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2019年 第51卷 第3期 刊出日期:2019-06-18
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  • 院士论坛
    中国精神卫生学科发展的回顾与展望
    陆林
    2019, (3):  379-383.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.001    
    摘要 ( 30 )   HTML ( 25 )   PDF (1688KB) ( 16 )   收藏
    参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    述评
    论我国医科院校如何发展高水平临床研究
    武阳丰,方伟岗
    2019, (3):  384-389.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.002    
    摘要 ( 17 )   HTML ( 7 )   PDF (2878KB) ( 13 )   收藏
    参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    工作综述
    激活毒蕈碱乙酰胆碱受体调控下颌下腺分泌的机制研究
    丛馨,闵赛南,吴立玲,蔡志刚,俞光岩
    2019, (3):  390-396.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.003    
    摘要 ( 31 )   HTML ( 9 )   PDF (2036KB) ( 23 )   收藏
    数据和表 | 参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    论著
    肝细胞癌中趋化因子CXCL10及其受体CXCR3的表达及临床意义分析
    张婧,陈洁,关贵文,张婷,鲁凤民,陈香梅
    2019, (3):  402-408.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.005    
    摘要 ( 39 )   HTML ( 10 )   PDF (3479KB) ( 39 )   收藏
    数据和表 | 参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    目的 探索趋化因子CXCL10及其受体CXCR3基因在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的表达及其临床意义。方法 通过挖掘癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)中HCC数据库和国际肝癌研究所(Liver Cancer Institute,LCI)中乙肝相关肝癌数据库,分析CXCL10基因和CXCR3基因在HCC及癌旁组织中的表达以及与患者术后总生存率的关系;采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)方法检测45例乙肝相关HCC患者临床样本中CXCL10基因和CXCR3基因的表达情况,并分析CXCL10CXCR3基因表达的相关性。结果 TCGA数据库中CXCL10基因在HCC组织中的表达显著高于癌旁组织(非配对样本:3.379±2.081 vs. 2.213±2.274,P<0.001;配对样本:3.159±2.267 vs. 2.213±2.274,P=0.018),LCI数据库中CXCL10基因在HCC组织中的表达显著高于癌旁组织(7.625±1.683 vs. 7.287±1.328,P=0.009),TCGA和LCI数据库中CXCL10基因高表达HCC患者术后总体生存率高于CXCL10基因低表达患者(P=0.107,P=0.002)。TCGA数据库中CXCR3基因在HCC组织的表达显著高于癌旁组织(非配对样本:-0.906±1.697 vs. -1.978±1.629,P<0.001;配对样本:-1.329±1.732 vs. -1.978±1.629,P=0.037),而LCI数据库中CXCR3基因在乙肝相关HCC组织的表达显著低于癌旁组织(3.989±0.339 vs. 4.074±0.309,P=0.003),但两个数据库中HCC组织CXCR3基因高表达患者的术后总体生存率均显著高于CXCR3基因低表达患者(P=0.004,P=0.014)。TCGA数据库中CXCL10基因与CXCR3基因在HCC和癌旁组织里的表达水平均呈正相关(r=0.584,P<0.001;r=0.776,P<0.001)。临床样本检测结果显示,CXCL10基因在乙肝相关HCC和配对癌旁组织里的表达水平分别为0.479(0.223,1.094)和0.484(0.241,0.846),均显著高于正常肝组织的0.131(0.106,0.159)(P=0.010,P<0.001), CXCR3基因在HCC和配对癌旁组织里的表达水平分别为0.011(0.006,0.019)和0.016(0.011,0.021),也显著高于正常肝组织的0.002(0.001,0.004)(P=0.004,P<0.001), 但CXCL10CXCR3基因在HCC组织中的表达水平与配对癌旁组织相比差异均无统计学意义(P=1.000,P=0.374)。结论 CXCL10在不同病因HCC组织中均呈高表达,CXCR3在乙肝相关HCC组织中呈低表达,HCC组织中CXCL10CXCR3的高表达均利于HCC患者的术后生存。
    单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良
    陈瑶,张晓辉,许兰平,刘开彦,秦炯,杨艳玲,黄晓军
    2019, (3):  409-413.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.006    
    摘要 ( 24 )   HTML ( 2 )   PDF (3019KB) ( 17 )   收藏
    参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    目的 X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy,ALD)是一种严重的遗传性疾病,导致神经系统迅速恶化和过早死亡,异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)仍然是唯一能阻止该疾病神经症状的治疗方法。然而,许多患者缺乏合适的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)匹配相关供体,必须依赖替代供体作为干细胞来源,故本研究探讨采用单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良患儿。方法 2014年12月至2018年12月, 8例无HLA完全相合供体的ALD儿童接受了单倍体异基因造血干细胞移植治疗。预处理方案主要用药为马利兰(9.6 mg/kg)、环磷酰胺(200 mg/kg)和氟达拉滨(90 mg/m 2),预防移植物抗宿主病的药物包括抗人胸腺细胞免疫球蛋白、环孢菌素A、霉酚酸酯和短疗程甲氨蝶呤。 结果 8例患儿均接受父亲来源的单倍体异基因造血干细胞移植治疗。患儿中位年龄为8岁(范围5~12岁),供者中位年龄为36(32~40)岁。干细胞来源采用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)动员的骨髓联合动员后的外周血采集物,总有核细胞中位数为10.89 (9.40~12.16)×10 8/kg, CD34 +细胞中位数为7.06(0.74~7.80)×10 6/kg。中性粒细胞植入发生在移植后11 d(范围8~13 d),血小板植入中位时间为移植后10 d(范围8~12 d), 所有患儿在植入时均获得完全的供体细胞嵌合。4例患儿患有Ⅱ~Ⅳ级急性移植物抗宿主病,1例患儿患有慢性移植物抗宿主病,均无重度慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease GVHD)发生。所有患儿中发生2例巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)血症,2例EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)血症。总体来看,7例患儿无严重相关移植合并症发生且均生存,1例患儿移植后125 d癫痫后脑疝死亡。 结论 初步观察表明,采用这种新方案的单倍体异基因干细胞移植能成功地实现ALD患者的完全供体嵌合;根据我们的经验,单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗肾上腺脑白质营养不良是安全可行的。
    体位性心动过速综合征儿童及青少年在直立试验中血流动力学变化
    陶春燕,李红霞,李雪迎,唐朝枢,金红芳,杜军保
    2019, (3):  414-421.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.007    
    摘要 ( 14 )   HTML ( 2 )   PDF (2112KB) ( 4 )   收藏
    数据和表 | 参考文献 | 相关文章 | 多维度评价
    目的 分析体位性心动过速综合征(postural tachycardia syndrome, POTS)儿童及青少年直立试验过程中血流动力学变化及不同心脏指数(cardiac index, CI)患者血流动力学指标的差异。方法 回顾性分析26例POTS患者与12例健康对照者间直立试验过程中总外周血管阻力指数(total peripheral vascular resistance index, TPVRI)、心率和血压的变化,并比较两组间各指标变化趋势。根据每位POTS患者直立试验过程中CI变化趋势将患者分为CI降低组(14例)与CI未降低组(12例), 分析两组患者在直立试验过程中CI、TPVRI、心率、血压变化,并比较两组间各指标变化趋势。结果 POTS患者在直立试验过程中CI显著下降(F=6.936, P=0.001), 心率明显增快(F=113.926, P <0.001),收缩压明显降低(F=6.049, P <0.001),而TPVRI (F=2.031, P=0.138)和舒张压(F=2.018, P=0.113)无明显变化。健康对照组CI在直立后显著升高(F=3.646, P=0.016),同时心率明显增快(F=43.970, P<0.001),收缩压(F=4.043, P=0.020)和舒张压(F=8.627, P<0.001)均明显升高,TPVRI (F=1.688, P=0.190)无明显变化。POTS患者与健康对照组比较,CI (F=6.221, P=0.001)、心率(F=6.203, P<0.001)和收缩压(F=7.946, P<0.001)随时间变化趋势显著不同,而TPVRI和舒张压在两组间的变化趋势差异无统计学意义(P>0.05)。CI降低组与CI未降低组POTS患者在直立试验中CI变化趋势差异有统计学意义(F=14.723, P<0.001), 前者直立后收缩压明显降低(F=8.010, P<0.001),而后者却无明显变化(F=0.612, P=0.639), TPVRI、心率和舒张压在CI降低组与CI未降低组间随时间变化趋势差异无统计学意义(P>0.05)。年龄是POTS患者直立后CI呈下降趋势的独立影响因素(P=0.013, OR=2.233; 95% CI:1.183~4.216)。结论 POTS患者在直立试验过程中存在明显的血流动力学变化,不同患者心输出量变化可能不同,年龄是心输出量下降的独立影响因素。
    光敏性强直阵挛发作:局灶性及全面性发作的统一体
    卢娇杨,薛姣,龚潘,海坡,杨志仙
    2019, (3):  422-429.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.008    
    摘要 ( 13 )   HTML ( 1 )   PDF (9212KB) ( 9 )   收藏
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    目的 探讨间断闪光刺激(intermittent photic stimulation,IPS)诱发的强直阵挛发作(tonic-clonic seizures,TCS)是全面强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)还是局灶继发全面强直阵挛发作(partial secondarily generalized tonic-clonic seizures,PGTCS)的性质,分析两者之间的关系。 方法 对2010年3月至2018年10月于北京大学第一医院儿科脑电图病房进行视频脑电图(video electroencephalographic,VEEG)监测的病例进行回顾,共纳入15例在IPS时诱发出TCS的特发性癫痫患儿,对其临床和脑电图特点进行研究。 结果 15例中男4例,女11例,癫痫起病年龄1~13岁。根据病史归纳出的发作类型为:12例GTCS,3例PGTCS。VEEG监测时年龄 2.5~16.0岁,VEEG背景图形均正常。发作间期放电:11例广泛性放电为主,其中4例共存后头部放电,2例共存Rolandic区放电,5例仅有广泛性放电;2例仅有限局性放电,其中1例限局在Rolandic区、1例限局在后头部;其余2例未监测到间期放电。IPS诱发光阵发性反应(photoparoxysmal response,PPR)结果:2例未监测到PPR,余13例PPR为广泛性放电,其中6例共存后头部放电。IPS诱发的光惊厥性反应(photoconvulsive response,PCR)结果:15例均诱发了以TCS为主的PCR,具体包括:1例GTCS(与病史不一致),11例PGTCS(仅2例与病史一致),3例难以明确区分是GTCS还是PGTCS。上述3种情况中,有7例在IPS诱发出TCS前先诱发了全面性肌阵挛发作。 结论 通过病史确定TCS是全面性还是局灶性常不可靠;IPS诱发的TCS多为PGTCS而非GTCS;肌阵挛发作与PGTCS可以共存,且有时GTCS和PGTCS难以区分,这些都提示了癫痫发作“二分法”的分型观点有待改变;光敏性TCS更应被视为介于局灶性发作和全面性发作之间的连续统一体。
    非线性动力学方法可预警直立倾斜试验中血管迷走性晕厥的发生
    李凡,王汉斌,彭清,孙云闯,张冉,庞博,方竞,张珏,黄一宁
    2019, (3):  430-438.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.009    
    摘要 ( 18 )   HTML ( 2 )   PDF (2145KB) ( 9 )   收藏
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    目的 量化评价血管迷走性晕厥血压下降过程中的脑血流自动调节功能,用于在晕厥相关症状出现前预测其发生。方法 选取20位直立倾斜试验证实的血管迷走性晕厥患者,另选取20名正常对照者。所有被试在直立倾斜试验前都要平卧30 min,同时使用TCD 2 MHz Doppler监测探头监测双侧大脑中动脉血流速度,心电监护监测心率,使用连续每搏血压监测指端无创连续血压。在进行10 min基线数据采集后,被试继续进行70°直立倾斜试验,每位被试至少直立30 min,或在30 min内出现晕厥发作或晕厥前兆时或当被试出现突发血压下降≥20 mmHg时终止检查。利用多模态血流血压分析(multimodal pressure-flow analysis,MMPF)的非线性动力学方法对不同时相的脑血流自动调节功能进行分析。利用信号分析的方法将脑血流信号记录中的重搏切迹深度量化测量,定义新的预测参数晕厥指数(syncope index,SI)用于评估血压变化时的脑血管张力。结果 病例组在血管迷走性晕厥发生时的晕厥指数与倾斜试验开始时的基线数值相比存在明显下降(0.16±0.10 vs. 0.27±0.10,P<0.01), 而对照组在倾斜试验结束时的晕厥指数与倾斜试验开始时的基线数值相比差异无统计学意义。对于血管迷走性晕厥组的患者,在晕厥发生前3 min,搏动指数与基线数据相比未见明显变化(P>0.05),但晕厥指数已出现明显下降(0.23±0.07 vs.0.29±0.07,P<0.01)。结论 当血管迷走性晕厥发生时脑血流动态调节功能衰竭,小血管张力的丧失与脑血流自动调节功能的丧失是相关的;晕厥指数可以作为提前预测血管迷走性晕厥发生的一个有用的参数。
    类风湿关节炎患者风湿病家族史特征及临床意义
    张晓英,靳家扬,何菁,甘雨舟,陈家丽,赵晓珍,刘佳佳,尤旭杰,李雪,郭建萍,李小峰,李静,李茹,栗占国
    2019, (3):  439-444.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.010    
    摘要 ( 21 )   HTML ( 1 )   PDF (3792KB) ( 18 )   收藏
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    目的 分析类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者的风湿病家族史特征及其临床意义。方法 采用现场问卷调查方法,共调查890例RA患者,其中资料完整者803例,内容包括患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、身高、体重、风湿病家族史、临床及血清学特征、疼痛和疾病总体评价、多维健康评估问卷等,并根据RA患者有无家族史进行分组比较。结果 本研究中,RA患者发病年龄为(45.09 ±14.50)岁,男女比例1 ∶3.5。有风湿病(包括RA、脊柱关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)家族史的患者123例(123/803, 15.32%), 其中一级亲属患病者占有家族史者73.98%(91/123),二级亲属患病者占有家族史者17.89%(22/123),一级+二级亲属均患病10例(8.13%)。家族史疾病种类以RA为主,为70.73%(87/123),其他风湿性疾病为21.95%(27/123),RA合并其他风湿病占7.32%(9/123)。根据有无家族史,对两组RA患者的人口学特征和临床指标进行比较,结果显示:在有家族史患者中,发病年龄提前6.04年[(39.97±13.68)岁 vs.(46.01 ±14.46)岁],类风湿因子阳性率高(78.48% vs. 66.67%), 差异具有统计学意义(P<0.05)。校正性别、体重指数及抗环瓜氨酸肽抗体等混杂因素后,有家族史患者的发病年龄提前4.54年(β = -4.54;95%CI:-8.70, -0.38;P < 0.05)。进一步分层分析发现,在吸烟RA患者中,有家族史者发病年龄提前10.02年,差异具有统计学意义(β = -10.02;95%CI:-17.60, -2.43;P = 0.01);而在不吸烟RA患者中,有家族史者发病年龄提前3.27年,差异无统计学意义(β = -3.27;95%CI:-8.37, 1.82;P= 0.21)。结论 风湿病家族史是RA发病提前的危险因素,与吸烟可能具有协同作用。
    成红细胞样Ter细胞在胶原诱导性关节炎发病中的作用
    王平,宋婧,方翔宇,李鑫,刘栩,贾园,栗占国,胡凡磊
    2019, (3):  445-450.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.011    
    摘要 ( 19 )   HTML ( 3 )   PDF (2213KB) ( 19 )   收藏
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    目的 通过检测Ter细胞在不同发病阶段胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)小鼠脾脏中的数量变化及高峰期CIA小鼠脾脏Ter细胞与关节评分和T、B细胞亚群比例的相关性,探讨Ter细胞在CIA发生和发展中的作用,从而进一步深入理解类风湿关节炎的发病机制。方法 6~8周的DBA/1小鼠进行CIA模型的诱导,二次免疫后开始对CIA小鼠进行关节评分。根据发病时间和关节评分将CIA分为发病早期、高峰期、晚期三个阶段。发病高峰期小鼠根据最终关节评分再分为高评分组(>8分)和低评分组(≤8分),流式细胞术检测na?ve小鼠和各个阶段CIA小鼠脾脏中Ter细胞比例及发病高峰期CIA小鼠脾脏T、B 细胞亚群比例,并进行关联分析。结果 发病高峰期CIA小鼠脾脏Ter细胞比例较na?ve小鼠明显升高(8.522%±2.645% vs. 1.937%±0.725%,P<0.01), 高评分组小鼠脾脏Ter细胞比例明显低于低评分组(6.217%±0.841% vs. 10.827%±0.917%,P<0.01)。高评分组小鼠脾脏Th1细胞比例明显高于低评分组(1.337%±0.110% vs. 0.727%±0.223%,P<0.05),高评分组小鼠脾脏Th17细胞比例高于低评分组(0.750%±0.171% vs. 0.477%±0.051%,P=0.099),高评分组小鼠脾脏生发中心B(germinal center B,GC-B)细胞比例明显高于低评分组(1.243%±0.057% vs. 1.097%±0.015%,P<0.05)。相关性分析结果显示,发病高峰期CIA小鼠脾脏Ter细胞比例与CD4 +T、Th1、Th17、GC-B细胞比例均呈强负相关,与B10细胞比例呈强正相关,相关性均有统计学意义,提示这群细胞在CIA中可能具有保护作用。动态变化研究显示,随着疾病进展,发病晚期CIA小鼠脾脏Ter细胞比例较高峰期明显降低(0.917%±0.588% vs. 8.522%±2.645%,P<0.001), 进一步提示这群细胞在关节炎中的保护作用。 结论 Ter细胞在发病高峰期CIA小鼠脾脏中明显增加,与小鼠关节评分及致病性免疫细胞比例呈负相关,与保护性免疫细胞比例呈正相关,发病晚期CIA小鼠Ter细胞比例明显降低,提示Ter细胞可能作为一种保护性细胞参与类风湿关节炎的发生和发展,但其具体作用及机制仍需后续进一步的体内及体外实验验证。
    单中心大样本Epstein-Barr病毒相关性胃癌亚型的临床病理及分子特征分析
    杨阳,刘毅强,王晓红,季科,李忠武,白健,杨爱蓉,胡颖,韩海勃,李子禹,步召德,吴晓江,张连海,季加孚
    2019, (3):  451-458.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.012    
    摘要 ( 16 )   HTML ( 2 )   PDF (9312KB) ( 17 )   收藏
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    目的 Epstein-Barr病毒相关性胃癌(Epstein-Barr virus associated gastric cancer, EBVaGC)与常见胃癌(非Epstein-Barr病毒相关性胃癌,Epstein-Barr virus non-associated gastric cancer, EBVnGC)不同,具有独特的临床病理特征,本研究采用单中心大样本探讨中国EBVaGC的临床病理及分子特征。方法 回顾分析2003—2018年北京大学肿瘤医院EBVaGC与EBVnGC两组患者的临床病理特征和预后。分析公共数据库胃癌数据集,筛选显著差异表达基因,并在本组病例中验证重要基因的表达及其与预后的相关性。结果 3 241例胃癌患者纳入研究,EBVaGC为163例,占总数的5.0%。与EBVnGC相比,EBVaGC男性常见,平均年龄低,多见于残胃癌,常为低分化腺癌、Lauren混合型,较少出现淋巴结转移,EBVaGC患者的5年生存率为63.2%,优于EBVnGC的59.6%(P<0.05)。为挖掘EBVaGC的分子特征,对癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)胃癌数据集(n=240)进行分析,筛选到7 404个显著差异表达基因,涉及细胞增殖、凋亡、侵袭转移等功能,其中侵袭转移相关基因SALL4下调、免疫检查点相关基因PD-L1上调是EBVaGC重要的分子特征。大样本验证显示,SALL4在EBVaGC中多为阴性(1/92,1.1%,低于EBVnGC的303/1 727,17.5%),PD-L1在EBVaGC中多为阳性(81/110,73.6%,高于EBVnGC的649/2 350,27.6%),SALL4阴性和PD-L1阳性患者的预后较好。结论 EBVaGC作为独特的胃癌亚型,较少出现转移且预后良好,该亚型具有特征性分子背景,其中侵袭转移相关基因SALL4的下调以及免疫检查点相关基因PD-L1的上调是重要的分子特征。
    IgA肾病易感基因遗传多态性的种族差异分析
    康玉琦,张月苗,侯平,师素芳,刘立军,周绪杰,吕继成,张宏
    2019, (3):  459-466.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.013    
    摘要 ( 15 )   HTML ( 3 )   PDF (3393KB) ( 5 )   收藏
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    目的 在中国和欧洲人群中比较IgA肾病易感基因遗传多态性的种族差异。方法 检索欧洲人群中已报道的IgA肾病易感基因遗传位点,验证其在中国人群(1 194例患者和902例对照)中的关联性,比较两个人群中显著相关位点的危险等位基因型及其基因型频率、效应OR值、人群归因风险百分比之间的差异。利用所有相关位点计算遗传危险度评分,比较其在亚欧人群中的分布,分析其与临床表型的关联。结果 共有11个遗传座位上16个独立相关遗传位点与欧洲人群中IgA肾病的遗传易感性显著相关。93.75%(15/16)欧洲人相关遗传位点在中国人群中得到独立验证(P<0.05),且危险等位基因型在两个人群中一致。与欧洲人群相比,中国人群遗传位点拥有更高的危险等位基因型频率(P=3.09×10 -2)、OR值(P=1.94×10 -2)和人群归因风险百分比(P=3.03×10 -4)。中国人群IgA肾病患者与健康对照、东亚人群与欧洲人群相比遗传危险度评分更高(P值分别为3.60×10 -27和1.78×10 -163),东亚人群和欧洲人群各亚组之间差异无统计学意义。研究人群中IgA肾病遗传危险度评分与血浆IgA1水平、慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)分期和Hass分级显著相关。 结论 IgA肾病相关易感基因在欧洲人群和中国人群相似,中国人群有更高遗传风险,提示亚洲人群中IgA肾病高患病率具有遗传基础。
    拉洛他赛的波谱解析及高效液相色谱法对其脂质体含量的测定
    李雪琦,李建伟,李秋红,阎妍,段嘉伦,崔一诺,苏展博,罗倩,许佳瑞,杜亚菲,王桂玲,谢英,吕万良
    2019, (3):  467-476.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.014    
    摘要 ( 9 )   HTML ( 1 )   PDF (3602KB) ( 4 )   收藏
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    目的 拉洛他赛是国内外均未上市的新结构药物,未见质量研究相关报道。对拉洛他赛进行波谱解析以验证其分子式、相对分子质量和化学结构式,同时建立一种定量方法用于拉洛他赛脂质体制剂的含量测定。方法 利用质谱、红外吸收光谱、核磁共振波谱测定方法,对拉洛他赛进行药物结构和光谱学解析;利用紫外-可见分光光度法对拉洛他赛进行全波长扫描,确定其吸收波长;利用高效液相色谱法,建立拉洛他赛定量方法并用于脂质体拉洛他赛包封率的测定。结果 揭示了拉洛他赛的四大光谱学特征并制订相应的标准图谱。确认了拉洛他赛的结构为三环二萜,分子式为C45H53NO14,相对分子质量为831.900 1。建立了拉洛他赛的高效液相色谱定量方法,其色谱柱为C18硅胶反相色谱柱 (5 μm, 250 mm×4.6 mm),流动相为乙腈-水(体积比75 ∶25),检测波长为230 nm,该方法可用于测定脂质体制剂中拉洛他赛的包封率,稳定性、回收率和精密度高。此外,新制备了拉洛他赛脂质体,该脂质体粒径大约105 nm,均一性良好,药物包封率大于80%。结论 制订了拉洛他赛的质谱、红外吸收光谱、核磁共振波谱和紫外-可见光谱图谱,验证了拉洛他赛的分子式、相对分子质量和结构式,建立了拉洛他赛的高效液相色谱定量方法,该方法可用于拉洛他赛脂质体的质量控制。
    紫杉醇微球-原位凝胶的制备及其局部注射的抗肿瘤药效
    詹颖,杜祎甜,仰浈臻,张春丽,齐宪荣
    2019, (3):  477-486.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.015    
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    目的 为了减少肿瘤治疗的给药次数,降低化疗药物的毒副作用,更好地控制肿瘤进展以及延缓肿瘤术后复发,制备载紫杉醇微球的温敏原位凝胶(temperature-sensitive in situ gel with paclitaxel microspheres,PTX/M gel),以术前瘤旁或术后瘤腔内局部注射的方式给药。方法 首先,通过乳化溶剂挥发法制备紫杉醇微球(paclitaxel microspheres,PTX/M),考察粒径、比表面积、形态、包封率和体外释放特性;其次,通过冷置溶解法制备PTX/M gel,测定相转变温度、弹性模量、溶蚀曲线、溶蚀-释放相关性;最后,分别建立人源U87 MG和鼠源4T1的皮下肿瘤模型,研究PTX/M gel在抑制肿瘤生长、延缓肿瘤复发方面的药效。结果 经筛选,PTX/M中位径为(32.24±1.09) μm,比表面积为(206.61±10.23) m 2/kg,包封率为85.29%±1.34%,PTX/M中紫杉醇(paclitaxel,PTX)在第30天的累积释放百分率为33.56%±3.33%;PTX/M gel相转变温度为33 ℃,在25 ℃和37 ℃时的弹性模量分别为4.2×10 3 Pa和18×10 3 Pa,体内滞留时间可达48 h。动物实验结果显示,与生理盐水组和泰素-(Taxol)组相比,PTX/M gel组小鼠的肿瘤生长最缓慢(P<0.05),体内安全性良好,同样地,在肿瘤复发实验中,PTX/M gel组小鼠术后的肿瘤复发时间最晚。 结论 PTX/M gel作为一种局部缓释制剂,能有效抑制肿瘤生长,延缓肿瘤术后复发,在肿瘤治疗中具有潜在优势。
    荧光分析法测定人体血液样品中脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(APE1)的活性
    王嘉禹,赵美萍
    2019, (3):  487-492.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.016    
    摘要 ( 16 )   HTML ( 2 )   PDF (3646KB) ( 8 )   收藏
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    目的 开发一种可快速、灵敏地检测生物样品中脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1,APE1)含量的荧光分析方法。方法 根据APE1所具有的脱碱基核酸内切酶活性,合成了一种用荧光基团与猝灭基团标记的含脱碱基位点的DNA荧光探针。在合适的缓冲体系下,APE1将该DNA探针水解并释放出荧光基团,根据荧光信号上升速率实现对APE1活性的定量检测。在此基础上,本研究改进了检测APE1时溶液缓冲液的条件,使得该荧光探针对APE1的响应更为灵敏,并进一步通过密度梯度离心法从人全血样品提取了外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs),用改进后的荧光探针法定量测定了其蛋白提取液中APE1的含量。最后,使用该荧光探针法测定了临床血液样本中APE1的含量。结果 本研究建立的方法对APE1的最低检测限和功能灵敏度均为0.005 U/mL(3 pg/mL),线性范围为6 pg/mL~1.2 ng/mL。利用该方法测定了8份人血液样品中PBMCs蛋白中APE1的含量,测得每微克PBMCs蛋白中APE1的含量分布为0.061~0.40 ng,平均含量为0.16 ng APE1,加标回收率为98%±5%(n=3)。用该方法对102份正常人(男51例、女51例,年龄59~75岁)血清样品中的APE1含量进行了检测,得到这些血清样品中APE1含量的分布范围为0.13~0.34 ng/mL,加标回收率为96%±15%(n=3)。结论 本研究发展的荧光分析法操作简便、灵敏度高、所需生物样品量小,能够快速、准确地测定血液等生物样本中的APE1含量,解决了原有方法检测低含量血清样品时误差较大的问题,有良好的临床检验应用前景。
    股骨近端防旋髓内钉与动力髋螺钉治疗不稳定型粗隆间骨折的meta分析
    张祎然,饶烽,皮伟,张培训,姜保国
    2019, (3):  493-500.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.017    
    摘要 ( 33 )   HTML ( 11 )   PDF (2062KB) ( 21 )   收藏
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    目的 不稳定型粗隆间骨折手术治疗采用髓内固定还是髓外固定仍存在争议,本研究运用meta分析方法评价股骨近端防旋髓内钉(proximal femoral nail antirotation,PFNA)和动力髋螺钉(dynamic hip screw,DHS)用于不稳定型粗隆间骨折的疗效及安全性。方法 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Google Scholar、中国科技论文与引文数据库(CSTPCD)、中国期刊全文数据库(CNKI)等数据库,截止日期为2019年1月1日,由2位研究者独立按照纳入与排除标准筛选PFNA与DHS治疗不稳定型粗隆间骨折的随机对照研究,进行质量评价,以切口长度、手术时间、术中出血量、开始负重时间、骨折愈合时间、Harris功能评分等临床疗效指标和并发症等安全性指标为观察指标,提取相关数据,应用RevMan 5.3统计软件进行数据分析。结果 纳入随机对照试验9篇,共779例患者,其中PFNA固定383例、DHS固定396例。分析结果提示,与DHS固定相比,PFNA固定的手术切口长度小[均数差(mean difference,MD)=-7.43, 95%CI(-9.31,5.55),P<0.05]、手术时间短[MD=-20.76, 95%CI(-29.57,-11.95),P<0.05]、术中出血量少[MD=-216.34, 95%CI(-275.18,-157.49),P<0.05]、术后可更早开始负重[MD=-12.34, 95%CI (-17.71,-6.97),P<0.05]、骨折愈合时间短[MD=-5.00, 95%CI(-7.73,-2.26),P<0.05]、术后Harris功能评分高[MD=12.22, 95%CI(3.88,20.55),P<0.05]、Harris评分优良率高[OR=3.56, 95%CI(1.44,8.81),P<0.05]、并发症发生率低[OR=0.48, 95%CI(0.33,0.70),P<0.05]。按年龄亚组分析,组间差异均无统计学意义。二者在住院时间及发生内固定松动、术中和术后股骨干骨折以及内固定断裂、切出、移位、退钉等固定失效并发症方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 现有证据表明针对不稳定型粗隆间骨折,PFNA内固定临床疗效优于DHS内固定,但二者的安全性分析仍需更多高质量随机对照研究提供更可靠的证据。
    老年髋部骨折患者围手术期血栓预防时限分析
    张玮,张培训
    2019, (3):  501-504.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.018    
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    目的 评估延长抗凝药物使用时间对静脉血栓栓塞症的预防效果,初步探索髋部骨折术后静脉血栓栓塞症的药物预防时限。方法 回顾性分析2017年11月至2018年10月就诊于北京大学人民医院的143例髋部骨折患者,分析抗凝药物使用时间与静脉血栓栓塞症发生率及用药期间出血发生率的关系,所有纳入研究的患者药物预防具体方案均按照2016版《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》建议执行,随访两组患者在骨折后5周内出现静脉血栓栓塞症情况及用药期间出血情况。静脉血栓栓塞症包括有症状及无症状的下肢深静脉血栓形成、肺动脉血栓栓塞症,所有出现下肢深静脉血栓的患者均需有血管彩超结果取得明确证据,以血管彩超结果为确定深静脉血栓形成的依据。出血情况包括但不限于消化道出血、伤口出血、颅内出血、椎管内血肿、眼底出血。结果 两组患者术后均未出现肺动脉血栓栓塞症,抗凝药物延长至术后2周组和4周组下肢深静脉血栓发病率分别为22.09%和8.77%(P=0.037),两组患者术后出现深静脉血栓形成的时间分别为术后(17.32±7.75) d和(29.20±0.17) d,两组患者抗凝药物使用期间均出现1例出血情况,用药期间出血发生率分别为1.16%和1.75%(P=0.769)。结论 抗凝药物使用时间延长至术后4周可显著降低术后静脉血栓栓塞症发病率,且不增加出血风险。存在出血风险的患者应仔细评估药物预防的风险及收益,选择最佳治疗方案。
    慢性踝关节不稳合并后踝撞击同期手术中长期疗效及影响因素分析
    江东,胡跃林,焦晨,郭秦炜,谢兴,陈临新,赵峰,皮彦斌
    2019, (3):  505-509.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.019    
    摘要 ( 19 )   HTML ( 5 )   PDF (4408KB) ( 13 )   收藏
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    目的 对慢性踝关节不稳合并后踝撞击综合征患者术后进行3~9年的随访,探讨其中长期疗效,并对其影响因素进行分析。方法 2010年2月—2015年12月于北京大学第三医院运动医学研究所接受外踝韧带修复和后踝关节镜清理同期手术的患者共47例,随访42例,其中男性26例、女性16例,平均年龄(28.9±10.0)岁。通过问卷及查体记录患者的临床症状、关节稳定性、活动度及运动机能等,对比术前和术后疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)、美国足踝外科协会(American Orthopaedic Foot and Ankle Society,AOFAS)后足评分、运动机能Tegner评分,并分析临床评分与患者年龄、性别、身高、体重指数、受伤时间、手术用时、软骨损伤等因素的相关性。结果 平均随访时间为(71.8±22.8)个月。患者术后VAS评分、AOFAS评分及Tegner评分均优于术前水平(1.0 vs. 5.0, 92 vs. 80, 6.5 vs. 2.0, P均<0.001),疗效优良率为97.6%,术后VAS评分(t=2.719,P=0.10)、AOFAS评分(t=-2.853,P=0.10)、Tegner评分(t=-3.443,P=0.001)和恢复运动时间(t=2.814,P=0.008)均与患者年龄呈负相关,术后VAS评分与软骨损伤呈负相关(Z=-2.195,P=0.028)。结论 慢性踝关节不稳合并后踝撞击同期手术后的中长期临床效果良好,患者年龄与临床疗效呈负相关,合并软骨损伤可加重患者术后疼痛。
    腹膜透析患者营养不良-炎症-心血管疾病与认知功能恶化的关系
    段丽萍,郑朝霞,张宇慧,董捷
    2019, (3):  510-518.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.020    
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    目的 探讨腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)患者存在的营养不良-炎症状态-心血管疾病(动脉硬化)(malnutrition-inflammation-atherosclerosis,MIA)综合征与认知功能恶化的关系。方法 采用前瞻性纵向队列研究,于2013年3—11月,对符合入选标准的腹膜透析患者完成总体和特定认知功能测定,结合基线是否有心血管疾病病史,白蛋白≤35 g/L,超敏C-反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein, hs-CRP)≥3 mg/L,将患者分为MIA0(全为否)、MIA1(1项为是)、MIA2(≥2项为是)3个组,并于随访2年后对患者重复认知功能测定。采用卡方检验、单因素方差分析、Kruskal-Wallis H 检验比较基线及2年后组间一般资料、生化指标,以及总体和特定认知功能参数。进一步的组间多重两两比较采用Bonferroni方法调整显著性值。以每一项总体和特异认知功能得分差值为因变量,以年龄、性别、教育水平、体重指数、抑郁分数、糖尿病、血钠和MIA(MIA0为对照,MIA1和MIA2为哑变量)为自变量,以多元线性回归分析影响认知功能恶化的因素,每一项认知领域的分析都以其相应的基线参数进行校正。结果 随访2年后,认知障碍(cognitive impairment, CI)的发生率从20.0%上升到24.7%。MIA2和MIA1组修正的简易智力状态检查量表(the modified mini-mental state examination, 3MS)得分下降绝对值明显高于MIA0组(-3.9±12.0 vs. 1.1±6.7, P<0.01;-2.3±11.8 vs. 1.1±6.7, P<0.05),而特定认知功能测定包括执行功能(连线试验A和B,P=0.401,P=0.176)、即时记忆(P=0.437)、延迟记忆(P=0.104)、视觉空间能力(P=0.496)和语言能力(P=0.171)的变化3组间差异无统计学意义。经多元线性回归分析,年龄、教育水平、糖尿病、抑郁等均是一项或多项认知功能恶化的危险因素,存在MIA综合征一项因素是整体认知恶化的独立危险因素(P=0.022),存在MIA综合征两项及以上因素者不仅是整体认知恶化的独立危险因素(P<0.001),而且是延迟记忆、视觉功能及语言功能恶化的独立危险因素(P=0.002,P=0.007,P=0.004)。结论 腹膜透析患者存在MIA综合征一项及以上因素是总体认知功能恶化的高危人群;存在MIA综合征因素越多,患者的特异认知功能领域影响越广泛。
    临床特征对酒精依赖复发的影响:前瞻性队列研究
    朱冉,倪照军,张顺,庞良俊,王传升,鲍彦平,孙洪强
    2019, (3):  519-524.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.021    
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    目的 探讨人口学因素和心理渴求对酒精依赖患者复发的影响。方法 采用前瞻性研究方法,选择2017年8月至2018年8月在3家精神专科医院招募符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第4版(Diagnositic and Statistical Manual Disorder-Fourth Version, DSM-Ⅳ)酒精依赖诊断标准的住院治疗的男性患者158例,进行基线测查,并在基线后3个月进行随访,调查复饮情况。基线测查包括人口学资料、饮酒特征、临床机构酒精依赖戒断评估表(clinical institute withdrawal assessment-advanced revised, CIWA-Ar)、环境线索诱导及戒断期心理渴求视觉模拟标尺评分(visual analog scale,VAS)、密歇根酒精依赖筛查量表(Michigan alcoholism screening test, MAST)、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)及饮酒促迫性量表(alcohol urge questionnaire, AUQ)。根据随访结果,将“复发”定义为在基线和随访之间任何时刻饮用含有乙醇的饮料,“复发时间”定义为首次饮酒距离基线的天数。是否复发和复发时间是主要结局指标,采用Cox比例风险回归模型分析影响酒精依赖复发的因素。结果酒精依赖患者3个月复发率为63.7%, 多因素Cox比例风险回归模型分析发现年龄(OR=0.975,P=0.030)及CIWA-Ar评分(OR=1.126,P=0.010)是影响酒精依赖复发的因素,两种环境下心理渴求与复饮差异无统计学意义(P > 0.05)。结论 年龄与住院期间酒精依赖戒断症状严重程度是酒精依赖复发的影响因素,其中年龄大是保护因素,戒断症状的严重程度重是危险因素,而线索诱导及戒断期心理渴求对酒精依赖患者复发的影响作用较小。
    引导螺旋断层放疗用兆伏CT图像质量定量分析
    黄宇亮,李晨光,毛凯,武建安,戴甜甜,韩媛媛,吴昊,王海洋,张艺宝
    2019, (3):  525-529.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.022    
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    目的 定量分析螺旋断层放疗系统3种兆伏CT扫描模式获取的2套模体图像质量,探索和验证螺旋断层放疗系统兆伏CT图像的半自动质控方法。方法 分别使用螺旋断层放疗系统上螺距为4 mm、8 mm、12 mm/圈的Fine、Normal和Coarse模式,获取CatPhan504和Cheese模体的兆伏CT图像。基于Pylinac、Matlab和Eclipse软件自动分析对比3种模式下图像的空间分辨率、图像噪声和低对比度分辨率。结果 对CatPhan504空间分辨率模块的分析显示,Coarse模式的前3个线对(间距分别为0.500 cm、0.250 cm和0.167 cm)清晰但从线对4(间距为0.125 cm)开始发生了明显混叠,而Normal和Fine的前4个线对均可清晰观测。Coarse、Normal和Fine模式下Cheese模体的总体不均匀度分别为0.157 7、0.136 8和0.122 9。3种成像模式所得Cheese图像的低对比度分辨率相近,且随着构造材料与局部背景CT平均差值的增大,插件的可观测性呈近乎线性增长。结论 3种成像模式在3个图像质量评估指标上并未呈现一致优劣性。临床上螺旋断层放疗系统成像模式的选择可基于图像观测的需求,参考本研究的评估结果,从而做出决策,相关图像质量评估工作也可参考本研究的方法,定期进行相关质控测试。
    弥散张量成像联合虚拟现实三维重建在功能区胶质瘤手术中的应用
    陈素华,杨军,韩鸿宾,崔德华,孙建军,马长城,和清源,林国中,韩芸峰,吴超,马凯明,张一博
    2019, (3):  530-535.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.023    
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    目的 探讨弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)联合Dextroscope虚拟现实技术(virtual reality,VR)在功能区胶质瘤患者手术的作用。方法 回顾性纳入2015年1月至2019年1月北京大学第三医院经手术治疗的35例累及语言区及运动区的胶质瘤患者,术前将患者的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、DTI、磁共振动脉成像(magnetic resonance arteriography,MRA)等数据输入Dextroscope虚拟现实系统中进行影像融合,重建神经纤维束、肿瘤、血管等重要结构,模拟操作并设计个体化手术方案,从而指导手术治疗,术后1周、1个月及3个月评估神经功能。结果 通过进行肿瘤及周围神经纤维束、血管、脑组织等结构的三维虚拟现实影像重建,可清晰判断纤维束位移与破坏,显示肿瘤与重要纤维束、动脉、静脉等的解剖关系。所有患者均成功完成虚拟现实的手术模拟与手术设计,所得三维影像与术中所见基本吻合。35例患者中,累及运动区10例,累及语言区14例,同时累及语言区和运动区11例,肿瘤影像学全部切除30例(85.7%),次全部切除5例(14.3%),术后神经功能改善34例(97.1%),1例较术前无改善(2.9%)。13例术前无神经功能缺失患者,术后出现一过性神经功能缺失,术后10 d左右恢复;22例术前存在神经功能缺失患者,其中12例患者术后1周评估时神经功能改善,9例患者术后1个月随访改善,1例运动区复发胶质母细胞瘤患者术后肢体活动障碍加重,术后2个月肿瘤再次复发因脑疝死亡。结论 应用Dextroscope虚拟现实系统三维重建肿瘤及周围神经纤维束、血管,通过解剖研究以及手术模拟,有助于个体化设计最佳手术方案,提高手术疗效。
    抗缪勒管激素用于戈舍瑞林在年轻乳腺癌患者化疗期间保护卵巢储备功能的评价
    王思源,王殊
    2019, (3):  536-541.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.024    
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    目的 监测反映卵巢储备功能的最佳生化指标——抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)在化疗前和化疗结束后1年内的动态变化,评价促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)戈舍瑞林在年轻乳腺癌患者化疗期间保护卵巢储备功能的效果。方法 选择2015年12月至2017年6月在北京大学人民医院乳腺外科就诊的年龄≤45岁Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者101位,根据患者意愿,无干预分至化疗联合戈舍瑞林组(戈舍瑞林组)和单纯化疗组(化疗组)。在化疗开始前、化疗期间、化疗结束后半年、化疗结束后1年,连续监测两组患者的血清AMH和月经状态。首要研究终点是化疗结束后1年AMH低水平(<0.4 μg /L),次要研究终点是闭经(入组后停经时间超过12个月)。结果 51位患者选择单纯化疗,50位患者选择化疗联合戈舍瑞林保护卵巢功能。临床病理基线资料显示,未婚未育、生育意愿强烈、成功保乳、激素受体阴性、处于疾病Ⅰ期或Ⅱ期的乳腺癌患者更多地在化疗前选用戈舍瑞林保护卵巢功能。化疗结束后1年,化疗组患者AMH低水平率显著高于戈舍瑞林组患者 (74.5% vs. 38.0%, P<0.001), 闭经率也与AMH低水平率相一致(56.9% vs.24.0%, P=0.001),并且戈舍瑞林组的患者更多在化疗结束后6个月内恢复月经(78.9% vs.54.5%), AMH升至0.4 μg /L以上(71.0% vs.53.8%)。亚组分析中,无论年龄分组、化疗方案分组或化疗后是否口服他莫昔芬分组,戈舍瑞林组患者的血清AMH值和月经均恢复得更多。在化疗结束后1年,化疗组月经恢复的22人中有8人(36.4%), 戈舍瑞林组月经恢复的38人中有7人(18.4%)AMH仍处于低水平。此外,对化疗组20位患者和戈舍瑞林组21位患者在化疗过程中动态监测AMH和月经状态,化疗组患者的AMH均值在化疗开始后快速下降,在第3周期化疗前降至极低水平,此时70%的患者还未停经;戈舍瑞林组患者在第3周期化疗前全部停经,但AMH均值未降至低水平。结论 由于选择联合治疗的患者其血清AMH值在化疗结束后更多、更早地恢复,故对戈舍瑞林保护年轻乳腺癌患者卵巢储备功能的有效性提供了证据。相比月经状态,AMH更能精准地用于临床评价化疗前后年轻乳腺癌患者的卵巢储备功能。
    利用转录组二代测序探索直肠癌术前放化疗的敏感性分子特征
    张威,叶颖江,任仙文,黄晶,申占龙
    2019, (3):  542-547.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.025    
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    目的 探索直肠癌新辅助放化疗的敏感性分子特征。方法 前瞻性收集局部进展期中、低位直肠癌30例患者的临床病理资料,包括一般情况、放化疗前影像学资料、放化疗前活组织病理检查资料、肿瘤分化程度等9项指标,分析其与直肠癌放化疗后肿瘤消退分级(tumor regression grading,TRG)的相关性。收集这30例患者新辅助治疗前结肠镜活检冰冻标本,进行转录组二代测序和生物信息学分析,筛选可能驱动直肠癌放化疗敏感性的基因。结果 30例直肠癌患者中,病理完全缓解9例,部分缓解12例,缓解差9例。直肠癌放化疗后病理TRG缓解程度与肿瘤术前MRI的T分期呈负相关(P=0.046),与术前MRI直肠癌壁外血管侵犯(extramural vascular invasion, EMVI)呈正相关(P=0.003)。转录组二代测序对所获取的P<0.05的217条转录本进行信号通路富集分析,可以发现多条与抗原呈递相关的细胞信号转导通路,其中HSPA1A、HSPA1B和EXOSC2的高表达和术后病理缓解差呈正相关(P<0.05),DNMBP、WASH8P、FAM57A和SGSM2等的高表达和术后病理缓解良好呈正相关(P<0.05)。结论 直肠癌术前MRI检测肿瘤EMVI阳性的患者放化疗后病理完全缓解率明显优于EMVI阴性者。HSPA1A、HSPA1B和EXOSC2高表达的患者术后病理缓解差,而DNMBP、WASH8P、FAM57A和SGSM2高表达的患者术后病理缓解良好。基于直肠癌放化疗敏感性分子特征,尝试阻断或增强与直肠癌放化疗敏感性相关的分子通路,可进一步探索能增加直肠癌放化疗敏感性的候选治疗靶点。
    全球结直肠癌筛查指南的质量评价
    高乐,于树青,杨继春,马峻岭,詹思延,孙凤
    2019, (3):  548-555.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.026    
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    目的 对全球范围内现有结直肠癌筛查指南进行系统梳理和质量评价。方法 采用系统综述的方法,对CNKI、万方、VIP、SinoMed、PubMed、Embase、Web of Science等中、英文数据库进行系统检索,检索时间截至2018年6月20日,同时检索了指南制订机构网站和主要搜索引擎,检索时间为2018年8月3日。对所有文献采用双人独立筛选、信息提取,由4名经培训的评价者使用AGREE Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation)工具对纳入指南进行质量评价。结果 共纳入符合标准的结直肠癌筛查指南46部,发布年代为1994—2018年,来自10个国家,5个地区。AGREE Ⅱ工具的评价结果显示,各指南质量在领域1(范围及目的)与领域4(表述清晰性)方面较高,在领域2(参与人员)方面中等,在领域3(过程严谨性)、领域5(适用性)和领域6(独立性)差异较大,循证指南(基于WHO指南制定标准进行定义)的质量总体优于一般指南。我国大陆现有结直肠癌筛查指南5部,均非循证指南,质量总体较低。结论 全球范围内结直肠癌筛查指南总体呈现数量多、质量较低的现状,中国大陆现有指南均不是循证指南,因此需要根据我国国情,建立高质量的结直肠筛查指南,为公共卫生实践提供可行的指导。
    中国唇腭裂患者Sonic hedgehog信号通路相关单核苷酸多态性的分析
    张杰铌,宋凤岐,周绍楠,郑晖,彭丽颖,张倩,赵望泓,张韬文,李巍然,周治波,林久祥,陈峰
    2019, (3):  556-563.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.027    
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    目的 探讨Sonic hedgehog(Shh)信号通路相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)与非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip and/or palate, NSCL/P) 之间的关联,并对唇腭裂疾病的致病风险因素进行探索。方法 收集197例个体的外周血(NSCL/P患者100例,健康对照97例),基于国际人类基因组单体型图计划中中国北京汉族人口数据,使用Haploview软件进行单倍体型分析和标签SNP选择。针对Shh 信号通路中的4个候选基因SHHPTCH1SMOGLI2共选择了27个SNP。使用Sequenom质谱技术检测27个SNP在4个Shh信号通路中候选基因的基因型,并进行分析。结果 所选择的SNP基本涵盖了候选基因的潜在功能性SNP,其最小等位基因频率(minor allele frequency,MAF)>0.05:GLI2 73.5%, PTCH1 91.0%, SMO 100.0%, SHH 75.0%。发现位于SMO基因的SNP(rs12674259)和位于PTCH1基因的SNP(rs2066836)的基因型频率在NSCL/P病例组和对照组之间的差异有统计学意义。同时在4个候选基因所在的3条染色体(第2、7、9号染色体)中均发现了连锁不平衡,但在连锁不平衡单倍体型分析中,病例组和对照组之间的差异无统计学意义。结论 提示Shh信号通路参与NSCL/P的发生,其信号通路中关键基因的某些特殊SNP位点与唇腭裂相关,为NSCL/P的病因研究提供了新的探索方向,可能为NSCL/P的早期筛查与风险预测提供帮助。
    利用二代测序数据探索SPRY基因家族与中国人群非综合征型唇腭裂的关联
    周仁,郑鸿尘,李文咏,王梦莹,王斯悦,李楠,李静,周治波,吴涛,朱洪平
    2019, (3):  564-570.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.028    
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    目的 探索SPRY基因家族中的单核苷酸多态性及亲源效应与中国人群非综合征型唇腭裂发病风险的关联。方法 研究基于病例-双亲设计,以2016—2018年于北京大学口腔医院募集的 183个中国人群非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系(549人)为研究对象。利用其二代测序数据中的SPRY基因家族相关信息,展开单核苷酸多态性和亲源效应分析。该测序研究采用二阶段设计,第一阶段对24个家系进行全外显子组测序探索潜在阳性信号,第二阶段在159个家系的独立样本中对第一阶段结果进行验证。采用问卷调查收集NSCL/P患者及其父母的基本情况、患病情况、临床特征及孕期环境暴露等信息。收集患儿及其父母的血液并提取DNA进行基因检测以获取遗传信息。单核苷酸多态性分析采用传递不平衡检验,亲源效应分析采用Z检验,统计分析使用PLINK(v1.07)软件完成。第一阶段的多位点分析采用以家系为基础的序列核心关联检验方法,由R软件(v3.5.1)famSKAT-RC包完成。采用Bonferroni法对验证结果进行多重检验校正。结果 经过质量控制,第一阶段共有22个SPRY基因家族的位点纳入分析,结合位点的注释、功能预测结果及统计检验结果,纳入rs1298215244 (SPRY1)和rs504122 (SPRY2)两个位点进入二阶段验证。二阶段传递不平衡检验发现,rs1298215244: T>C、rs504122: G>C两种常见变异以及rs504122: G>T罕见变异与NSCL/P的关联达到Bonferroni多重检验校正后的显著性水平,位于SPRY1的rs1298215244: T>C其亲源效应矫正前具有统计学意义,但未能通过多重检验校正。结论 发现SPRY基因家族中的单核苷酸多态性与中国人群NSCL/P的发病风险存在关联,但未发现SPRY基因家族具有亲源效应。
    数字化下颌运动记录及咀嚼肌肌电图在下颌骨肿瘤患者口颌功能评价中的应用
    王晶,陈俊鹏,王洋,许向亮,郭传瑸
    2019, (3):  571-578.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.029    
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    目的 将数字化下颌运动记录与肌电图相结合,观察单侧下颌骨体部及升支肿瘤患者术前、术后下颌运动和咀嚼肌功能临床特点,初步探索运动和咀嚼肌功能的相互关系和产生机制。方法 纳入单侧下颌骨体部及升支病变术前患者6例以及下颌骨单侧病变节段性切除及颌骨重建术后患者3例。采用下颌运动记录系统及表面肌电图系统,采集患者下颌边缘运动、咀嚼运动的运动轨迹,同时记录双侧咬肌、颞肌表面肌电图,采集患者静息、最大力咬合时双侧咬肌、颞肌表面肌电图。在数字化虚拟模型上观测运动轨迹,并分析下颌边缘运动的幅度和方向。分析患者健、患侧静息,最大力咬合,双侧咀嚼时的咀嚼肌电活动特点,计算不对称指数、活动指数。结果 术前患者最大开口度均值为(35.20±6.87) mm,3例患者轻度张口受限,所有患者张口轨迹均偏向患侧。侧向运动中患侧运动平均幅度(10.34±1.27) mm,健侧(6.94±2.41) mm,差异有统计学意义。术后患者最大开口度均值为(30.65±17.32) mm,下颌边缘运动特点与术前患者一致。术前患者最大力咬合时,患侧咬肌肌电活动[44.20 (5.70, 197.90) μV]和颞肌的肌电活动中位数[42.15 (22.90, 155.00) μV]略低于健侧咬肌[45.60 (7.50, 235.40) μV]和健侧颞肌[63.30 (44.10, 126.70) μV],咀嚼时未见异常。术后则出现了个性化的改变,部分患者患侧肌电活动减弱,部分患者患侧肌电活动亢进。结论 良、恶性肿瘤及手术均可造成下颌运动和双侧咬肌和颞肌的肌电活动异常。
    罹患重度牙周病变磨牙拔牙后两种牙槽嵴保存方法的比较
    赵丽萍,胡文杰,徐涛,詹雅琳,危伊萍,甄敏,王翠
    2019, (3):  579-585.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.030    
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    目的 通过临床及影像学方法,针对罹患重度牙周病变伴有骨壁缺损的磨牙拔牙即刻植入Bio-Oss?覆盖Bio-Gide?胶原膜,采用翻瓣后冠向复位和微翻瓣胶原蛋白覆盖两种创口封闭方法进行牙槽嵴保存,比较6个月后软、硬组织变化。方法 纳入23名患者共24颗重度牙周炎拔除磨牙,根据纳入时间分为牙槽嵴保存一组(翻瓣后冠向复位)和牙槽嵴保存二组(微翻瓣胶原蛋白覆盖),每组各12颗磨牙。拔牙前及术后6个月测量颊侧角化龈宽度,术后即刻及术后6个月拍摄平行投照根尖片评价牙槽骨高度的变化。术中及术后6个月种植手术时测量牙槽嵴顶中央处骨宽度。结果 牙槽嵴保存一组及牙槽嵴保存二组的颊侧角化龈宽度分别减少了(1.6±1.5) mm (P=0.004)和(0.3±1.6) mm (P>0.05)。术后6个月两组牙槽窝中央牙槽骨高度均显著增加,牙槽嵴保存一组增加了(5.53±4.20) mm,牙槽嵴保存二组增加了(7.70±4.35) mm, 差异无统计学意义(P=0.226)。种植手术时,牙槽嵴保存一组的牙槽嵴顶中央颊舌/腭侧骨宽度为(9.5±2.2) mm,牙槽嵴保存二组为(9.3±1.0) mm,差异无统计学意义。结论 两种牙槽嵴保存方法均有利于达到保持并改善拔牙位点牙槽骨的高度、减少牙槽骨吸收的目的,术后6个月牙槽骨宽度满足种植要求,微翻瓣覆盖胶原蛋白方法有利于保存更多颊侧角化龈。
    技术方法
    前交叉韧带生物力学止点重建的解剖学与有限元分析
    张家豪,任爽,邵嘉艺,牛星跃,胡晓青,敖英芳
    2019, (3):  586-590.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.031    
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    目的 解剖研究大体观察膝关节前交叉韧带(anterior cruciate ligament, ACL)胫骨止点的形态,并利用有限元分析软件分析ACL的力学止点分布,为临床ACL重建提供新理念。方法 选取10例新鲜成人膝关节标本,男6例,女4例,采取标准髌旁内侧入路打开关节腔,暴露并解剖剔除ACL,观察并记录ACL胫骨止点形态,测量胫骨止点前后径和左右径。利用三维重建软件MIMICS及有限元分析软件ANSYS建立膝关节模型,模拟临床体格检查Lachman试验和pivot-shift试验,观察ACL在胫骨和股骨端止点的受力分布情况。结果 ACL胫骨致密止点大体观呈扁长的弧形,其前后径为(13.8±2.0) mm,体部左右径为(5.3±0.6) mm,前缘左右径为(11.5±1.2) mm。有限元分析显示,股骨端应力较高区域为住院医师嵴(residents’ ridge)附近一类椭圆形区域,胫骨端应力较高部分延内侧髁间嵴(medial intercondylar ridge)狭长分布,与解剖观察相符,从理论上验证了ACL止点的生物力学分布特点。结论 解剖研究及有限元分析均证实ACL胫骨止点为一扁长的弧形,理想的ACL重建技术应依据其生物力学特点进行重建, 基于解剖学研究和生物力学分析本课题组提出前交叉韧带生物力学止点重建理念,并建立手术模型。
    原发性肝癌患者同种异体NK细胞治疗后疗效评价及外周淋巴细胞亚群变化特点
    谢云波,张纪元,杜美玲,孟繁平,福军亮,刘利敏,王松山,曲芮,廉方,乔菲,陈杨柳,高莹莹,徐若男,施明,王福生
    2019, (3):  591-595.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.032    
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    目的 评估同种异体自然杀伤(natural killer, NK)细胞治疗原发性肝癌的安全性和有效性,并探讨其抗肿瘤机制。方法 对21例经同种异体NK细胞治疗的原发性肝细胞癌患者进行1年随访,通过对其生存期、影像学指标、血液学指标、生物化学指标及免疫学指标分析,评价该治疗的安全性和有效性,分析患者经过治疗后外周血淋巴细胞亚群的变化。结果 (1)21例原发性肝癌患者中,11例患者治疗1次,5例患者治疗2次,5例患者治疗3次,患者治疗后未见严重不良反应,10例患者有一过性发热,1例患者出现肝区疼痛,1例患者出现头痛,未经治疗均于8 h内自行缓解;(2)在一年随访中,总疾病控制率为76.2%,其中Barcelona分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)A期患者中疾病控制率为100%, 病情稳定(stable disease, SD)10例;BCLC B期患者中疾病控制率为60%,部分缓解(partial response, PR)1例,SD 2例;BCLC C期患者中疾病控制率为50%,完全缓解(complete response, CR)1例,PR 2例;(3)患者治疗后24 h外周血NK细胞和CD8+T细胞频率较治疗前显著降低,CD4+T细胞频率和CD4/CD8较治疗前显著上升。结论 同种异体NK细胞治疗原发性肝细胞癌有很好的安全性和有效性。
    基于U型卷积神经网络学习的前列腺癌影像重建模型在手术导航中的应用
    颜野,夏海缀,李旭升,何为,朱学华,张智荧,肖春雷,刘余庆,黄华,何良华,卢剑
    2019, (3):  596-601.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.033    
    摘要 ( 14 )   HTML ( 1 )   PDF (5969KB) ( 8 )   收藏
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    目的 探讨基于U型卷积神经网络(U-shaped convolutional neural network, U-net)建立的前列腺磁共振图像自动化分割和重建3D模型对腹腔镜前列腺癌根治术进行术中认知导航的效果。方法 应用含有人工注释的共5 000张前列腺癌磁共振影像训练集,训练U-net,构建了一套以临床需求为导向,稳定高效的全卷积神经网络算法模型,对前列腺磁共振图像进行区域化、多结构和精细自动化分割,并将分割数据使用医学影像处理交互平台(Medical Image Interaction Tool Kit,MITK)自动重建,以STL格式输出建模信息,应用平板电脑在术中展示前列腺模型,进行认知导航。结果 基于201例前列腺癌患者的磁共振图像训练样本,在经典U-net基础上通过适应性改良,建立了一套结构简单、性能优秀的U-net,可以实现对前列腺、肿瘤、精囊腺、直肠等重要结构的单独分割,并进行三维可视化,直观地显示手术关键部位的结构关系和肿瘤侵犯程度。术中通过平板电脑同步展示3D模型,成功进行认知导航。结论 通过改良的U-net可以自动化完成前列腺磁共振图像的结构化分割,通过重建局部解剖部位的3D模型用于术中认知融合导航,可以达到肿瘤可视化、降低手术切缘阳性率、提高手术效果的作用。
    技术方法
    循环神经网络模型在腹膜透析临床预后预测中的初步应用
    唐雯,高峻逸,马辛宇,张超贺,马连韬,王亚沙
    2019, (3):  602-608.  doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.03.034    
    摘要 ( 19 )   HTML ( 4 )   PDF (4032KB) ( 11 )   收藏
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    目的 应用深度学习模型循环神经网络(recurrent neural network,RNN)及其变体门控循环单元(gated recurrent unit,GRU),基于临床真实数据,构建腹膜透析临床预后预测模型,并比较其与医学研究中常用的逻辑回归(logistic regression, LR)模型的预测性能,探索预测结果中可能的医学意义。方法 使用北京大学第三医院腹膜透析门诊的常规诊疗数据,基于患者在开始透析时的基线数据、随访数据和预后数据构建RNN和GRU预测模型。使用受试者工作特征曲线下面积(area under the ROC curve,AUROC)、召回率(recall)、F1分数(F1-score)三个指标在测试集上评价比较模型对患者死亡风险的预测效果。结果 共纳入656例患者,其中死亡患者261例,共计13 091条诊断记录。经过十折交叉验证调整超参数并在单独的测试集测试结果显示,LR模型、RNN模型、GRU模型的AUROC分别为0.701 4、0.786 0、0.814 7,RNN和GRU模型的预测性能显著优于传统的LR模型。在召回率和F1分数方面,RNN和GRU模型的性能也均显著优于LR模型,且GRU模型表现最好。进一步分析显示GRU模型在不同预测窗口下对于不同死因或相同死因的召回率不尽相同。结论 RNN模型(尤其是GRU模型)相比于传统医学研究所使用的LR模型,对于腹膜透析临床预后预测具有更佳效果,可能有助于医生早期干预,提高医疗质量,具有很强的临床应用价值。

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