结节病是一种多系统受累的肉芽肿性疾病，患病率在全球不同地区差异显著，韩国、中国台湾地区和日本的患病率为(1~5)/10万人，而瑞典和加拿大的患病率则高达(140~160)/10万人[1]。该病常于青壮年起病，女性患者多于男性。结节病的发生是遗传易感性与环境因素共同作用，引起免疫异常激活及肉芽肿形成，从而出现多器官炎症及功能障碍[2]。结节病以非干酪样上皮细胞肉芽肿形成为基本病理特征，全身器官均可能受累，最常见的受累部位为肺部及双侧肺门淋巴结，首发于眼部病变的患者常常被忽视。本研究通过回顾性分析，聚焦于眼部病变首发的结节病患者，力图提供客观的疾病现状与控制数据，以期提升临床认知，推动该类患者的规范化治疗。
1 资料与方法
1.1 研究对象
调查对象为2010年7月至2025年7月就诊于首都医科大学附属北京同仁医院风湿免疫科的结节病患者。严格把握纳入及排除标准，共收集23例结节病患者病例资料。
纳入标准：确诊的结节病患者符合《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》的诊断标准[3]。结节病的诊断主要依靠临床、影像和病理学资料进行综合判断。在受累部位组织活检明确为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿的基础上，结合患者的临床、影像学表现，除外其他病因后可确诊为结节病。
排除标准：合并恶性肿瘤、其他自身免疫病及感染的患者。
1.2 研究方法
采用回顾性病例系列研究的方式，由2名经过培训的风湿免疫科医师组成调查员小组，征得患者同意后，通过门诊及住院病历收集结节病患者的病历资料，并通过电话进行随访，进行回顾性分析。
1.3 研究内容
1.3.1 患者一般情况
包括患者性别、年龄等。
1.3.2 患者疾病情况
包括病程、诊断时间(出现临床症状到首次由医生明确诊断的时间)、首发症状、病变部位(眼部、肺、皮肤、关节等)的临床表现、实验室指标[包括C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)、补体C3及补体C4] 等。对于肺部受累患者，评估影像学分期；眼部病变患者记录眼部病变类型；皮肤受累患者记录皮肤损害类型。
1.3.3 患者治疗情况
记录治疗结节病的药物(包括激素、免疫抑制剂、生物制剂等)用法、用量及使用时间。记录治疗效果及治疗后出现复发的情况，结节病复发定义为结节病的临床和影像学经治疗好转稳定后又出现结节病活动的证据，并经影像学或病理证实，同时需排除感染、药物不良反应等可能导致类似表现的情况。
1.4 统计学分析
所有统计分析均使用SPSS 26.0软件进行。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差($\bar x \pm s$)表示，并且两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数[M (P25，P75)] 表示，并且两组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类资料使用频数和百分比表示，两组间比较采用卡方检验，但当列联表中理论频数 < 1时，使用Fisher精确检验进行组间比较，本研究应用Fisher精确检验比较了眼部病变首发组和非眼部病变首发组的性别构成。鉴于本研究为探索性分析，因此未对多重比较进行校正。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
符合纳入标准的结节病患者共有23例, 其中女性患者16例，占69.6%(16/23)，男性患者7例，占30.4%(7/23)，男女比例为1 ∶ 2.3；年龄18岁至76岁，平均年龄(45.1±14.1)岁；发病年龄17岁至69.5岁，平均发病年龄(43.37±2.85)岁；病程最短0.1年，最长10年，中位病程0.5(0.25，1.50)年；诊断用时最短0.05年，最长10年，中位诊断时间0.5(0.20，1.00)年。
2.2 临床症状
23例患者中，14例患者以眼部病变为首发表现，占60.9%(14/23)，包括眼红、眼痛、视力下降、眼睑肿胀等；7例患者以呼吸系统为首发表现，占30.4%(7/23)，包括咳嗽、声嘶、肺部检查发现；2例患者以关节肿痛为首发表现，占8.7%(2/23)。
2.3 眼部病变
随着病情进展，23例患者中存在眼部病变患者19例，其中7例为单眼，12例为双眼。19例眼部病变患者中非感染性葡萄膜炎患者8例(非感染性葡萄膜炎眼底荧光造影结果见图 1)，占34.8%(8/23)；眼眶肿物患者6例，占26.1% (6/23)[其中5例患者为泪腺肿大(泪腺肿大眼眶磁共振成像见图 2)，1例患者为泪腺肿大合并眼肌受累]；眼眶肿物合并非感染性葡萄膜炎患者2例，占8.7%(2/23，其中1例患者为泪腺肿大合并皮下软组织受累，另1例患者为眼睑皮下软组织受累)；非感染性葡萄膜炎合并视网膜血管炎患者1例，占4.3%(1/23)；视神经炎患者1例，占4.3%(1/23)；视神经鞘膜炎1例(眼眶磁共振成像结果见图 3)，占4.3%(1/23)。23例患者中无眼部病变患者4例，占17.5%(4/23)。
图1 结节病双眼非感染性葡萄膜炎眼底荧光造影Figure 1 Fundus fluorescein angiography of bilateral non-infectious uveitis in sarcoidosis Fundus fluorescein angiography reveals bilateral peripheral capillary leakage. A, right eye; B, left eye. |
图2 结节病泪腺肿大眼眶磁共振成像Figure 2 Orbital magnetic resonance imaging of lacrimal gland enlargement in sarcoidosis Orbital magnetic resonance imaging demonstrates bilateral lacrimal gland enlargement with anterior displacement, exhibiting mildly hypointense signal on T1-weighted imaging (A) and hyperintense signal on T2-weighted imaging (B), with marked enhancement post-contrast administration (C). |
2.4 治疗情况
23例患者中，1例患者放弃治疗，22例患者进行了治疗，初始激素剂量为等量强的松(0.5~1.0)mg/kg，其中7例使用激素联合甲氨蝶呤，7例中1例为眼部病变首发患者，6例为非眼部病变首发患者；7例使用激素联合甲氨蝶呤、环磷酰胺，7例中5例为眼部病变首发患者，2例为非眼部病变首发患者；3例使用激素联合环磷酰胺，3例中2例为眼部病变首发患者，1例为非眼部病变首发患者；1例眼部病变首发患者使用激素联合甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤；1例眼部病变首发患者使用激素联合吗替麦考酚酯；1例非眼部病变首发患者使用激素联合吗替麦考酚酯、羟氯喹；1例眼部病变首发患者使用激素联合硫唑嘌呤、阿达木单抗；1例眼部病变首发患者使用环孢素联合阿达木单抗。中位随访时间21.21(5.00, 147.29)个月，随访过程中患者症状均有好转，其中有2例患者在停药后出现复发，有4例患者视力好转。2例复发患者其中1例患者为肺部及关节受累，停药2年后肺CT出现新增右肺中叶、上叶弥漫分布微小结节，给予甲泼尼龙及甲氨蝶呤治疗；另1例患者为眼部、肺及皮肤受累，停药半年后视力下降伴视野向心性缩小，肺CT双肺门及纵隔内多发淋巴结较前增多，双肺内结节影较前增多，皮肤结节再次出现，激素及环磷酰胺治疗后症状再次好转。4例视力好转的患者中3例患者为非感染性葡萄膜炎，1例患者为视神经鞘膜炎。
2.5 眼部病变首发患者临床特点
23例患者中，14例患者以眼部病变为首发表现，9例非眼部病变首发。两组患者平均年龄、发病年龄、病程、随访时间差异无统计学意义。眼部病变首发患者的CRP及ESR均较非眼部病变首发组更低，差异有统计学意义(P=0.042, P=0.033)。两组患者ACE、IgG、IgA、IgM、补体C3及补体C4水平差异无统计学意义。相较于非眼部病变首发组患者，眼病首发组患者诊断用时更长，差异具有统计学意义(P =0.025)。详情见表 1。
表1 眼部病变首发和非眼部病变首发的结节病患者临床特征Table 1 Clinical characteristics in sarcoidosis patients with ocular-onset or non-ocular-onset as the initial manifestation |
| Items | Ocular-onset (n=14) | Non-ocular-onset (n=9) | P value |
| Female, n(%) | 7 (50) | 9 (100) | 0.019 |
| Age/years, $\bar x \pm s$ | 45.00±15.84 | 45.22±11.71 | 0.972 |
| Age of onset/years, $\bar x \pm s$ | 42.54±15.22 | 44.68±11.57 | 0.722 |
| CRP/(mg/L), M (P25，P75) | 1.90 (0.50, 4.62) | 11.70 (0.90, 31.45) | 0.042 |
| ESR/(mm/h), M (P25，P75) | 14.00 (8.50, 24.00) | 26.00 (15.50, 47.00) | 0.033 |
| ACE/(U/L), $\bar x \pm s$ | 37.36±18.33 | 44.33±24.95 | 0.448 |
| IgG/(mg/dL), $\bar x \pm s$ | 1 196.48±249.65 | 1 283.44±395.03 | 0.544 |
| IgA/(mg/dL), $\bar x \pm s$ | 218.69±107.86 | 275.86±127.95 | 0.281 |
| IgM/(mg/dL), $\bar x \pm s$ | 103.64±43.97 | 135.76±56.38 | 0.158 |
| Complement C3/(mg/dL), $\bar x \pm s$ | 110.08±31.11 | 134.39±25.73 | 0.077 |
| Complement C4/(mg/dL), $\bar x \pm s$ | 27.34±11.23 | 31.02±7.46 | 0.412 |
| Duration/years, M (P25，P75) | 1.00 (0.36, 4.25) | 0.50 (0.23, 0.75) | 0.092 |
| Time to diagnosis/years, M (P25，P75) | 1.00 (0.36, 1.50) | 0.20 (0.10, 0.75) | 0.025 |
| Follow-up time/months, M (P25，P75) | 24.23 (2.78, 148.42) | 12.54 (10.15, 122.34) | 0.801 |
CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; ACE, angiotensin-converting enzyme; IgG, immunoglobulin G; IgA, immunoglobulin A; IgM, immunoglobulin M. |
3 讨论
目前认为结节病的发病是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。非裔及欧裔美国人的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)显示HLA-DRA、HLA-DRB5、HLA-DRB1、BTNL2、ANXA11和NOTCH4基因与结节病的发生相关[7]，而在日本人群中，GWAS发现CCL24, STYXL1-SRRM3和C1orf141-IL23R基因可能参与结节病的发病机制[8]。另外，环境中的病原体也被认为参与了结节病的发病过程，其中分枝杆菌(Mycobacterium)被视为结节病的重要候选致病病原体[9-10]。在多项研究中，结节病患者的肉芽肿中检测到痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)[11-12]，痤疮丙酸杆菌可在肺部和淋巴结中形成潜伏感染，在特定条件下被内源性激活，并在潜伏感染部位增殖，触发肉芽肿性炎症，全身多个器官中潜伏的痤疮丙酸杆菌均有可能被激活，进而促进系统性结节病的发生[13]。
临床症状方面，结节病最常见的眼部病变为非感染性葡萄膜炎，在一项近期研究中，发现在非感染性葡萄膜炎患者中，结节病占比1.57%[14]。本研究中结节病眼部受累普遍且常为双侧，其表现以非感染性葡萄膜炎和泪腺肿大为主，亦可涵盖视网膜血管炎、视神经炎及视神经鞘膜炎等。值得注意的是，在泪腺肿大的临床鉴别诊断中，结节病常被忽视，风湿免疫科医生在评估泪腺肿大的患者时，除需考虑IgG4相关疾病外，亦应将结节病纳入鉴别诊断范畴。另外，肺部是结节病的典型受累部位，关节及皮肤症状也值得关注，尤其是皮肤受累，进行活检可为确诊提供关键依据。
本研究23例患者中，14例为眼部病变首发，9例为非眼部病变首发，眼部病变首发的结节病患者诊断用时高于非眼部病变首发患者。在临床工作中，眼部病变首发的患者确实诊断难度更大，易被忽略，容易出现误诊、漏诊及延迟诊断。对于许多疑似结节病的非感染性葡萄膜炎的患者而言，活检创伤性较大，在临床上极少进行眼部活检，因此，2009年首届眼部结节病国际研讨会(International Workshop on Ocular Sarcoidosis, IWOS)制定并发布了眼内结节病的诊断标准[15]，并于2019年修订了该标准[16]。该标准包含一组具有提示意义的眼科检查结果与实验室及影像学检查项目。对于眼病首发的结节病患者，及时完善胸部影像学检查及相关实验室指标对于尽早明确诊断至关重要，对于可行肺部淋巴结、皮肤、皮下结节等活检的患者，活检为诊断的金标准。
值得深入探讨的是，在本研究中，眼部病变首发的患者炎症指标较非眼部病变首发患者更低。当结节病累及眼部时，患者全身炎症指标常无明显升高，一方面由于眼部病变可能独立于全身炎症活动，另一方面，常用的全身炎症评估指标如CRP、ESR等对结节病眼部病变的敏感性不足。眼部病变首发结节病的肉芽肿性炎症可能主要局限于眼部，尚未引发可被常规血液检查能检测出的剧烈炎症反应，易导致首诊医生忽略系统性疾病的可能，从而解释了为何会出现显著的诊断延迟。这一结果提示对于以非感染性葡萄膜炎、泪腺肿大、视神经病变等眼部病变首发的患者，即使其全身炎症指标正常，临床医生也不能轻易排除结节病的诊断。以往医生过度依赖炎症指标升高来诊断系统性疾病的做法需要修正。
本研究入组患者绝大多数都进行了全身系统性治疗，包括激素、免疫抑制剂及生物制剂，治疗效果良好，经治疗后患者眼部病变及全身症状改善。有研究报道经激素治疗诱导疾病缓解的患者中，超过70%的病例会在激素减量过程中出现复发[17]。本研究中，无单用激素患者，均为激素联合免疫抑制剂或生物制剂治疗，在中位随访时间近2年过程中，仅2例患者出现停药后复发情况。在结节病系统性治疗过程中，正确应用免疫抑制剂及生物制剂在治疗过程中能降低激素毒副作用及复发风险。
本研究存在一定的局限性: (1)样本量有限，这导致亚组分析(眼部病变首发组与非眼部病变首发组)的统计检验效力不足，因此对这些结果的解读应保持谨慎，需要在未来开展更大样本的研究对结果予以验证；(2)为单中心设计，这可能导致研究队列中眼部病变的结节病患者比例显著高于普通人群或其他医院中的结节病患者，这种偏倚限制了本研究结果的外推性，可能更适用于以眼部问题为首要或突出表现的结节病患者，建议今后开展前瞻性、多中心研究，涵盖不同层级医疗机构的结节病患者以获得更具普适性的结论。尽管如此，本研究结果为了解结节病在特定亚群，即眼部病变首发患者中的表现提供了有价值的临床参考。
综上所述，以眼部病变为首发受累部位的结节病患者，易因认知不足导致病情被忽略，故需重视并深化对该类结节病的了解，多学科加强合作，为早期诊断和治疗创造条件。
