利妥昔单抗治疗原发性干燥综合征肾损害的临床疗效和安全性

赵亚云; 倪梦凡; 李雪; 王蓓; 程功; 何菁; 金月波

doi:10.19723/j.issn.1671-167X.2025.06.006

北京大学学报（医学版） >

2025 , Vol. 57 >Issue 6: 1051 - 1060

DOI: https://doi.org/10.19723/j.issn.1671-167X.2025.06.006

论著

利妥昔单抗治疗原发性干燥综合征肾损害的临床疗效和安全性

赵亚云 ¹^,²^,* ,
倪梦凡 ³^,* ,
李雪 ¹ ,
王蓓 ¹^,⁴ ,
程功 ¹ ,
何菁 ¹ ,
金月波 ^,¹^,*

展开

1. 北京大学人民医院风湿免疫科，北京 100044
2. 河北省中医院风湿病科，石家庄 050000
3. 北京大学人民医院肾内科，北京 100044
4. 贵州省黔东南州人民医院风湿免疫科，贵州凯里 556000

* These authors contributed equally to this work

收稿日期: 2025-08-18

网络出版日期: 2025-10-30

基金资助

国家重点研发计划(2022YFE0131700)

北京大学人民医院研究与发展基金(RDZH2022-03)

北京大学人民医院研究与发展基金(RDY2021-26)

河北省政府资助临床医学优秀人才项目(ZF2025306)

河北省中医药管理局科研计划项目(2021039)

版权

收起

Clinical efficacy and safety of rituximab in treating renal injury in primary Sjögren syndrome

Yayun ZHAO ¹^,² ,
Mengfan NI ³ ,
Xue LI ¹ ,
Bei WANG ¹^,⁴ ,
Gong CHENG ¹ ,
Jing HE ¹ ,
Yuebo JIN ^,¹^,*

Expand

1. Department of Rheumatology and Immunology, Peking University People' s Hospital, Beijing 100044, China
2. Department of Rheumatology, Hebei Provincial Hospital of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050000, China
3. Department of Nephrology, Peking University People' s Hospital, Beijing 100044, China
4. Department of Rheumatology and Immunology, Qiandongnan People' s Hospital, Kaili 556000, Guizhou, China

JIN Yuebo, e-mail, xianglifuer@163.com

Received date: 2025-08-18

Online published: 2025-10-30

Supported by

the National Key Research and Development Program(2022YFE0131700)

the Research and Development Fund of Peking University People' s Hospital(RDZH2022-03)

the Research and Development Fund of Peking University People' s Hospital(RDY2021-26)

the Project for the Clinical Excellent Person Funded by the Hebei Provincial Government(ZF2025306)

the Scientific Research Project of the Administration of Traditional Chinese Medicine of Hebei Province(2021039)

Copyright

Fold

摘要

目的: 肾损害是原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，pSS)常见的腺体外损伤之一，总体预后不良，但早期免疫治疗有助于减轻肾损伤，改善远期肾功能。越来越多的证据表明，利妥昔单抗(rituximab，RTX)治疗干燥综合征的系统损害有效。本研究通过回顾性分析，探索RTX治疗pSS肾损害的临床疗效和安全性。方法: 检索北京大学人民医院临床大数据应用平台，连续纳入2013年7月至2025年1月在北京大学人民医院风湿免疫科和肾内科就诊，且应用RTX治疗的pSS继发肾损害的患者17例，匹配同期年龄、性别、基线病情相当的，应用传统免疫抑制药物治疗的患者34例，收集所有患者的临床及实验室数据，RTX组患者接受糖皮质激素联合RTX治疗，对照组患者接受糖皮质激素联合传统免疫抑制药物进行治疗，分析治疗6个月后的病情变化，对两组患者治疗前后的一般实验室检查结果、肾损害指标、免疫学指标等进行比较。结果: 治疗6个月后，肾损害指标方面，RTX组患者尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶、尿β2微球蛋白、肌酐、尿素氮均显著低于对照组( P < 0.01、P < 0.05)，24小时尿蛋白水平、尿视黄醇结合蛋白水平低于对照组，血钾高于对照组；免疫学指标方面，RTX组免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)水平明显低于对照组( P < 0.05)，补体C3、C4明显高于对照组( P < 0.05)；RTX组的欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(European League Against Rheumatism Sjögren syndrome disease activity index，ESSDAI)总分和肾脏评分均明显低于对照组，差异有统计学意义( P < 0.05)。分析两组患者治疗6个月时的激素减量情况，RTX组的泼尼松减至小剂量(0~5 mg，每日1次)的患者比例高于对照组(64.71% vs. 32.35%，P=0.038)。比较两组患者半年内的感染发生率，RTX组为1/17例，对照组为3/34例，两组均未见严重的不良反应。结论: RTX可通过靶向清除致病性B细胞，有效治疗pSS患者的肾小管间质以及肾小球损害，改善肾脏代谢及酸碱平衡功能，其治疗效果可能优于传统免疫抑制药物，有助于激素减量，且患者的依从性、安全性良好，具有较好的临床应用前景。

关键词： 利妥昔单抗; 干燥综合征; 肾损害; 免疫抑制剂

本文引用格式

赵亚云 , 倪梦凡 , 李雪 , 王蓓 , 程功 , 何菁 , 金月波 . 利妥昔单抗治疗原发性干燥综合征肾损害的临床疗效和安全性[J]. 北京大学学报（医学版）, 2025 , 57(6) : 1051 -1060 . DOI: 10.19723/j.issn.1671-167X.2025.06.006

Abstract

Objective: Renal involvement is a common extra-glandular lesion in primary Sjögren syndrome (pSS), generally associated with poor prognosis. Early immunotherapy might alleviate renal injury and improve long-term renal function. Growing evidence suggests that rituximab (RTX) is effective for systemic manifestations in pSS. In this retrospective study, we preliminarily investigated the efficacy of RTX on renal involvement in pSS. Methods: Clinical and laboratory data from the clinical large-scale data application platform of peking University People' s Hospital were collected. From July 2013 to January 2025, 17 patients with secondary renal damage due to pSS who were treated with RTX in the Department of Rheumatology and Immunology and the Department of Nephrology of Peking University People' s Hospital were consecutively included. During the same period, 34 patients treated with conventional immunosuppressive drugs were matched for age, gender, and baseline disease conditions. The RTX group received glucocorticoid therapy along with RTX, while the control group received glucocorticoid therapy along with immunosuppressive drugs for 6 months. We evaluated the effect of different treatments by comparing general laboratory parameters, renal injury index, and immunological features before and after treatment in the two groups. Results: After 6 months, renal function indices showed significant reductions in levels of the urinary N-acetyl-β-glucosaminidase (NAG), beta2-microglobulin (β2-MG), creatinine, and urea nitrogen in the RTX group ( P < 0.01, P < 0.05). It was shown that the levels of 24 h urinary total protein (24h UTP), urinary retinol-binding protein in the RTX group were lower, while the serum potassium in the RTX group were higher than those in the control group, all with no significant difference (P>0.05). Regarding immunological features, the RTX group had significantly lower levels of immunoglobulin G (IgG, P < 0.05) and rheumatoid factor (RF, P < 0.05), and higher levels of complement 3 (C3) and complement 4 (C4) compared with the control group ( P < 0.05). The total European League Against Rheumatism Sjögren syndrome disease activity index (ESSDAI) score and renal score in the RTX group were significantly lower than those in the control group, with statistically significant differences ( P < 0.05). Furthermore, after the 6-month treatment, a higher proportion of patients in the RTX group were able to taper their prednisone dose to lower levels (0-5 mg, quaque die) compared with the control group (64.71% vs. 32.35%, P=0.038). In addition to these positive outcomes, the incidence of infection was 1/17 in the RTX group and 3/34 in the control group. No serious adverse events were observed during the trial. Conclusion: Through targeted depletion of pathogenic B cells, RTX had the potential to ameliorate glomerular and tubulointerstitial damage, as well as modulate renal excretion and acid-base equilibrium in pSS patients. It was suggested that RTX might be superior to traditional immunosuppressive drugs, and helpful in glucocorticoid tapering. Meanwhile, medication adherence was guaranteed with a favorable safety profile. Thus, RTX is considered to be a promising option in clinical practice.

Key words： Rituximab; Sjögren syndrome; Renal injury; Immunosuppressive agents

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome, pSS)是一种慢性自身免疫性疾病，常以口干、眼干起病，可有低热、乏力、皮疹等表现，其病理特征为外分泌腺中灶性淋巴细胞浸润，伴有多种血清自身抗体阳性^[1]。此外，该病可以出现腺体外表现，可累及多个系统，包括呼吸、泌尿、血液、神经系统等，其中，肾脏是该病重要的受累靶器官，肾损害的发生率约为0.3%~27%^[2]，主要累及肾小管、肾间质，伴有小分子蛋白尿、肾小管酸中毒和电解质紊乱，近年来也发现有部分病例累及肾小球。肾小管间质肾炎患者的预后相对较好，但仍有部分患者起病隐匿，逐渐出现肾功能损伤甚至终末期肾病。有研究认为，干燥综合征(Sjögren syndrome, SS)相关肾小球肾炎的发生可能与淋巴瘤相关，导致患者的预后相对较差^[3]。

目前针对SS肾损害的治疗，仍以糖皮质激素联合传统免疫抑制药物治疗为主，在一定程度上有助于减少肾损伤、改善肾功能，但是长期应用糖皮质激素可能会引起骨质疏松、血压升高、血糖升高、胃肠道反应等，而传统免疫抑制药物可能出现肝肾毒性、骨髓抑制等不良反应，两者联用可能增加感染、肿瘤风险，因此，对于传统治疗方法效果不佳或不耐受的患者，可选用生物制剂^[4]。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab, RTX)可通过靶向清除致病性B细胞达到控制自身免疫病的目的，近年来在SS脏器损害治疗中获得了越来越多的认可^[5]。本研究旨在通过回顾性分析，比较RTX与传统免疫抑制药物治疗pSS肾损害患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料

本研究连续纳入2013年7月至2025年1月在北京大学人民医院风湿免疫科和肾内科就诊，且应用RTX治疗的pSS继发肾损害患者17例，同期匹配年龄、性别、基线病情相当的、应用传统免疫抑制药物治疗的患者34例，收集患者的临床及实验室数据，进行回顾性分析。纳入标准：(1)pSS的诊断符合2002年美国-欧洲协作组(American and European Consensus Group，AECG)修订的pSS国际分类标准，或2016年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制定的pSS分类标准。(2)pSS肾损害符合Goules等^[3]对有临床意义的肾损害的定义：禁水试验后尿比重 < 1.010且尿pH>7，持续半年以上，伴或不伴低钾；肾结石或肾钙化；除外其他原因的Fanconi综合征；血肌酐>1.6 mg/dL或肌酐清除率 < 50 mL/(min·1.73 m²)；尿蛋白>0.5 g/24 h，持续3个月以上；活动性尿沉渣(>10红细胞/高倍视野或红细胞管型)。排除标准：(1)与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或炎性肌病相关的继发性SS；(2)慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、慢性人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染、结节病和肿瘤放化疗史。本研究获得北京大学人民医院医学伦理委员会的审查批准(2023PHB093-001)。

1.2 患者数据收集和分组

利用北京大学人民医院临床大数据应用平台，收集患者的病历资料，包括患者的一般信息、诊断及用药信息。根据用药方案的不同将患者分为RTX组(17例)和对照组(34例)。RTX组应用激素联合RTX治疗，对照组应用激素联合传统免疫抑制药物治疗，免疫抑制药物包括硫酸羟氯喹、艾拉莫德、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特、他克莫司、托法替布。

1.3 观察指标

比较两组患者的各项指标：(1)患者基本情况：性别、发病年龄、病程、受累系统、临床症状、肾穿刺组织病理结果等；(2)一般实验室检查指标：白细胞、血红蛋白、血小板、C反应蛋白、红细胞沉降率等；(3)肾损害指标：肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血钾、二氧化碳结合力、尿pH值、尿视黄醇结合蛋白、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶、尿β2微球蛋白、重碳酸盐、可滴定酸、铵离子、24小时尿蛋白等；(4)免疫相关指标：免疫球蛋白、补体、类风湿因子、γ球蛋白、抗α胞衬蛋白、抗干燥综合征抗原A (Sjögren syndrome type A, SSA)抗体60、抗Ro52抗体、抗干燥综合征抗原B (Sjögren syndrome type B, SSB)抗体等。

分析两组患者治疗6个月后的病情变化、激素减量情况，治疗6个月内过敏及感染等不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用配对样本t检验，组内比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M (P₂₅, P₇₅)表示，采用配对样本非参数检验；计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ²检验。 P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线一般情况

本研究共纳入51例患者，其中RTX组17例，对照组34例。RTX组男1例、女16例，发病年龄14~64岁，平均发病年龄为(38.35±14.81)岁，平均病程为(12.86±10.82)年；对照组男2例、女32例，发病年龄26~61岁，平均发病年龄为(40.97±12.37)岁，平均病程为(11.24±10.33)年。RTX组有7例患者完善了肾穿刺活检，肾组织病理结果包括亚急性肾小管间质肾病2例，膜性肾病3例，膜性肾病伴亚急性肾小管间质肾病1例，局灶节段性肾小球硬化伴急性肾小管坏死1例；对照组有10例患者完善了肾穿刺活检，肾组织病理结果包括亚急性肾小管间质肾病1例，急性肾小管间质肾病1例，膜性肾病4例，膜性肾病伴亚急性肾小管间质肾病1例，膜性肾病伴局灶节段性肾小球硬化1例，IgA肾病伴亚急性肾小管间质肾病2例。两组患者的基线临床症状、一般实验室检查指标、系统受累数目、基线肾损害指标、免疫相关指标、自身抗体阳性比例及用药例数差异均无统计学意义(P>0.05，表 1)。

表1 RTX组和对照组基线一般情况比较

Table 1 Comparison of baseline general characteristic between the RTX group and the control group

Items	RTX group (n=17)	Control group (n=34)	P value
Demographic data
Male/Female	1/16	2/32	>0.999
Age of onset/years, $\bar x \pm s$	38.35±14.81	40.97±12.37	0.508
Course of disease/years, $\bar x \pm s$	12.86±10.82	11.24±10.33	0.604
Symptom, n (%)
Dry mouth	16 (94.12)	32 (94.12)	>0.999
Ocular dryness	17 (100.00)	33 (97.06)	>0.999
Edema	6 (35.29)	7 (20.59)	0.315
Increased nocturia	3 (17.65)	9 (26.47)	0.728
Antibody, n (%)
Anti-SSA60 antibodies	14 (82.35)	29 (85.29)	>0.999
Anti-Ro52 antibodies	16 (94.12)	26 (76.47)	0.241
Anti-SSB antibodies	4 (23.53)	18 (52.94)	0.072
System involvement, n (%)
Respiratory system	4 (23.53)	12 (35.29)	0.527
Hematologic system	10 (58.82)	14 (41.18)	0.255
Peripheral nervous system	4 (23.53)	4 (11.76)	0.416
Previous medication, n (%)
HCQ	14 (82.35)	24 (70.59)	0.568
MMF	14 (82.35)	25 (73.53)	0.728
CTX	6 (35.29)	14 (41.18)	0.767
IGU	2 (11.76)	6 (17.65)	0.703
AZA	1 (5.88)	1 (2.94)	>0.999
CsA	1 (5.88)	2 (5.88)	>0.999
TAC	2 (11.76)	7 (20.59)	0.699
LEF	1 (5.88)	1 (2.94)	>0.999
Tofacitinib	0 (0)	4 (11.76)	0.284
Using prednisone, n (%)	12 (70.59)	27 (79.41)	0.503

RTX, rituximab; SSA, Sjögren syndrome type A; SSB, Sjögren syndrome type B; HCQ, hydroxychloroquine; MMF, mycophenolate mofetil; CTX, cyclophosphamide; IGU, iguratimod; AZA, azathioprine; CsA, cyclosporine A; TAC, tacrolimus; LEF, leflunomide.

2.2 两组患者基线实验室指标的比较

治疗前，两组患者的一般实验室指标，肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血钾等肾损害指标，以及免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、C3、C4等免疫相关指标的差异均无统计学意义(P>0.05, 表 2)。

表2 RTX组和对照组基线实验室指标的比较

Table 2 Comparison of baseline laboratory parameters between the RTX group and the control group

Items	RTX group (n=17)	Control group (n=34)	P value
General laboratory parameter
WBC/(×10⁹/L)	5.36±2.73	5.78±2.10	0.544
HGB/(g/L)	113.00±16.95	114.62±18.99	0.768
PLT/(×10⁹/L)	191.65±79.05	183.91±79.04	0.744
CRP/(mg/L)	1.10 (0.50, 3.70)	1.00 (0.50, 2.70)	0.852
ESR/(mm/h)	54.12±30.47	40.38±27.45	0.115
Renal injury index
Scr/(μmol/L)	83.0 (64.0, 155.0)	76.0 (62.5, 96.5)	0.631
BUN/(mmol/L)	6.00 (4.50, 10.95)	5.88 (4.40, 8.51)	0.920
eGFR/[mL/(min·1.73 m²)]	73.00 (36.63, 102.14)	75.69 (49.95, 97.73)	0.910
Serum potassium/(mmol/L)	3.80±0.57	3.77±0.57	0.845
CO₂CP/(mmol/L)	24.00 (21.70, 25.00)	23.65 (18.75, 27.80)	0.897
24h UTP/(g/24 h)	0.30 (0.19, 4.53)	0.54 (0.21, 1.10)	0.933
RBP/(mg/L)	3.17±3.34	3.04±3.84	0.916
NAG/(U/L)	17.60±9.99	24.15±37.86	0.530
β2-MG/(μg/L)	1 444.65 (325.08, 6 102.90)	1 091.00 (112.95, 7 170.25)	0.784
Urine pH	6.50±0.77	6.61±0.77	0.647
Bicarbonate/(mmol/L)	17.68±7.87	17.46±6.64	0.939
Titratable acid/(mmol/L)	1.59 (0.55, 7.15)	6.00 (2.15, 10.46)	0.237
Ammonium ion/(mmol/L)	18.99±10.49	30.01±14.78	0.065
Immunological features
IgG/(g/L)	19.39±9.91	20.79±12.48	0.690
vC3/(g/L)	1.06±0.29	0.98±0.21	0.276
C4/(g/L)	0.32±0.17	0.24±0.10	0.079
RF/(IU/mL)	33.40 (17.90, 113.50)	67.65 (20.00, 173.75)	0.341
γ-globulin/%	22.60 (18.30, 34.50)	26.15 (18.80, 30.50)	0.990
Anti-α-fodrin/(RU/mL)	11.94 (6.46, 19.24)	8.61 (5.07, 17.00)	0.366

Data are presented as $\bar x \pm s$ or M (P₂₅, P₇₅). RTX, rituximab; WBC, white blood cell; HGB, hemoglobin; PLT, platelet; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; Scr, serum creatinine; BUN, blood urea nitrogen; eGFR, estimated glomerular filtration rate; CO₂CP, carbon dioxide combining power; 24h UTP, 24 h urinary total protein; RBP, retinol binding protein, NAG, N-acetyl-β-glucosaminidase; β2-MG, beta2-microglobulin; IgG, immunoglobulin G; C3, complement 3; C4, complement 4; RF, rheumatoid factor.

2.3 两组患者治疗前后一般实验室指标的比较

治疗后，两组患者的白细胞、血红蛋白、血小板、C反应蛋白、红细胞沉降率差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较，RTX组患者治疗后的红细胞沉降率明显低于治疗前[15.00 (6.75, 30.75) mm/h vs. 68.00 (24.00, 80.00) mm/h, P=0.002]，对照组患者治疗后的C反应蛋白明显高于治疗前[1.37 (0.50, 3.38) mg/L vs. 1.00 (0.50, 2.70) mg/L, P=0.020]，其余指标与治疗前相比差异均无统计学意义(P>0.05)，具体见表 3。

表3 RTX组和对照组治疗前后一般实验室指标比较

Table 3 Comparison of general laboratory parameters before and after treatment between the RTX group and the control group

Items	Group	Before treatment	After treatment	P value
WBC/(×10⁹/L)	RTX group	4.50 (3.79, 6.55)	4.60 (3.53, 5.85)	0.518
	Control group	5.38 (4.18, 7.59)	5.74 (4.29, 7.99)	0.480
HGB/(g/L)	RTX group	112.00 (101.00, 130.00)	126.00 (115.50, 131.50)	0.097
	Control group	116.50 (101.25, 126.25)	122.00 (110.00, 131.00)	0.111
PLT/(×10⁹/L)	RTX group	164.00 (139.00, 247.00)	178.00 (144.00, 230.50)	0.552
	Control group	195.00 (120.75, 237.50)	183.00 (150.00, 256.50)	0.340
CRP/(mg/L)	RTX group	1.10 (0.50, 3.70)	0.55 (0.50, 1.75)	0.333
	Control group	1.00 (0.50, 2.70)	1.37 (0.50, 3.38)	0.020
ESR/(mm/h)	RTX group	68.00 (24.00, 80.00)	15.00 (6.75, 30.75)	0.002
	Control group	28.50 (19.25, 60.00)	23.00 (9.50, 38.00)	0.059

Data are presented as M (P₂₅, P₇₅). Abbreviations as in Table 2.

2.4 两组患者治疗前后肾损害指标的比较

治疗后，RTX组的各项肾脏指标均优于对照组，其中，尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶[7.45 (2.29, 10.65) U/L vs. 13.45 (9.30, 25.50) U/L, P=0.043]、尿β2微球蛋白[94.15 (10.88, 351.45) μg/L vs. 784.70 (267.20, 3 688.00) μg/L, P=0.005]、肌酐[74.00 (70.50, 109.00) μmol/L vs. 86.00 (65.25, 111.25) μmol/L, P=0.039]、尿素氮[5.40 (4.20, 7.00) mmol/L vs. 6.00 (4.65, 9.15) mmol/L, P=0.041]均显著低于对照组，见图 1。

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图1 治疗后RTX组和对照组肾损伤指标的比较

Figure 1 Comparison of renal injury index after treatment between the RTX group and the control group

A, serum creatinine (Scr); B, blood urea nitrogen (BUN); C, estimated glomerular filtration rate (eGFR); D, 24 h urinary total protein (24h UTP); E, carbon dioxide combining power (CO₂CP); F, serum potassium (K); G, retinol binding protein (RBP); H, N-acetyl-β-glucosaminidase (NAG); I, beta2-microglobulin (β2-MG). * P < 0.05, * * P < 0.01. RTX, rituximab; ns, no significance.

治疗前后的肾脏指标进行组内比较显示，RTX组肌酐、尿素氮、尿视黄醇结合蛋白、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶、尿β2微球蛋白明显低于治疗前( P < 0.01，P < 0.05)，血钾明显高于治疗前( P < 0.01)，24小时尿蛋白有所降低但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组血钾有所升高，24小时尿蛋白、尿视黄醇结合蛋白、尿β2微球蛋白、重碳酸盐有所减低，肌酐有所升高，肾小球滤过率有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 4。

表4 RTX组和对照组治疗前后肾损害指标的比较

Table 4 Comparison of renal injury index before and after treatment between the RTX group and the control group

Items	Group	Before treatment	After treatment	P value
Scr/(μmol/L)	RTX group	83.00 (64.00, 155.00)	74.00 (70.50, 109.00)	0.049
	Control group	76.00 (62.50, 96.50)	86.00 (65.25, 111.25)	0.112
BUN/(mmol/L)	RTX group	6.00 (4.50, 10.95)	5.40 (4.20, 7.00)	0.011
	Control group	5.88 (4.40, 8.51)	6.00 (4.65, 9.15)	0.859
eGFR/[mL/(min·1.73 m²)]	RTX group	73.00 (36.63, 102.14)	76.71 (51.50, 94.86)	0.287
	Control group	75.69 (49.95, 97.73)	75.35 (46.32, 92.56)	0.224
Serum potassium/(mmol/L)	RTX group	3.80±0.57	4.15±0.47	0.005
	Control group	3.77±0.57	3.89±0.48	0.137
CO₂CP/(mmol/L)	RTX group	24.00 (21.70, 25.00)	22.50 (21.90, 24.90)	0.687
	Control group	23.65 (18.75, 27.80)	24.50 (20.60, 26.75)	0.586
24h UTP/(g/24 h)	RTX group	0.30 (0.19, 4.53)	0.15 (0.14, 2.26)	0.333
	Control group	0.54 (0.21, 1.10)	0.35 (0.17, 0.91)	0.055
RBP/(mg/L)	RTX group	1.15 (0.74, 5.99)	0.46 (0.40, 0.60)	0.003
	Control group	1.14 (0.32, 5.41)	0.64 (0.35, 4.31)	0.959
NAG/(U/L)	RTX group	14.22 (10.53, 24.10)	7.45 (2.29, 10.65)	0.008
	Control group	13.80 (7.25, 24.00)	13.45 (9.30, 25.50)	0.500
β2-MG/(μg/L)	RTX group	1 444.65 (325.08, 6 102.90)	94.15 (10.88, 351.45)	0.002
	Control group	1 091.00 (112.95, 7 170.25)	784.70 (267.20, 3 688.00)	0.918
Urine pH	RTX group	6.44±0.81^*	6.58±0.67	0.238
	Control group	6.46±0.92^*	6.63±0.92	0.465
Bicarbonate/(mmol/L)	RTX group	18.46±9.20^*	15.05±8.60	0.155
	Control group	15.16±5.19^*	11.64±4.46	0.359
Titratable acid/(mmol/L)	RTX group	1.59 (0.55, 7.15)	2.00 (0.55, 6.15)	0.500
	Control group	6.00 (2.15, 10.46)	5.50 (2.91, 11.65)	0.893
Ammonium ion/(mmol/L)	RTX group	18.99 (8.36, 28.01)	17.44 (12.30, 26.91)	0.345
	Control group	28.83 (17.69, 41.41)	17.37 (12.26, 28.33)	0.080

Data are presented as $\bar x \pm s$ or M (P₂₅, P₇₅). Abbreviations as in Table 2. * In the paired analysis of intra-group data before and after treatment, if the post-treatment sample data were missing, the pair of data was excluded. Specifically, only samples with complete data at both time points were included for subsequent statistical analyses; therefore, the sample size in this table is slightly different from that at baseline.

RTX组7例接受肾组织活检的患者中，伴有肾功能不全的患者在观察期均可见肾功能改善，膜性肾病中有2例患者的尿蛋白明显下降，另2例尿蛋白改善不明显。对照组10例接受肾组织活检的患者中，5例伴有急性或亚急性肾小管间质肾病的患者中4例肾功能有所改善，另1例膜性肾病伴亚急性肾小管间质肾病患者的肾功能未见改善。4例膜性肾病、1例膜性肾病伴局灶节段性肾小球硬化患者的肾功能不全并不突出，观察期均可见尿蛋白的明显下降。

2.5 两组患者治疗前后免疫指标的比较

治疗后，RTX组的IgG [(14.97±5.39) g/L vs. (19.91±11.99) g/L，P=0.044]、类风湿因子(rheumatoid factor, RF) [16.40 (13.50, 22.00) IU/mL vs. 25.00 (18.80, 58.80) IU/mL, P=0.032] 明显低于对照组，RTX组的C3 [(1.29±0.39) g/L vs. (0.99±0.25) g/L，P=0.047]、C4 [(0.37±0.18) g/L vs. (0.29±0.11) g/L，P=0.038]明显高于对照组，见图 2。

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图2 治疗后RTX组和对照组免疫指标的比较

Figure 2 Comparison of immunological features after treatment between the RTX group and the control group

A, immunoglobulin G (IgG); B, complement 3 (C3); C, complement 4 (C4); D, rheumatoid factor (RF); E, γ-globulin; F, anti-α-fodrin. * P < 0.05. RTX, rituximab; ns, no significance.

将治疗前后免疫指标的变化进行组内比较，结果显示RTX组治疗后的IgG、γ球蛋白、抗α胞衬蛋白、RF显著降低( P < 0.05、P < 0.01)，C3、C4显著升高( P < 0.05)；对照组治疗后的RF、γ球蛋白显著降低( P < 0.05、P < 0.01)，C4显著升高( P < 0.01)，IgG、抗α胞衬蛋白较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表 5。

表5 RTX组和对照组治疗前后免疫指标比较

Table 5 Comparison of immunological features before and after treatment between the RTX group and the control group

Items	Group	Before treatment	After treatment	P value
IgG/(g/L)	RTX group	20.98±9.45^*	14.97±5.39	0.013
	Control group	21.25±12.85^*	19.91±11.99	0.081
C3/(g/L)	RTX group	1.03±0.30^*	1.29±0.39	0.047
	Control group	0.98±0.21	0.99±0.25	0.086
C4/(g/L)	RTX group	0.29±0.14^*	0.37±0.18	0.024
	Control group	0.23±0.09^*	0.29±0.11	0.001
RF/(IU/mL)	RTX group	33.40 (17.90, 113.50)	16.40 (13.50, 22.00)	0.034
	Control group	67.65 (20.00, 173.75)	25.00 (18.80, 58.80)	0.012
γ-globulin/%	RTX group	22.60 (18.30, 34.50)	19.35 (18.18, 21.20)	0.005
	Control group	26.15 (18.80, 30.50)	20.00 (15.05, 24.50)	0.002
Anti-α-fodrin/(RU/mL)	RTX group	11.94 (6.46, 19.24)	6.37 (4.68, 8.90)	0.017
	Control group	8.61 (5.07, 17.00)	5.64 (2.81, 8.58)	0.063

治疗后，RTX组和对照组的欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(European League Against Rheumatism Sjögren syndrome disease activity index，ESSDAI)总分[11.5 (6.0, 13.8) vs. 13.5 (11.0, 18.0), P=0.045]、肾脏评分[5.0 (5.0, 10.0) vs. 10.0 (10.0, 12.5), P=0.012]差异有统计学意义。

2.6 治疗后两组患者激素减量及不良反应发生情况的比较

治疗6个月后，RTX组泼尼松用量减至小剂量(0~5 mg，每日1次)的患者为11/17例，比例高于对照组的11/34例(64.71% vs. 32.35%，P=0.038)。

不良反应方面主要表现为感染，RTX组1例(尿路感染)，对照组3例(中耳炎、尿路及肺部感染)；另外，RTX组有1例患者首次输液时出现恶心、皮疹等输液反应，之后的输液过程中未再次发作。两组均未见严重的不良反应，如血液系统异常，神经、精神系统异常及消化系统异常等。

2.7 RTX组患者的药物用量和疗程

回顾RTX组17例患者的药物用量和疗程，有7例患者使用每周375 mg/m²(体表面积)、连续4周的方案，1例患者使用2次输注、每次1 000 mg、间隔2周的方案，9例患者使用每次200 mg、每周1次、共输注4周的方案。

3 讨论

pSS是一种全身性自身免疫性疾病，以淋巴细胞浸润导管上皮为病理特征，不仅累及外分泌腺(如唾液腺、泪腺等)，还累及其他内脏上皮(如肾小管、肺细支气管及肝小胆管等)^[6]。肾脏是pSS的重要受累靶器官，主要以肾小管及肾间质受累多见，在接受肾组织活检的pSS患者中，肾小管受累占比为33.0%~80.5%^[7]，其中，远端肾小管受损在pSS肾损害中占比最高，包括远端肾小管酸中毒、肾性尿崩症、尿浓缩功能障碍。远端肾小管酸中毒主要临床表现为低钾血症、代谢性酸中毒及钙质沉积引起的肾钙化和肾结石。本研究中，RTX组患者在治疗后，尿重碳酸盐较治疗前有所降低，血钾较治疗前有升高趋势，说明RTX治疗后，患者肾小管泌氢功能障碍得到改善，从而缓解了肾小管酸中毒。近端肾小管主要承担重吸收功能，尿视黄醇结合蛋白和尿β2微球蛋白由肾小球滤过膜滤出，随后被近端肾小管上皮细胞重吸收并分解。本研究纳入的患者出现不同程度的尿β2微球蛋白升高，代表肾小管对于小分子的重吸收功能异常，给予RTX干预后，上述指标明显降低，与对照组有显著差异，证实相对于传统免疫抑制药物，RTX对近端肾小管的重吸收功能有一定改善作用。尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶是另一个反映近端肾小管损害的灵敏指标，该指标在肾损害患者经RTX治疗后较治疗前明显降低，也进一步证实了该药物对肾小管酸中毒的改善作用。与此同时，RTX组的24小时尿蛋白也比对照组有所降低，证明RTX减少了肾脏的蛋白丢失。

对本研究中少量患者的肾组织病理结果分析发现，约一半病例表现为膜性肾病或伴随膜性肾病，而不是单纯经典的肾小管间质病变，这与Qiu等^[8]的研究结果相似，说明人们逐渐认识到膜性肾病可能也是pSS肾损伤中比较常见的肾脏病理类型。但是，这也可能是因为患者合并膜性肾病等肾小球疾病时，蛋白尿、水肿等临床表现较重，导致临床医生倾向于更积极地推进肾穿刺，从而导致一定的选择偏倚，造成膜性肾病等肾小球疾病在具有肾脏病理的pSS患者中占比较高。治疗方面，RTX应用于膜性肾病的专家共识指出，RTX对膜性肾病不仅有较高的缓解率，还可以降低蛋白尿，减少复发及不良事件的发生率^[9]。有研究发现，在免疫相关性肾病中，B细胞除了驻留在肾皮质区域，通过呈递自身抗原、促进T细胞信号传导和细胞因子分泌导致肾小管上皮损伤外^[10]，较高的B细胞水平还可增加循环抗体产生，进而形成免疫复合物，沉积于肾小球上皮细胞下，甚至内皮细胞下及系膜区，引发肾小球滤过屏障的损伤，而RTX可耗竭外周循环B细胞亚群，从而通过减少抗体产生、减少组织浸润淋巴细胞而发挥作用。

通过本研究中数例具有肾穿刺病理结果的患者来看，仅存在肾小管间质病变的患者更多的表现为肾功能不全，而蛋白尿通常不突出；而伴有膜性肾病或其他肾小球疾病的患者则会伴随更明显的，甚至是肾病范围的蛋白尿，这与不同病理类型肾脏疾病公认的临床表现是一致的。本研究接受RTX治疗的膜性肾病患者中，伴有肾功能不全的患者均在观察期可见肾功能的明显改善，同时半数患者可以观察到尿蛋白的明显下降及肾病缓解；而接受RTX治疗的肾小管间质病患者，因尿蛋白本身不突出，更多能观察到的是肾脏功能改善。

目前，pSS肾损害的治疗方案尚缺乏大规模循证医学证据，以糖皮质激素联合传统免疫抑制药物治疗为主，有一定治疗效果，但是对于较重的肾损害、持续不缓解或合并多系统受累的患者，则效果欠佳^[11]。B淋巴细胞在SS发病机制中起重要作用，它分化为浆细胞后通过分泌自身抗体和细胞因子、或呈递自身抗原来参与疾病的发生发展^[12]。目前，针对B细胞多靶点的生物治疗正在积极研究中，并逐渐在临床应用，如B细胞表面标志物(CD19、CD20)、B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)以及增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand，APRIL)等^[13]，通过减少B细胞活化或实现B细胞耗竭，以达到减缓疾病进展、改善脏器损害的目的。目前研究最广泛的治疗靶点是CD20抗原，它是一种在前体B细胞和成熟B细胞上发现的跨膜蛋白^[14]。国际上对于RTX治疗pSS及系统受累的结论不一致。有研究发现，CD20单抗可诱导血液和唾液腺中的B细胞快速清除，对早期活动性pSS及有活动性腺外受累的pSS效果较好^[15-16]。然而，Devauchelle-Pensec等^[17]的研究未发现CD20单抗的有效性，可能与该研究纳入的患者均为低疾病活动度的患者，并以干燥、疲劳和疼痛而非重要脏器受累情况为结局观察指标有关。关于CD20单抗对pSS肾损害的疗效研究，Ring等^[18]报道了1例CD20单抗治疗SS合并肾损害的病例，患者的口干症状和唇腺活检中，淋巴细胞浸润程度均有改善，但是肾小管酸中毒未见明显变化。Maripuri等^[2]以CD20单抗治疗3例pSS肾损害患者，肾功能和尿蛋白均有显著改善。近年来，关于CD20单抗的几项大规模随机对照试验证实了其对pSS患者的干燥、疲劳、疼痛等症状及唾液腺功能的改善作用，另外一些非对照研究证实了CD20单抗对关节、血管、肺及周围神经受累的疗效^[19]。我国的《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南》(2023版)中，推荐RTX可用于改善血液系统受累^[20]。在另外一项专家共识中提到，RTX可用于治疗传统免疫抑制药物疗效欠佳、多系统受累(包括血液系统、神经系统、呼吸系统及肾脏受累等)的pSS患者^[21]，可见RTX治疗pSS正逐步应用于临床。但是，针对pSS肾脏受累的研究并不多，暂无单独评估CD20单抗对pSS肾损伤干预效果的研究，所以，本研究通过聚焦CD20单抗RTX对pSS患者各项临床指标的影响，分析该药对pSS肾损害的治疗效果，为以后的临床广泛应用及进一步机制研究提供依据。

国际上几个较大规模的针对pSS多系统损害的随机对照试验，多采取间隔2周输注高剂量RTX的方案，结果显示，在整体反应、器官特异性反应、ESSDAI减少、激素减量等几项中，至少有一项有效^[4]。然而，RTX的疗效时间相对较短，采用4周输注方法可以延长其作用时间、减少复发，对于病情评估较轻的患者可以采用4周低剂量输注方法^[22]。在本研究中，应用4周低剂量的患者较多，考虑可能与患者的系统受累相对单一、程度较轻有关，同时，延长用药时间可避免病情复发等情况。

免疫球蛋白和自身抗体升高是B细胞过度活跃的下游表现。以往研究发现，CD20单抗通过干预三级淋巴组织的形成，不仅耗竭B细胞，还能影响相关细胞、分子等的变化^[5]。本研究发现，治疗后RTX组的IgG、RF、γ球蛋白、抗α胞衬蛋白显著降低，C3、C4显著升高，与对照组相比，IgG、RF也明显降低，这与以往的研究结果是一致的^{[15, 17]}。ESSDAI是一种专门用于评估pSS病情的工具，具有较好的敏感性。本研究对RTX组和对照组治疗后的ESSDAI总分及肾脏评分进行了比较，发现RTX治疗后，ESSDAI总分及肾脏评分均明显低于对照组，说明RTX对pSS的疾病活动度有一定改善作用。值得关注的是，RTX在帮助激素减量方面发挥出了不可忽视的优势。RTX通过耗竭B细胞，进而缓解了临床免疫异常状态。本研究纳入的病例中，RTX组出现1例感染，1例输液反应，未见严重不良反应，可见RTX的安全性良好。

本研究存在一定局限性：首先是单中心回顾性研究，纳入样本量较少，可能存在选择偏倚和数据收集的局限性，这可能影响研究结果的普遍性和可推广性；其次是取得肾病理的患者例数较少，仅能基于临床情况进行病例匹配和对照，未来应该开展多中心、前瞻性研究并获取更多肾病理结果以得到更多可靠证据。

综上，本研究回顾了pSS肾损害患者应用RTX和传统免疫抑制药物的治疗效果，通过对比肾脏受累情况基线相当的两组患者，发现治疗后RTX组患者的尿蛋白代谢功能、肾小管分泌和重吸收功能以及免疫指标均有所改善，并实现了激素快速减量，患者的依从性、安全性较好，说明RTX对于pSS肾损害患者的治疗效果可能优于传统的免疫抑制药物，具有较好的临床应用前景。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明 金月波、赵亚云：设计研究方案；赵亚云、倪梦凡、王蓓、程功、李雪：收集、分析、整理数据；赵亚云、倪梦凡、李雪：撰写论文；何菁、金月波：提出研究思路，总体把关和审定论文。所有作者均参与论文修改，并对最终文稿进行审读和确认。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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