1 肿瘤血管形成理论的提出与发展演变
肿瘤血管形成理论最早由美国外科医生Folkman[1]于1971年系统提出。Folkman在其发表于New England Journal of Medicine的开创性论文中明确指出，实体肿瘤的持续生长和远处转移依赖于新生血管的形成，并提出如果能够有效抑制肿瘤相关血管生成，肿瘤的体积将被限制在无血管供养条件下的微小状态。这一观点在当时突破了以肿瘤细胞自身无限增殖为核心的传统肿瘤生物学范式，首次将研究视角拓展至肿瘤微环境中的血管，强调肿瘤与宿主血管系统之间的相互作用在肿瘤进展中的关键功能。
在该理论提出之初，学界对其普适性和生物学合理性存在一定争议：一方面，部分研究者认为肿瘤生长主要取决于肿瘤细胞的内在遗传改变，而血管变化可能仅是肿瘤进展的伴随现象；另一方面，早期缺乏直接的分子和细胞学证据支持血管生成在肿瘤生长中的因果作用。然而，随着动物模型和组织学技术的发展，越来越多的实验观察逐步证实了实体瘤中异常血管网络的广泛存在[2]。
2 肿瘤血管的多样化形成方式
2.1 出芽性血管生成
2.2 血管内生性分裂
血管内生性分裂，又称血管分隔式生成，是一种通过已有血管腔内形成隔膜并逐步分裂为两个血管管腔的方式完成血管扩增的机制。与出芽性血管生成相比，该过程不依赖大量内皮细胞增殖，具有形成速度快、能耗低的特点[9]。
研究发现，在部分肿瘤模型中，尤其是在抗VEGF治疗后，肿瘤可通过增强血管内生性分裂来维持血管网络，从而针对抗血管生成抑制治疗产生适应性反应[5]。这一发现提示肿瘤血管形成具有高度可塑性，不同生成方式之间可相互替代。
2.3 血管拟态
血管拟态结构通常不表达经典内皮细胞标志物(如CD31等)，而由高度恶性的肿瘤细胞通过细胞外基质重塑形成。这种方式不依赖VEGF信号，因此，对传统抗血管生成治疗具有天然耐受性，被认为是肿瘤治疗失败和复发的重要机制之一[12]。
2.4 血管共选
血管共选是指肿瘤细胞在生长过程中直接利用宿主原有血管结构，而非诱导新生血管形成的一种方式。该模式在脑转移瘤、肺转移瘤及部分原发实体瘤中尤为常见[13]。
在血管共选过程中，肿瘤细胞沿着正常组织血管生长，从而绕过对血管生成因子的依赖。这种血管生成方式使肿瘤在抗血管生成治疗下仍能维持生长，被认为是抗VEGF治疗耐药的重要原因之一[14]。
2.5 不同血管形成模式的生物学特征与意义
3 驱动乳腺肿瘤血管形成的核心调控网络
3.1 缺氧-HIF-1轴：血管生成的上游“发动机”
实体瘤快速生长常导致局部缺氧，缺氧微环境通过缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)，与缺氧诱导因子-1β(hypoxia-inducible factor-1β，HIF-1β) 形成转录复合体，驱动一系列促血管生成相关的基因表达，包括VEGFA、ANGPTL4、PDGFB、CXCL12等，从而启动血管生成程序[16-17]。在乳腺癌中，HIF-1α高表达与侵袭性、转移风险及不良预后相关，提示缺氧微环境所介导的血管生成是乳腺肿瘤微环境演进的重要支点[17]。因此，缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)既是上游调控枢纽，也是解释不同乳腺癌亚型血管生成强度差异的重要线索。
3.2 VEGF/VEGFR通路：血管内皮激活与新生血管形成的核心轴
3.3 PDGF/PDGFR通路：周细胞募集与血管成熟稳定的关键节点
肿瘤血管的稳定性依赖周细胞覆盖与血管壁成熟。血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)-B/血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)-β通路被认为是周细胞募集、迁移与黏附的关键调控轴：内皮细胞分泌PDGF-B，吸引表达PDGFR-β的周细胞包裹血管，促进血管成熟并维持结构完整性[6]。在肿瘤中，周细胞覆盖不完整常导致血管渗漏与灌注不均，而PDGF轴的异常调控可进一步加剧血管不稳定与缺氧。由于PDGF/PDGFR与VEGF轴存在功能互补关系，二者共同构成肿瘤血管网络“形态-功能”耦合的重要基础。
3.4 ANG通路与血管重塑：从“血管生成”走向“血管重构”
除VEGF与PDGF轴外，血管生成素/ 血管生成素受体(angiopoietin/angiopoietin receptor，ANG/ANGR)通路在血管稳定与重塑中同样关键。血管生成素1(angiopoietin-1，Ang-1) 通常与血管稳定、抗渗漏相关，而血管生成素2(angiopoietin-2，Ang-2)常被视为在炎症与肿瘤环境中促进血管可塑性、参与血管重塑与内皮活化的因子。该通路与VEGF的协同互作，有助于解释肿瘤血管在不同阶段呈现既扩张又不稳定的结构特征。对于乳腺癌微环境而言，ANG/ANGR也常与促炎信号、免疫细胞浸润模式相伴随出现，成为血管-免疫互作的分子机制中常被讨论的调控轴之一[6]。
3.5 Dll4/Notch：血管出芽的“制动器”与血管分支模式控制
在出芽性血管生成过程中，并非所有内皮细胞都无限制出芽。Delta样配体4/Notch受体(Delta-like ligand 4/Notch receptor，Dll4/Notch)信号是决定细胞分化方向、限制过度分支的重要负反馈机制。既往研究表明，VEGF诱导血管内皮表达Dll4，进而激活邻近细胞Notch信号，抑制其成为尖端细胞，形成对VEGF驱动出芽的制动，从而控制血管分支密度与空间结构[21]。
3.6 乳腺肿瘤血管生成网络的系统性特征与可靶向性
4 靶向乳腺肿瘤血管形成治疗的探索与实践
4.1 以贝伐珠单抗为代表的单克隆抗体策略
贝伐珠单抗(bevacizumab)是乳腺癌抗血管生成治疗中最具标志性的药物之一[26]，其在转移性乳腺癌中的关键作用来自早期随机研究：例如E2100等研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇可显著改善PFS，从而推动其在特定监管路径下获得乳腺癌适应证的加速批准[23]；但随后RIBBON-1等研究结果提示，贝伐珠单抗对乳腺癌患者PFS改善，但OS获益不明确，且面临毒性增加的风险，最终美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)撤回了该乳腺癌适应证[24-25]。这段历史对乳腺癌领域具有重要启示：抗血管生成治疗并非对所有患者普遍有效，其临床价值高度依赖患者人群的筛选和与联合方案的应用。
值得注意的是，贝伐珠单抗在乳腺癌中的研究并未因此终止，而是更倾向于在特定亚型(如三阴性乳腺癌)、特定联合策略(与化疗或其他靶向)以及更精细的生物标志物分层框架下继续推进。
4.2 以索拉非尼为代表的多靶点抑制剂策略
除单靶点抗体外，多靶点小分子TKI(如同时影响VEGFR/PDGFR等)被用于试图更全面地干预肿瘤血管网络与微环境适应[5]。索拉非尼(sorafenib)作为多靶点激酶抑制剂，在乳腺癌中开展了多项探索性研究，包括与化疗药物联合的随机研究，以及与其他抗血管生成策略叠加的方案[27]。例如，在晚期/转移性乳腺癌中，曾有随机研究评估在吉西他滨(gemcitabine)或卡培他滨(capecitabine)基础上加入索拉非尼的效果，提示其可能带来一定疾病控制获益，但同时也面临手足综合征、高血压、疲劳等毒性负担，影响剂量强度与可持续治疗[27]。这些结果共同指向一个临床现实：在乳腺癌中，更强的血管抑制未必带来患者更好的长期生存获益，而治疗窗、毒性管理与人群筛选往往决定了方案能否真正落地。
4.3 以FUTURE-Super为范式的抗血管生成联合免疫治疗策略
在乳腺癌中，复旦大学附属肿瘤医院针对晚期三阴性乳腺癌患者发起的FUTURE-Super临床研究为抗血管生成联合免疫治疗树立了未来临床试验设计的范式[29]。FUTURE-Super临床研究以FUTURE分型治疗体系策略为指导，针对不同分型的晚期一线三阴性乳腺癌患者应用不同治疗方案[30]，其中免疫调节型(immunomodulatory，IM)三阴性乳腺癌患者联合应用抗血管生成和免疫治疗策略，应用多靶点小分子TKI法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗(camrelizumab)和白蛋白结合型-紫杉醇(Nab-paclitaxel)，显著将晚期三阴性乳腺癌患者PFS从6.5个月延长至15.1个月[29]，但该联合方案仍需要更大样本、随机对照与长期随访来验证其对生存结局与分层获益人群的真实价值。
5 靶向肿瘤血管形成治疗的局限性与挑战
5.1 PFS改善与OS获益不一致
5.2 缺乏可靠的预测性生物标志物与人群分层
抗血管生成治疗的另一大困境是临床上缺乏稳定、可推广的预测性生物标志物来筛选真正获益人群。虽然VEGF水平、微血管密度、缺氧相关指标等曾被探索，但在不同研究中可重复性有限，且受取材时间节点、肿瘤异质性与检测平台差异影响较大。
在缺乏分层工具的情况下，治疗往往呈现总体平均获益有限的结果，少数患者可能获益明显，但被整体数据稀释，导致临床决策困难，而后续研究越来越强调将抗血管生成策略嵌入更精细的分层-联合-时序框架，而非作为普适性方案[5]。
5.3 非经典血液供应获取方式影响治疗效果
这些非经典血液供应方式的存在，解释了为何部分肿瘤或特定器官转移灶对抗血管生成治疗反应较差，也提示临床研究需要将血液供应模式纳入生物学分层。
5.4 诱导缺氧与微环境重塑
5.5 毒性与长期用药可行性
6 面向精准治疗的肿瘤血管形成新策略
6.1 把握治疗窗口与时序优化
6.2 构建可复现的分层标志物体系
6.3 解析乳腺肿瘤血管空间异质性与微环境生态位
综上所述，肿瘤血管形成是乳腺肿瘤发生、进展及治疗反应中的关键生物学过程，其调控机制复杂、动态且高度异质。自肿瘤血管形成理论提出以来，大量基础与临床研究逐步揭示了多种血管形成模式及其背后的分子调控网络，并推动了抗血管生成治疗在乳腺肿瘤中的临床探索。然而，现有证据也表明，单纯以抑制血管新生为目标的治疗策略难以在所有患者中转化为稳定而持久的生存获益，其疗效受限于血管生成方式多样性、微环境适应性重塑、耐药机制及缺乏有效分层标志物等多重因素。
未来靶向肿瘤血管形成研究将从普适性抑制转向精准化调控：一方面，需要在机制层面进一步解析血管生成、血管正常化与免疫微环境之间的动态互作关系，为联合治疗提供理论依据；另一方面，应依托多组学、单细胞转录组及空间组学技术，系统刻画乳腺肿瘤血管异质性及其与治疗应答的关联，推动预测性生物标志物的建立。在临床实践中，合理把握抗血管生成治疗的剂量、时序与联合策略，并在特定亚型和疾病阶段实现精准应用，或将是提升其临床价值的关键路径。总体而言，深入理解肿瘤血管形成的生物学本质，将为乳腺肿瘤精准治疗提供更加坚实的理论基础与实践方向。