。
1.2 病例2
1.2.1 一般资料
患者，男，41岁，长期居住于延安市延川县。主因“发热伴腹胀半年，加重2月”于2021年8月就诊于延安大学附属医院血液科。2个月前患者无明显诱因出现消瘦、乏力、纳差, 曾于外院B诊断为“脾大，脾功能亢进”。本次入院期间查血常规：WBC 2.13×109/L、HB 63 g/L、PLT 40×109/L；查体：脾肋下可触及，超出脐水平线及前正中线，Ⅰ线18 cm、Ⅱ线24 cm、Ⅲ线+6.5 cm。风湿免疫科会诊后考虑为脾功能亢进、结缔组织病，不除外自身免疫性肝炎，转入风湿免疫科进一步诊治。
1.2.2 实验室检查
血常规：WBC 0.59×109/L、HB 59 g/L、PLT 12×109/L；血脂：血清甘油三酯5.04 mmol/L；抗核抗体谱：抗着丝点B蛋白(+++)、抗SSA/Ro 52(+)、抗组蛋白抗体(++)、抗核小体抗体(+)、抗核抗体滴度1 ∶1 000；自身免疫性肝炎抗体谱：抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体(++)；骨髓穿刺结果提示：增生性骨髓象，PLT减少，浆细胞比例偏高，可见吞噬细胞；NK细胞活性降低(2.8%)；杜氏利什曼原虫病原微生物核酸检测阳性。
1.2.3 诊断
诊断为VL继发噬血细胞综合征。
1.2.4 治疗及转归
因患者病情危重，且诊断明确后未积极治疗，在1个月内死亡。
2 讨论
VL是一种慢性地方性人畜共患寄生虫病，通过白蛉叮咬感染[4]，陕西省是现阶段VL的主要疫区之一。VL的临床表现主要是不规则发热、纳差、腹痛、腹泻等，可能与许多免疫异常有关，其全血细胞减少主要是由脾肿大和脾功能亢进导致。据国内外文献报道，VL极易被误诊为结缔组织病，尤其与SLE的临床及实验室特征相似[5-6]。Liberopoulos等[7]追踪报道了16例入院时没有任何自身免疫疾病临床表现的VL患者，在检查时发现存在多种自身抗体，其中7例患者在治疗后抗体水平恢复正常。机制研究表明，杜氏利什曼原虫释放的物质能促使B细胞有丝分裂，使B细胞过度活跃，进而引起高丙种球蛋白血症并导致多种自身抗体(如抗核抗体)阳性，使患者出现自身免疫疾病表现[1]。此外，杜氏利什曼原虫抗原和核糖核蛋白之间的分子模拟也可能导致VL感染期间自身抗体的形成[7-8]。对于被诊断为SLE的患者，特别是在流行地区，必须与VL进行鉴别诊断。
噬血细胞综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是一种原发或继发的免疫过度活化综合征引起的全身性疾病，常伴有多脏器损伤，病情发展迅猛，且诊断困难，易被延误，病死率高，其未经治疗的中位生存时间不超过2个月[12]。临床上将噬血细胞综合征分为原发性(遗传性)和继发性(获得性)两类，后者更为常见，感染、肿瘤、免疫功能异常等通常是继发性噬血细胞综合征的因素。继发性噬血细胞综合征作为VL的严重并发症[13]，其主要临床表现为持续性发热、全血细胞减少、肝肿大、脾肿大，噬血现象可在骨髓、肝、脾及淋巴结组织中发现[14]。国内外很多报道中，VL与噬血细胞综合征总是同时存在。依据《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)》[12]给出的诊断标准，病例1符合发热、脾大、血细胞减少、血清铁蛋白升高4条标准，但由于未检测NK细胞活性和sCD25等，不能确诊继发噬血细胞综合征。病例2符合VL继发噬血细胞综合征的诊断。
本文中的两例患者症状相似，主要为反复发热、纳差，查体脾大，为进一步查找引起全血细胞减少的原因，我们先排除了手术、感染、肿瘤等相关因素，由于抗核抗体谱异常，初期将其误诊为自身免疫疾病，治疗过程中发现杜氏利什曼原虫感染，最终确诊为VL。临床上，这种疑似自身免疫疾病的VL并不少见，崔银风等[2]、郑迈等[5]、Garg等[18]均报道过疑似SLE的VL，这些患者具有与本文病例相似的临床特征，容易与自身免疫疾病相混淆。Tunccan等[19]也曾报道1例疑似自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和SLE重叠的VL。相对应的是，在VL疑似自身免疫疾病的同时，自身免疫疾病中发生的VL也容易被误诊为疾病复发，Ossandon等[20]报道了1例狼疮患者感染VL，提示若能及时识别出狼疮患者伴有杜氏利什曼原虫感染，避免误诊、误治，可有效改善患者的预后。事实上，无论是疑似自身免疫疾病而被误诊的VL患者，还是自身免疫疾病基础上合并杜氏利什曼原虫感染，都需要临床医生保持一定的警惕性。对于红细胞、白细胞、血小板均减少的患者，若首次就诊于血液科或风湿免疫科而非感染科时，应考虑到VL的可能性，以免造成误诊和漏诊。