卵巢良性肿瘤是常见的女性生殖系统疾病[1]，进展较为缓慢，患者在早期没有特异性症状，确诊后的主要治疗方式为手术、化疗，复发率较高，随着肿瘤的增大，有发生急腹症或恶化的风险，严重影响患者身心健康[2]，因此, 研究卵巢良性肿瘤的危险因素，预防疾病发生发展具有重要意义。目前已有大量流行病学研究支持肥胖会增加肿瘤风险[3]，考虑肥胖是通过脂肪组织或肌肉组织等内分泌免疫调节影响肿瘤发生发展[4-5]。在肿瘤相关人群研究中，一般通过人体测量学指标评估肥胖，主要使用的测量指标是体重指数(body mass index，BMI)[3]，但在实际应用中，BMI具有标准类别单一的局限性[6-7]。脂肪肌肉比率(fat-to-muscle mass ratio，FMR)是总脂肪量与总肌肉量之比[8-9]，近几年常被引用作为评估脂肪量与肌肉量综合影响的新肥胖指标[8]。相比BMI，FMR为脂肪与肌肉的比率，能反映脂肪量与肌肉量的综合效应。本研究旨在通过前瞻性队列研究探讨全身、手臂、腿部、躯干的FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的关联性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象纳入标准：(1)UKB数据库招募的研究对象；(2)本人签订书面知情同意书；(3)研究对象具有基线数据与研究结局。考虑卵巢良性肿瘤为女性特有疾病，排除标准：(1)男性；(2)在纳入队列之前患有卵巢良性肿瘤；(3)身体成分(手臂、腿部、躯干和全身的脂肪量和肌肉量)参数缺失；(4)协变量信息缺失过多。本研究初始纳入研究对象为502 505例，按照排除标准最终在FMR与卵巢良性肿瘤的关联性研究中纳入255 412例，包括结局确诊卵巢良性肿瘤的1 643例，未确诊卵巢良性肿瘤的253 769例。
1.2 相关指标及定义
全身FMR的计算方式为全身脂肪量除以肌肉量，局部(手臂、腿部、躯干)FMR为相应身体部位的脂肪量除以肌肉量，其中，手臂FMR的计算方式为左右臂合并计算，公式为(左臂+右臂)脂肪量/(左臂+右臂)肌肉量；腿部FMR的计算方式同样为(左腿+右腿)脂肪量/(左腿+右腿)肌肉量；躯干FMR的计算方式为(全身-左臂-右臂-左腿-右腿)脂肪量/(全身-左臂-右臂-左腿-右腿)肌肉量。
研究结局包括确诊卵巢良性肿瘤、失访、死亡，确诊及死亡结局由UKB通过与基层医疗机构、医院的就诊记录联网获取。卵巢良性肿瘤按国际统计分类(international classification of diseases，ICD)第10版(ICD 10)的指定疾病定义，代码为：D27。
研究对象的基线特征包括年龄、受教育程度(大学及以上学历/其他)、种族(白人/其他)、汤森剥夺指数(Townsend deprivation index，TDI)、绝经情况(是/否)、初潮年龄、生育情况(是/否)、死产或自然流产或终止妊娠情况(是/否)、体力活动达标(是/否)、吸烟状况(从未/过去/现在)、家族史(是/否)、饮酒状况(从未/过去/现在)、健康饮食(是/否)、使用激素替代疗法(hormone replace treatment，HRT；是/否)、曾服用口服避孕药(是/否)、BMI。体力活动达标定义为每周中等强度体力活动超过150 min、高强度体力活动超过75 min，或中等强度体力活动和高强度体力活动综合达到相应水平；健康饮食定义为以下条件均符合，包括蔬菜摄入量≥4汤匙/d、新鲜水果摄入量≥2片/d、每周摄入油性和非油性鱼类2次以上、加工肉类摄入量每周不超过2次。
1.3 统计学分析
采用Stata 14.0软件进行统计学分析，双侧P＜0.05认为差异具有统计学意义。
样本均衡性检验：对研究对象基本资料及结局进行描述及统计学处理，其中分类变量采用构成比进行描述，连续变量使用均值±标准差进行描述，采用t检验比较结局确诊卵巢良性肿瘤和未确诊卵巢良性肿瘤组间差异是否有统计学意义。
关联性研究：采用Cox比例风险模型分别评估全身、手臂、腿部及躯干的FMR与发生卵巢良性肿瘤的风险比(hazard ratio，HR)及其95%CI。选定全身、手臂、腿部及躯干的FMR为自变量，卵巢良性肿瘤的疾病结局为因变量，将通过文献研究确定的混杂因素作为协变量纳入模型进行控制，其中模型1调整了年龄、种族、受教育程度、汤森剥夺指数、绝经情况、初潮年龄、家族史等基础变量，模型2进一步调整了吸烟状况、饮酒状况、健康饮食、体力活动达标、使用激素替代疗法等变量，模型3在模型2的基础上调整了BMI。之后，采用相同的Cox比例风险模型评估BMI与卵巢良性肿瘤的HR。
分层分析与交互作用：根据BMI进行先验分层，在各组内进行类似的Cox比例风险模型评估。因BMI≤18.5 kg/m2的样本量较小，故不单独分组。将研究对象分为BMI＜25 kg/m2的正常体质量组、BMI≥25 kg/m2且BMI＜30 kg/m2的超重组和BMI≥30 kg/m2的肥胖组，分析显示超重组与肥胖组间人群特征及关联的差异无统计学意义，因此将超重组与肥胖组合并，最终分为正常体质量组(BMI＜25 kg/m2)和超重/肥胖组(BMI≥25 kg/m2)。在两组中使用Cox回归模型进行分层分析和异质性检验。通过在似然比检验模型中增加交叉乘积项来探究全身、手臂、腿部及躯干的FMR与BMI的交互作用[11]。
趋势分析：根据BMI分组在不同组别选取第5、35、65、95百分位数的数值，采用限制性立方图分析FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的关联趋势。使用包含和不包含三次项的线性模型进行似然比检验，评估潜在的非线性关联[12]，分析卵巢良性肿瘤风险在正常体质量和超重/肥胖人群中随FMR变化的曲线。
本研究按照参与者的年龄(＜50岁、50~59岁、≥60岁)进行亚组分析，探讨在不同年龄组，全身、手臂、腿部及躯干的FMR与卵巢良性肿瘤风险的关联。
2 结果
2.1 基本特征分布情况
本研究纳入UKB项目招募的255 412名女性作为研究对象，最终共确诊卵巢良性肿瘤者1 643例。将研究对象结局分为确诊卵巢良性肿瘤组与未确诊卵巢良性肿瘤组，各组与总体的基线特征详见表 1。
表1 研究对象的基线特征Table 1 Baseline characteristics for participants |
| Characteristics | Total (n=255 412) | Diagnosed as benign ovarianneoplasm (n=1 643) | Undiagnosed as benign ovarian neoplasm (n=253 769) | P value |
| Age/years，$\bar x \pm s$ | 56.34±7.98 | 55.81±7.98 | 56.35±7.98 | 0.006 |
| Caucasian，n (%) | 210 139 (82.27) | 1 338 (81.44) | 208 801 (82.28) | 0.373 |
| University or college degree，n (%) | 80 797 (31.63) | 479 (29.15) | 80 318 (31.65) | 0.030 |
| Townsend deprivation index，$\bar x \pm s$ | -1.37±3.01 | -1.09±3.15 | -1.38±3.01 | ＜0.001 |
| Menopause，n (%) | 155 348 (60.82) | 930 (56.60) | 154 418 (60.85) | ＜0.001 |
| Age of menarche/years，$\bar x \pm s$ | 12.96±1.59 | 12.92±1.63 | 12.97±1.59 | 0.203 |
| Gave birth，n (%) | 207 660 (81.30) | 1 320 (80.34) | 206 340 (81.31) | 0.313 |
| Ever had stillbirth, spontaneous miscarriage or termination，n (%) | 83 148 (32.55) | 546 (33.23) | 82 602 (32.55) | 0.554 |
| Family history，n (%) | 28 259 (11.06) | 217 (13.21) | 28 041 (11.05) | 0.005 |
| Smoking status，n (%) | ||||
| Never | 152 127 (59.56) | 931 (56.67) | 151 196 (59.58) | 0.004 |
| Previous | 80 678 (31.59) | 538 (32.74) | 80 140 (31.58) | |
| Current | 22 582 (8.85) | 174 (10.59) | 22 408 (8.83) | |
| Drinking status，n (%) | ||||
| Never | 14 201 (5.57) | 91 (5.54) | 14 110 (5.56) | 0.355 |
| Previous | 9 163 (3.59) | 78 (4.75) | 9 085 (3.58) | |
| Current | 232 023 (90.84) | 1 474 (89.71) | 230 549 (90.85) | |
| Physical activity at goal，n (%) | 65 503 (25.65) | 386 (23.49) | 65 117 (25.66) | 0.045 |
| Healthy diet，n (%) | 76 905 (30.11) | 470 (28.61) | 76 435 (30.12) | 0.182 |
| Used HRT，n (%) | 97 369 (38.12) | 734 (44.67) | 96 635 (38.08) | ＜0.001 |
| Ever taken oral contraceptive pill，n (%) | 207 842 (81.38) | 1 376 (83.75) | 206 466 (81.36) | 0.013 |
| BMI/(kg/m2)，$\bar x \pm s$ | 27.07±5.17 | 27.90±5.40 | 27.05±5.16 | ＜0.001 |
| FMR of total，$\bar x \pm s$ | 0.63±0.19 | 0.66±0.19 | 0.63±0.19 | ＜0.001 |
| FMR of arm，$\bar x \pm s$ | 0.65±0.26 | 0.69±0.27 | 0.65±0.26 | ＜0.001 |
| FMR of leg，$\bar x \pm s$ | 0.73±0.17 | 0.76±0.17 | 0.73±0.17 | ＜0.001 |
| FMR of trunk，$\bar x \pm s$ | 0.56±0.20 | 0.59±0.19 | 0.56±0.20 | ＜0.001 |
HRT, hormone replacement therapy; BMI, body mass index; FMR, fat-to-muscle mass ratio. |
通过t检验进行组间比较可知，在确诊卵巢良性肿瘤组与未确诊卵巢良性肿瘤组间，年龄、受教育程度、汤森剥夺指数、绝经情况、家族史、吸烟状况、体力活动达标、曾服用口服避孕药、使用激素替代疗法、BMI和全身、手臂、腿部、躯干FMR的差异均有统计学意义(P＜0.05)。
2.2 FMR、BMI与卵巢良性肿瘤发病风险的多因素分析
在模型1和模型2中调整人口学、生殖、遗传、生活方式和激素相关因素后，可见全身、手臂、腿部和躯干的FMR、BMI均与卵巢良性肿瘤风险存在显著正相关，且全身、手臂、腿部和躯干FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的HR均高于BMI与卵巢良性肿瘤发病风险的HR，其中全身FMR与卵巢良性肿瘤风险关联性最强(HR：2.16; 95%CI：1.67~2.79)。在模型3中进一步调整BMI后，全身、手臂、腿部和躯干FMR与卵巢良性肿瘤风险间关联无统计学意义(表 2)。
表2 全身、手臂、腿部和躯干的FMR和BMI与卵巢良性肿瘤的多变量调整Table 2 Multivariable-adjusted for benign ovarian neoplasm by total, arm, leg, trunk FMR and BMI |
| Characteristics | Model 1 HR (95%CI) | Model 2 HR (95%CI) | Model 3 HR (95%CI) |
| FMR of total | 2.16 (1.67-2.79) | 2.10 (1.62-2.72) | 1.46 (0.85-2.51) |
| FMR of arm | 1.68 (1.41-2.00) | 1.67 (1.40-1.99) | 1.27 (0.65-2.47) |
| FMR of leg | 2.17 (1.64-2.88) | 2.09 (1.57-2.79) | 0.89 (0.42-1.84) |
| FMR of trunk | 1.53 (1.34-1.73) | 1.53 (1.34-1.75) | 1.25 (0.95-1.66) |
| BMI | 1.03 (1.02-1.04) | 1.03 (1.02-1.04) |
HR, hazard ratio; CI, confidence interval; FMR, fat-to-muscle mass ratio; BMI, body mass index.left |
2.3 依据BMI分层分析FMR与卵巢良性肿瘤风险及二者交互作用
在模型2基础上，在正常体质量(BMI＜25 kg/m2)和超重/肥胖(BMI≥25 kg/m2)人群中进行Cox分析，表 3可见全身、手臂、躯干FMR在各组间均与卵巢良性肿瘤存在显著正相关，且关联性在正常体质量人群中得到增强，异质性检验显示两组间差异具有统计学意义(Pinteraction＜0.05)。其中，BMI＜25 kg/m2人群的手臂FMR与卵巢良性肿瘤关联性最强(HR：2.52; 95%CI：1.16~5.48)，腿部FMR与卵巢良性肿瘤在超重/肥胖人群中存在显著正相关，在正常体质量人群中的关联无统计学意义。
表3 正常体质量和超重/肥胖人群FMR与卵巢良性肿瘤的多变量调整Table 3 Multivariable-adjusted for benign ovarian neoplasm among normal weight and overweight/obese participants by FMR |
| Characteristics | Normal weight HR (95%CI) | Overweight/obese HR (95%CI) | Pinteraction |
| FMR of total | 2.47 (1.08-5.65) | 1.66 (1.14-2.42) | 0.007 |
| FMR of arm | 2.52 (1.16-5.48) | 1.43 (1.12-1.82) | 0.023 |
| FMR of leg | 2.17 (0.84-5.60) | 1.57 (1.02-2.39) | 0.016 |
| FMR of trunk | 1.69 (1.07-2.69) | 1.34 (1.06-1.70) | 0.003 |
HR, hazard ratio; CI, confidence interval; FMR, fat-to-muscle mass ratio. |
2.4 不同BMI分组中FMR与卵巢良性肿瘤风险的关联趋势
在模型2基础上，使用限制性立方图探究正常体质量和超重/肥胖人群的卵巢良性肿瘤风险随全身、手臂、腿部及躯干FMR的变化曲线，全身、手臂、腿部、躯干FMR均显示为非线性关联(P>0.05)，其中，全身和躯干FMR与卵巢良性肿瘤风险的关联曲线相近, 正常体质量和超重/肥胖人群的全身、手臂、躯干FMR与卵巢良性肿瘤之间的整体关联趋势相反。在正常体质量人群中，卵巢良性肿瘤风险会随着全身、躯干FMR的升高整体呈降低趋势，仅在中位数附近随FMR的升高而升高，卵巢良性肿瘤风险在中位数以下会随着手臂、腿部FMR升高而降低，达到中位数后呈升高趋势，而在超重/肥胖人群中，随着全身、腿部、躯干FMR的升高，卵巢良性肿瘤风险整体呈增加趋势，随着手臂FMR的升高, 卵巢良性肿瘤风险先升高，到达中位数附近会随着手臂FMR的升高而降低。
2.5 FMR与卵巢良性肿瘤风险在不同年龄组的亚组分析
在模型2基础上，将研究对象根据年龄分为＜50岁、50~59岁、≥60岁三组进行亚组分析，可见全身、手臂、躯干FMR与卵巢良性肿瘤在不同年龄组间关联均具有统计学意义，其中，全身、腿部FMR与卵巢良性肿瘤风险关联随着年龄组增长而降低(Pinteraction＜0.05)，在＜50岁年龄组中，全身FMR与卵巢良性肿瘤(HR：2.30; 95%CI：1.42~3.73)和腿部FMR与卵巢良性肿瘤(HR：2.38; 95%CI：1.39~4.08)关联性最强。不同年龄组人群FMR与卵巢良性肿瘤的多变量调整详见表 4。
表4 不同年龄组人群FMR与卵巢良性肿瘤风险的Cox分析Table 4 Cox analysis of FMR and risk of benign ovarian neoplasm in different age groups |
| Characteristics | HR (95%CI) | Pinteraction |
| FMR of total | ||
| ＜50 years old | 2.30 (1.42-3.73) | 0.043 |
| 50-59 years old | 2.14 (1.39-3.30) | |
| ≥60 years old | 1.71 (1.11-2.64) | |
| FMR of arm | ||
| ＜50 years old | 1.67 (1.21-2.30) | 0.154 |
| 50-59 years old | 1.68 (1.25-2.25) | |
| ≥60 years old | 1.54 (1.14-2.09) | |
| FMR of leg | ||
| ＜50 years old | 2.38 (1.39-4.08) | 0.028 |
| 50-59 years old | 2.24 (1.39-3.61) | |
| ≥60 years old | 1.56 (0.97-2.52) | |
| FMR of trunk | ||
| ＜50 years old | 1.80 (1.32-2.45) | 0.125 |
| 50-59 years old | 1.45 (1.18-1.77) | |
| ≥60 years old | 1.48 (1.08-2.03) |
HR, hazard ratio; CI, confidence interval; FMR, fat-to-muscle mass ratio. |
3 讨论
本研究使用前瞻性队列研究，纳入255 412例研究对象，评估了全身、手臂、腿部和躯干的FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的关联，结果表明，在调整人口学因素、生殖因素、遗传因素、生活方式和激素相关因素后，随着FMR的升高，研究人群的卵巢良性肿瘤发病风险逐渐升高。相比于BMI，FMR与卵巢良性肿瘤风险间HR更高。将研究对象根据BMI进行分层分析显示，在BMI＜25 kg/m2的正常体质量人群和BMI≥25 kg/m2的超重/肥胖人群中，卵巢良性肿瘤的发病风险均随着全身、手臂、躯干FMR的升高而升高，且在正常体质量人群中的关联强度更高，组间异质性检验差异具有统计学意义(Pinteraction＜0.05)。正常体质量人群的FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的HR为2.47(95%CI: 1.08~5.65)；超重/肥胖人群的FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的HR为1.66 (95%CI: 1.14~2.42)。在局部FMR中，正常体质量人群手臂FMR与卵巢良性肿瘤风险关联最强(HR：2.52; 95%CI：1.16~5.48)。结合表 2和表 3结果可知，相比于BMI，通过FMR的改变评估卵巢良性肿瘤发病风险更加敏感，尤其对于普遍认为相对健康的正常体质量人群，FMR的升高更值得关注。肥胖作为多种疾病的重要危险因素，在超重/肥胖人群中观察FMR与卵巢良性肿瘤的单独效应时，关联效应相对较弱，而在容易被忽视的正常体质量人群中，FMR与卵巢良性肿瘤的单独效应较强，可以比BMI更好地识别患病风险。
FMR与卵巢良性肿瘤风险的关联具有生物学合理性，普遍认为，脂肪、肌肉等内分泌免疫调节组织通过分泌因子和系统调节对人体产生影响[6]，其中脂肪组织是公认具有内分泌、新陈代谢和免疫调节功能的复杂组织，过多的脂肪组织积累和脂肪细胞肥大会引起外周组织代谢的失调与改变[15]。部分研究认为高体脂增加的肿瘤发病风险是由肥胖引发的脂肪因子和雌激素改变或高胰岛素血症导致[6]。肌肉组织与脂肪组织相同，也是有调节功能的内分泌组织[16]，具有内分泌和旁分泌功能[17]。此外，肌肉组织有抗炎作用，肌肉质量与功能降低引起的肌因子分泌减少会引起促炎状态，而低度慢性炎症是卵巢肿瘤等慢性非传染性疾病发病的危险因素[18], 因此，探讨卵巢良性肿瘤影响因素时，应考虑脂肪量与肌肉量对肿瘤发病机制影响的重要作用，相比于BMI、腰围等常用指标，FMR作为反映脂肪量与肌肉量综合效应的指标[18]，可以更好地体现人体脂肪、肌肉的分布情况。
已有关于FMR的研究主要探讨FMR与代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、冠状动脉疾病的关联性[19-21]，较少研究探讨FMR与肿瘤的风险关联。2023年，Ham等[22]使用CT成像测量的内脏FMR作为独立危险因素，预测原发上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者的总生存期，结果显示高内脏FMR会降低患者的总生存期。2020年，一项回顾性病例对照研究探讨了肌肉减少症和FMR对卵巢癌晚期患者生存结局的影响[23]，研究认为肌肉减少症与卵巢癌晚期患者的复发率与生存率无关，但是对于患肌肉减少症的卵巢癌晚期患者，高FMR会降低患病后的总生存期。2009年，一项针对乌拉圭女性的研究，包含343例乳腺癌病例和1 042例对照，探究了FMR与乳腺癌风险的关联性[24]，表明肌肉与脂肪的比例可能是乳腺癌危险因素，但其关联性仍需进一步检验。目前尚无研究探讨FMR与卵巢良性肿瘤发病风险的关联性。
本研究作为探讨全身和局部FMR与卵巢良性肿瘤风险的前瞻性队列研究，检验因果假说的能力较强。本研究的样本量大且随访时间长，人群基线信息较为完整，数据收集过程具有良好的质量控制措施，增加了结果的可信度。在实践意义层面，本研究结果为卵巢良性肿瘤的精准防控提供了新的科学依据。
本研究也存在一定的局限性：第一，常用肥胖指标包括BMI、腰围、腰臀比等多种指标[3]，本研究未对腰围、腰臀比等做逐一比较分析；第二，作为大型人口数据库，UKB的参与者主要是欧洲人，因此本研究的结论外推至其他群体的能力有限。
综上所述，本研究认为，FMR升高会增加卵巢良性肿瘤发病风险，且相比于BMI，FMR识别卵巢良性肿瘤发病风险能力更强。同时，在疾病预防过程中，应着重关注正常体质量人群的FMR及40~50岁女性的FMR。