基于此，本文将以我国社区人群与本团队的研究为主线，结合国际高质量同类研究，梳理牙周炎与全身系统性疾病的大样本研究证据与共性病理机制，并讨论未来面向精准医学的研究与防治方向。
1 牙周炎与各全身系统性疾病的关联
1.1 心血管疾病
本团队多项横断面研究从流行病学的角度提示了牙周炎与动脉粥样硬化的显著关联。2005—2010年，本团队参与北京高血压联盟的心血管疾病队列研究，对北京石景山四个社区共1 083名以中老年为主(大于35岁) 的研究对象, 进行血清学检查和颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, cIMT)的测量，同时进行问卷调查、牙周检查。基于对最终资料齐全的847名受检对象的分析显示，菌斑指数与cIMT及斑块形成呈正相关(P < 0.001)，显示了牙周细菌负荷对于心血管健康的影响；同时，高血糖亚组显示了更强的关联：牙周炎临床附着丧失(attachment loss, AL)每增加1 mm，cIMT增厚0.018 mm(P=0.006)，动脉粥样硬化斑块风险上升18.3%[6]。对同一北京社区人群调查数据进一步分析，发现中重度牙周炎患者颈总动脉、颈内动脉及分叉处IMT均显著增厚，其中颈内动脉IMT增厚风险较轻度牙周炎组升高1.230倍(95%CI：1.058~1.452，P=0.031)[12]。这些发现与国外的横断面研究结果一致，表明牙周炎患者具有更高的动脉粥样硬化风险，且独立于吸烟、糖尿病等混杂因素[13]。
值得注意的是，糖尿病可能在牙周炎与CVD关联中起关键调节或促进作用。不仅本团队的上述研究发现，牙周指标与动脉粥样硬化的相关性在糖尿病人群中更为显著[6]，国外学者的研究也显示，仅当糖尿病与重度牙周炎共存时，cIMT增厚和冠心病风险显著升高[14]。然而，糖尿病群体内血糖控制水平参差不齐，可能影响了研究结论。针对这一问题，2019年本研究团队在北京东城7个社区分层招募了700名糖尿病患者，其中491名受试者接受了牙周检查、血液生化检查和颈动脉超声检测，通过亚组分析发现，在2型糖尿病患者中，血糖控制不佳者的牙周参数与动脉粥样硬化指标的关联强度显著高于血糖控制良好者，提示血糖状态可能通过炎症放大效应介导二者交互作用[5]。
1.2 代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)与2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)
2005年，本团队在北京石景山区社区开展横断面研究，最终纳入903名中老年受试者，进行问卷调查、牙周临床指标及血生化检查，结果显示，中重度牙周炎组的代谢综合征、高血糖以及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低的比例显著高于无/轻度牙周炎组；校正年龄、性别、吸烟后，中重度牙周炎患者患代谢综合征(OR=1.524)、高血糖(OR=1.527)和低HDL-C(OR=2.349)的风险显著升高，提示了牙周炎与代谢综合征的相关性[17]。进一步分析还发现，MetS患者牙周附着丧失(AL≥3 mm位点比例>67%)的患病风险是无牙周炎人群的15.6倍(95%CI：2.20~ 110.43)，且男性MetS患者的探诊深度[(3.33±0.97) mm]和出血指数(2.39±0.77)显著高于健康人群，女性MetS患者的中重度牙周炎比例高达73.9%，显著高于单纯高血压组及健康组[18-19]。对该人群唾液分析发现，MetS患者唾液中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平[(69.30± 21.01) ng/L]明显高于健康者[(57.85±15.69) ng/L]，且TNF-α与牙周出血指数呈正相关(r=0.220)，提示牙周局部炎症可能通过释放促炎因子加剧MetS的全身性低度炎症状态[20]。上述结论得到了国外研究的印证，同样以亚裔人群为研究对象，来自日本的随访8年的队列研究发现，基线存在重度牙周袋(≥6 mm)的个体，其发生MetS风险增加约30%，尤其在腹型肥胖和高血糖亚组更为显著(RR=1.25~1.39)[21]。此外，德国汉堡城市健康研究显示，牙周炎严重程度与MetS患病率呈剂量反应关系，严重牙周炎组MetS患病率达46.8%，代谢指标梯度上升(如腰围、血压、血糖等)[22]。
值得注意的是，作为代谢综合征的核心组分之一，糖尿病与牙周炎的交互作用尤为突出，且呈现更显著的双向性[23]。在2005年社区横断面研究的受试者中，本团队根据全身情况进行筛选，对排除了传染性疾病以及肾炎、心肌梗死等系统性疾病后的246人进行分析，发现糖尿病患者和血糖控制情况均和中重度牙周炎具有独立关联 [24]。随后，对2019年北京城区糖尿病人群的分析也显示，校正年龄、性别及吸烟因素后，血糖控制情况仍与牙周炎严重程度独立相关(OR=1.153，95%CI：1.035~1.283)，附着丧失≥4 mm的位点比例是血糖控制不良的独立风险因素(OR=2.139，95%CI：1.049~4.362)[25]。此外，本团队还在中国人民解放军总医院第七医学中心内分泌科招募诊断为糖尿病前期的患者，发现重度慢性牙周炎组患者的空腹血糖、胰岛素抵抗以及糖耐量受损均明显高于轻度慢性牙周炎组, 差异有统计学意义[26]。当然，目前尚缺乏基于国人的长期大样本队列研究。基于国外15个队列研究的meta分析显示，牙周炎患者罹患T2DM的风险增加约26%[23]。上述研究一致的结论是牙周炎与糖尿病具有相关性。
1.3 认知功能障碍
为了研究牙周炎与认知功能障碍的关联，本团队对北京石景山社区666名60岁以上老年人进行分析，在校正性别、年龄、社会经济状况等混杂因素后，发现缺牙数与认知功能障碍(通过MMSE评估)呈显著负相关(β=-0.035，95%CI：－0.057~-0.014，P=0.001)，表明每增加一颗缺失牙，认知功能评分下降0.035分[29]，且缺牙≥10颗的人群认知功能障碍风险增加1.8倍。同时本团队发现，线粒体DNA变异可能协同加剧缺牙对认知功能的负面影响，例如D-loop区A189G和A16164G单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)及单倍群Y携带者的认知功能评分显著更低(P<0.05)[30]。牙周炎与认知功能障碍的相关性也得到了后续多项meta分析的进一步确认，牙齿缺失与认知功能下降及痴呆风险显著相关，缺牙与认知功能下降风险上升约20%，痴呆风险上升约15%，营养、炎症及神经反馈剥夺可能是其中介机制[31]。
1.4 肾功能下降
本研究团队针对北京石景山区362名非糖尿病中老年人的横断面研究发现，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降低组的牙周破坏程度显著高于肾功能正常组。具体而言，GFR降低患者的平均探诊深度(2.80 mm)、附着丧失(2.52 mm)及深牙周袋比例(20.4%)均显著升高。校正年龄、性别等混杂因素后，牙周炎指标与GFR降低的关联仍具有统计学意义(OR=1.428~1.879，P < 0.05)，提示牙周炎可能是非糖尿病人群肾功能下降的独立危险因素[32]。该结论得到了国外研究验证，美国一项针对老年男性的5年纵向研究显示，严重牙周炎者发生慢性肾脏病的风险显著高于对照组(IRR=2.01，95%CI：1.21~3.44)[33]；巴西人群的横断面研究也有类似结论[34]，但总体而言，相关大样本纵向数据证据较少见。
1.5 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)
本团队近期开展了一项回顾性临床研究，纳入88例PCOS女性与82例健康对照者，结果显示，PCOS患者合并牙周炎时牙龈炎症显著加重，表现为牙龈出血指数(2.71±0.53)明显高于对照组(2.25± 0.41，P < 0.000 1)。此外，体重指数(body mass index，BMI)≥24.0 kg/m2的PCOS患者牙龈炎症更明显，而BMI < 24.0 kg/m2的PCOS患者重度牙周病比例较低(P < 0.05)，提示肥胖可能通过代谢炎症通路放大PCOS与牙周炎的交互作用[35]，该研究首次揭示PCOS亚型及体重分层对牙周健康的影响，但因其样本量较小，需扩大样本量进一步验证。
2 牙周炎与全身系统性疾病关联的机制探索
牙周炎与全身系统性疾病的相关性已得到广泛验证，但两者间是否存在因果关系仍是一个需要回答的问题，另外，牙周医学的机制以菌血症播散或炎症因子扩散等传统假说为主，但关联的细节与分子机制仍需进一步验证。为此，本团队首先开展了动物实验，通过丝线结扎和涂菌诱导两种方式分别构建小鼠牙周炎模型，发现丝线结扎诱导牙周炎12周后，小鼠出现了糖耐量异常[36]；而经口感染牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis, Pg)的小鼠在第11周时也出现了糖耐量受损，并在第22周时出现了胰岛素抵抗[37]。此外，本团队也利用ApoE-/-小鼠模型，发现牙龈卟啉单胞菌感染可加速动脉粥样硬化进程[38]。在此基础上，本团队从局部线粒体损伤后mtDNA外溢和牙周致病菌入血与多器官播散等角度对牙周炎与全身系统性疾病的关联机制展开探索，旨在丰富牙周医学的理论基础。
2.1 牙周炎导致mtDNA外溢引发全身炎症
2.1.1 牙周炎造成局部氧化应激与线粒体功能异常
本团队多项研究显示，慢性牙周炎(chronic periodontitis, CP)患者的牙龈组织及牙龈成纤维细胞(human gingival fibroblasts，HGFs)中存在线粒体结构与功能异常，如异常线粒体形态、膜电位下降、细胞耗氧下降与mtDNA拷贝数减少，而牙龈卟啉单胞菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激可诱导健康HGFs提前产生线粒体活性氧(reactive oxygen species，ROS)，进而触发炎症因子释放；使用线粒体靶向抗氧化剂(mitochondria-targeted antioxidant, mito-TEMPO)或转染锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)转染干预可阻断白介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、TNF-α的释放[39-40]。通过唾液检测，发现牙周炎患者的DNA氧化损伤标志物——8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-deoxyguanosine, 8-OHdG)显著升高，并与牙周临床参数呈显著正相关[41]，再次确认了牙周炎导致局部处于氧化应激状态。此外，牙周炎患者来源的牙龈成纤维细胞在基础状态下即表现出线粒体p53蛋白升高、ROS增强、耗氧增加、膜电位下降及高水平TNF-α、IL-6和IL-1β分泌，更易受到LPS刺激进一步放大上述反应，且p53和ROS形成正反馈环路驱动炎症级联发展；抑制p53或清除ROS可抑制促炎因子释放[7]。进一步研究还发现，牙周炎患者来源的HGFs不仅在基础氧化应激状态下更活跃，还对LPS刺激展现出更强的线粒体ROS、细胞因子与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)释放反应。这些“高反应性”宿主细胞本身即可成为持久促炎源，构成局部慢性炎症背景。而上述来自牙周炎患者的细胞持续发生mtDNA外溢，即使在LPS去除后连续传代至第3代仍持续存在。外溢到细胞质或细胞外的mtDNA可作为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)激活TLR9或cGASSTING通路，极可能启动系统性炎症反应，且这种信号具有长期稳定传播潜能[42]。
2.1.2 mtDNA外溢可能引发全身系统性疾病
上述局部炎症有可能通过mtDNA等DAMPs的释放或促炎因子直接进入血液，为牙周组织局部炎症传递至远端器官提供了桥梁。为了明确线粒体损伤在其中的中介作用，本团队对丝线结扎诱导牙周炎12周后的小鼠血浆进行了检测，发现其mtDNA显著高于对照组，且血清及牙龈中促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-17)和趋化因子(CCL2、CXCL10)水平升高，肝及脂肪组织中糖代谢相关基因异常表达[37]，组织学检测发现胰岛内β细胞数目降低。进一步的体外实验显示，mtDNA可通过cGAS-STING通路，引发胰腺组织炎症反应[36]。上述结果提示，线粒体损伤可能是牙周炎影响糖代谢的关键机制之一，由局部氧化应激和线粒体功能障碍引起的mtDNA外溢可能是牙周炎引发系统性疾病的重要环节，这为理解牙周炎与系统性疾病的关联提供了新的探索方向。
2.2 mtDNA多态性可能成为重度牙周炎与全身疾病共同的易感基础
全球人口中，约10%个体罹患重度牙周炎，疾病呈快速进展型[43]，其中，侵袭性牙周炎(aggressive periodontitis, AgP)是一类发病年龄早、进展快、具有遗传背景的重度牙周炎。
本研究团队通过mtDNA多态性分析对侵袭性牙周炎的易感性开展了多项研究，一方面，发现AgP与多种mtDNA多态性组合显著相关，本团队在对比64例AgP患者与54例健康受试者后发现，mtDNA编码区的多种组合与AgP关联显著(OR=3.24~ 3.47)，且牙周炎患者来源的牙龈成纤维细胞表现出线粒体膜电位下降、ROS产生增加，提示这些遗传背景与线粒体功能异常相伴[44-46]。另一方面，本团队发现线粒体基因多态性与代谢综合征[47]和认知功能障碍[30]均存在相关性。mtDNA编码的蛋白质影响线粒体功能，而后者以及线粒体的代谢产物在牙周炎的疾病进程与多种全身系统性疾病中均可发挥关键作用，因此本团队推测，特定的线粒体基因序列可能构成重度牙周炎和多种系统性疾病的共同遗传基础，但仍需进一步研究其内在联系。
2.3 牙周致病菌入血假说的验证
既往研究已明确，牙科治疗、日常口腔卫生行为均能引发短暂菌血症，如拔牙后菌血发生率为62%~66%，刮治、根面平整术(scaling and root planing，SRP)后菌血症发生率为36%~44%，即使是日常刷牙、使用牙线及咀嚼，也可引发8%~26%的菌血状况[48]。
为了观察牙周组织局部聚集的细菌是否可以通过血液循环到达远程的脏器，本团队运用活体成像技术，使用Cy7标记了Pg，发现牙周炎小鼠牙龈局部注射Pg后，仅20 min血液中Pg DNA拷贝数即高出健康对照组约36倍，且Pg可迅速转运至肝、肾、胰腺等器官，肝浓度最高且停留时间最长；由于该荧光标记方法以标记活细胞为主，相比传统的PCR和免疫学方法，该研究能够证实活Pg通过血液向多器官播散。本团队还通过灌胃实验作为对照，排除了经肠道入血的干扰[8]。上述研究首次清晰地展示牙龈-血液-多器官播散的路径，再次证实了牙周致病菌可通过牙周软组织进入血液，并向全身多器官播散。
在此基础上，本团队开展了动物实验以明确牙周致病菌入血后引起全身系统性疾病的机制。2000年Haraszthy等[49]就已经报道在动脉粥样硬化斑块样本中检出Pg等菌种的DNA。因此，本团队利用动脉粥样硬化动物模型，发现Pg慢性感染通过多重机制加速动脉粥样硬化进程。在ApoE-/-小鼠模型中，Pg感染使主动脉窦斑块面积增加约2倍(P < 0.01)，伴随脂质代谢紊乱(HDL降低、vLDL/oxLDL升高)、氧化应激增强(血清ROS及心脏/主动脉/肝脏NOX-2、NOX-4上调)和系统性炎症(C反应蛋白升高，iNOS/COX-2激活)发生。机制探索发现，NF-κB/iNOS通路在心血管及代谢组织中显著激活，提示菌源性炎症反应是动脉硬化恶化的核心驱动因素[38]。本团队选取了具有抗炎抗氧化功能的天然药物丹参酮ⅡA(tanshinone ⅡA, TSA)，发现TSA通过下调NOX2和NOX4的表达，减少ROS生成，抑制NF-κB信号通路，从而降低血清中ROS、8-OHdG、氧化低密度脂蛋白水平，以及主动脉中COX-2、LOX-1等促炎基因的表达，从而改善Pg诱导的动脉粥样硬化[50]。国内学者的最新研究则以人为研究对象首次系统性关联了动脉粥样硬化斑块中Pg丰度与斑块不稳定性的程度，发现Pg丰度越高，不稳定斑块的坏死核心面积比例显著上升[51]。上述研究为牙周致病菌入血假说提供了直接证据，提示控制牙周致病菌血行扩散或干预其下游炎症通路可能是干预动脉粥样硬化的新策略。
3 总结与展望
本团队基于社区人群数据的多角度分析显示，牙周炎与心血管疾病、2型糖尿病、认知功能下降等多种全身系统性疾病显著关联，并通过动物模型证实了牙周炎能够造成糖耐量受损、胰岛素抵抗、加速动脉粥样硬化进程。在机制层面，本团队从牙周局部的线粒体受损后mtDNA外溢和牙周致病菌入血等多个角度构建牙周炎与系统性疾病的证据链，提升了本团队对牙周-全身关联潜在机制的理解。然而，目前的研究仍主要集中于横断面调查或动物模型机制探索，牙周炎与全身系统性疾病的因果关系尚缺乏来自大样本纵向随访和随机干预研究的证据。同时，心血管疾病、糖尿病等多种全身系统性疾病本身就是互为危险因素，传统的多变量回归分析容易引入混杂偏倚，甚至因过度校正导致效应估计不足或临床价值被低估。
为了进一步弥补这些不足，未来研究应在我国开展长期牙周干预与疾病结局的随机对照研究，结合循环mtDNA-DAMP浓度变化、炎性因子、牙龈/血液微生物组学等指标，评估牙周炎对全身系统性疾病的影响。此外，在研究设计与统计分析中引入因果推断方法，如边际结构模型、中介效应分析及孟德尔随机化等，能够有效减少混杂与过度校正偏倚，提高研究的可靠性和实际应用价值。这些举措不仅有助于深化对牙周病与全身慢性疾病共病机制的认识，还会为将口腔健康纳入慢性病防控体系，制定具有本土特色的公共卫生策略提供科学依据。
