1 病例资料
1.1 一般资料
青年女性患者，主因“皮疹伴发热1个月”于2024年7月29日入院。患者于2024年6月25日出现无明显诱因发热, 最高可达39 ℃，出现面部、双手皮疹及指端破溃，伴口腔溃疡，无关节肿痛、无明显脱发。2024年6月29日患者至外院感染科就诊，血常规：白细胞1.68×109/L, 血红蛋白94 g/L, 淋巴细胞数0.51×109/L, 中性粒细胞数1.09×109/L, 单核细胞数0.07×109/L，血小板128×109/L；感染指标：血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A，SAA)> 550 mg/L，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.145 μg/L；咽拭子及药物敏感实验结果：流感嗜血杆菌、人腺病毒C组、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr，EB) 病毒早期抗原IgG抗体、EB病毒核抗原IgG抗体阳性，巨细胞病毒抗体IgG测定阳性；生化指标：天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST) 311 U/L, 丙氨酸氨基转移酶(alanine ami-notransferase，ALT) 124.2 U/L，γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transferase，γ-GGT) 135 U/L，余未见异常；免疫指标：抗核抗体核颗粒型和胞质颗粒型1 ∶ 100，抗nRNP/Sm抗体强阳性，抗Sm抗体强阳性，补体C3 0.61 g/L；全身彩超：多发肿大淋巴结，腹盆腔积液(少量)；胸部CT：双侧腋窝多发增大-肿大淋巴结，双肺未见明显异常；先后给予静脉滴注更昔洛韦抗病毒12 d、甲泼尼龙40 mg 7 d、头孢他啶5 d、头孢哌酮舒巴坦钠2 d治疗后仍有发热。2024年7月15日患者至外院风湿免疫科就诊，血常规：红细胞3.4×1012/L，白细胞1.10×109/L，淋巴细胞绝对值0.64×109/L，中性粒细胞绝对值0.42×109/L，血小板121×109/L；炎性指标：超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP) 6.85 g/L，铁蛋白13 452 μg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 77 mm/h；免疫指标：抗核抗体(+)H 1 ∶ 320, 抗RNP抗体IgG型、抗Sm抗体IgG型阳性, 狼疮抗凝物2.17，抗磷脂抗体未见异常；当时诊断为“系统性红斑狼疮、粒细胞缺乏”，给予人粒细胞刺激因子注射液升白细胞，地塞米松10 mg，每日1次，环孢素125 mg，每日2次，控制原发病，口服用药后患者体温降至正常。2024年7月28日患者再次出现发热，体温最高38 ℃，同时伴头痛、左侧肢体麻木症状，为求进一步诊治入我院。病程中，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，饮食、睡眠可，大小便正常，近期体重无明显减轻。
1.2 诊治过程
入院完善实验室检查：2024年7月30日血常规：白细胞14.27×109/L，红细胞2.89×1012/L，血红蛋白85 g/L，血小板124×109/L；尿常规：白细胞+ -, 细菌计数2 800/μL；生化：白蛋白33.8 g/L，AST 50 U/L，ALT 123 U/L，γ-GGT 324 U/L，余未见异常；电解质、凝血功能、尿培养及24 h蛋白尿定量未见异常。免疫指标：总IgE＞1 120 IU/mL，抗双链DNA抗体滴度、抗单链DNA抗体滴度、免疫球蛋白、补体、抗磷脂抗体均未见异常；炎性指标：hs-CRP 39.88 mg/L，ESR 88 mm/h，PCT 0.08 μg/L，白介素-6(interleukin-6，IL-6)134 ng/L；感染指标：EB病毒核心抗原IgG 179.9 U/mL，EB病毒定量检测未见异常，余未见异常；术前传染指标筛查、结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应未见异常；血液三项：铁蛋白＞1 500 μg/L，维生素B12测定＞1 500 μg/L，叶酸4.74 μg/L；Coombs试验：未见异常。心脏彩超：心脏结构未见异常；腹部彩超：脾轻大；胸部CT：左肺下叶纤维索条，心包积液，双侧胸膜少量积液；头颅MRI(图 1)：右侧顶叶皮下髓质区病灶[右侧顶叶皮下髓质区可见一斑片状异常信号影，T1加权成像(T1-weighted imaging, T1WI)等低信号，T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)等高信号，T2液体衰减反转恢复序列(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2FLAIR)等高信号，弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)高信号，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)低信号]；头颅磁共振血管造影未见明显异常。
图1 2024年7月30日患者头颅MRIFigure 1 Cranial MRI of patient on July 30, 2024 Patchy abnormal signal is observed in the right parietal subcortical white matter (marked with a red box). T1WI shows isointense signal, T2WI and T2FLAIR show hyperintense signal, DWI shows hyperintense signal, and ADC shows hypointense signal, suggesting an acute inflammatory lesion (possible infection or demyelination). T1WI, T1-weighted imaging; T2WI, T2-weighted imaging; T2FLAIR, T2-fluid attenuated inversion recovery; DWI, diffusion-weighted imaging; ADC, apparent diffusion coefficient. |
2024年7月15日外院风湿免疫科考虑患者抗Sm抗体阳性、补体降低、粒细胞缺乏，原发病处于疾病活动期，故需快速控制炎症反应，遂给予地塞米松10 mg，每日1次，环孢素125 mg，每日2次口服，基于患者存在粒细胞缺乏，环孢素可在抑制免疫的同时减少对骨髓造血功能的影响。2024年7月29日入院后因患者再次发热伴神经系统症状，静脉滴注剂型可更快起效且便于剂量调整，于是停用口服药改甲泼尼龙40 mg，每日1次，静脉滴注。2024年7月31日发热持续且炎症指标(hs-CRP 39.88 mg/L)升高，提示病情活动或感染相关炎症加重，需加强抗炎力度，遂将甲泼尼龙增至80 mg，每日1次，静脉滴注，同时给予纠正贫血、保肝、降胆酶对症治疗。2024年8月1日晨起外出检查返回病房后出现双眼涣散、站立不稳、问话不答，于当日下午突发躁动，当时查体：颈强直，四肢肌张力减退，病理征未引出；同时血培养(厌氧瓶)结果提示单核细胞增生李斯特菌(Listeria)。根据病情考虑神经精神狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)、中枢神经系统感染不除外，立即调整治疗方案，加用丙种球蛋白静脉滴注冲击治疗，同时给予美罗培南、利奈唑胺、甲硝唑、复方磺胺甲
唑片抗感染治疗。2024年8月2日患者发热症状较前缓解，行腰椎穿刺，见清亮脑脊液，测压力为185 mmH2O(1 mmH2O= 9.81 Pa)，留取标本。患者家属诉患者苏醒后，意识清晰，问话可答，追溯病史，患者数十日前因食剩饭腹痛、腹泻1周。
唑片抗感染治疗。2024年8月2日患者发热症状较前缓解，行腰椎穿刺，见清亮脑脊液，测压力为185 mmH2O(1 mmH2O= 9.81 Pa)，留取标本。患者家属诉患者苏醒后，意识清晰，问话可答，追溯病史，患者数十日前因食剩饭腹痛、腹泻1周。由于患者病情复杂，神经系统症状明显，于是在住院期间同时请多学科会诊协助诊治。结合神经内科、感染疾病科及影像科医生的意见，考虑中枢神经系统感染、NPSLE及自身免疫性脑炎不除外，建议在积极抗感染的情况下完善自身免疫性脑炎相关抗体检查及复查头颅MRI。
2024年8月2日脑脊液结果回报：常规：脑脊液外观无色透明，脑脊液蛋白定性测定+ -, 细胞计数97×106/L, 分叶核细胞29.9%, 单个核细胞70.10%；生化指标：乳酸脱氢酶67 U/L, 葡萄糖2.4 mmol/L, 氯123.8 mmol/L, 脑脊液蛋白437 mg/L；细菌培养：普通培养2 d未见细菌生长；免疫指标：抗核抗体1 ∶ 100，补体C3 < 0.183 g/L，C4 < 0.075 g/L。2024年8月5日检查结果：外送脑脊液新一代测序(next-generation sequencing, NGS)：水痘-带状疱疹病毒；自身免疫性脑炎抗体：未见异常；寡克隆带：血清及脑脊液中均见寡克隆带。2024年8月9日给予抗感染治疗第7天，患者问答切题，无头痛，自诉左侧肢体麻木症状较前明显缓解，再次对患者进行腰椎穿刺测脑脊液压力为165 mmH2O。
2024年8月14日患者静脉滴注美罗培南满2周后复查头颅MRI(图 2)，提示右侧顶叶较前明显吸收，考虑治疗有效。患者血培养阳性提示菌血症，脑脊液NGS回报水痘-带状疱疹病毒感染，给予美罗培南静脉滴注抗感染治疗后复查头颅MRI, 提示病灶吸收，遂考虑患者为中枢神经系统感染，并非是NPSLE。患者病情好转要求出院，建议患者继续口服激素、羟氯喹及他克莫司控制病情。患者出院后门诊随诊，未再出现发热、头痛等相关症状，复查血常规提示三系均恢复正常。
图2 2024年8月14日患者头颅MRIFigure 2 Cranial MRI of patient on August 14, 2024 The previously abnormal signal area in the subcortical white matter of the right parietal lobe (marked with a red box) has significantly reduced compared to before, with decreased signal intensity (T2 FLAIR high signal weakened, DWI high signal disappeared), indicating lesion absorption consistent with effective anti-infective treatment, and NPSLE is excluded (NPSLE lesions are mostly non-infectious inflammation; without adjusting the immunotherapy regimen, lesions are unlikely to absorb in the short term). T2FLAIR, T2-fluid attenuated inversion recovery; DWI, diffusion-weighted imaging; NPSLE, neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. |
2 分析与讨论
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)临床表现复杂多样，部分患者可累及神经系统，导致精神及认知障碍，称为NPSLE[1]。1999年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)的分类标准中，确定19种可能见于SLE患者的神经精神症状, 其中12个症状与中枢神经系统有关：如无菌性脑膜炎、脑血管病变、狼疮性头痛、脱髓鞘综合征、运动失调(舞蹈病)、脊髓病、癫痫发作、急性精神错乱状态、焦虑症、认知功能障碍、情感障碍及精神病；7个症状与外周神经系统有关：如急性炎性脱髓鞘病变(格林-巴利综合征)、自主神经病变、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病、单神经病和多发性神经病。NPSLE的发病率为21%~95%，临床表现多样，包括头痛、癫痫、认知功能障碍及精神病等[2]，其发病机制涉及自身免疫介导的血管损伤和免疫复合物炎症性损伤，导致血脑屏障通透性增加，免疫复合物及炎症介质进入脑内[3]。诊断NPSLE需要综合病史、体格检查、实验室检测(包括抗体检测和脑脊液分析)以及神经影像学检查。治疗NPSLE主要基于免疫病理学机制，包括大剂量皮质激素、免疫抑制剂以及针对抗磷脂抗体阳性患者的抗凝治疗[4]。
中枢神经系统感染在SLE患者中较为罕见，可能是由于免疫抑制治疗增加了感染风险。单核细胞增生李斯特菌是一种兼性厌氧的革兰氏阳性短杆菌，主要分布于土壤和腐烂的植物中，大多数的感染源于经口摄入病菌，随后穿透肠道黏膜，引起全身性感染[5]。该菌是一种细胞内寄生菌，可不暴露于细胞外免疫系统，在体内主要靠细胞免疫清除，故CD4+T细胞功能异常是其主要危险因素[6]。免疫系统出现故障的患者更容易发生感染，有研究显示[7]，93%的感染者至少有1种潜在的免疫抑制疾病。单核细胞增生李斯特菌偏好入侵胎盘和中枢神经系统，其机制尚不明确。感染单核细胞增生李斯特菌的临床主要症状为发热性胃肠炎、妊娠期感染、脓毒症、局灶性感染以及中枢神经系统感染[8]。目前通过脑脊液培养及血培养是确诊的唯一方法[9]。
本病例为SLE合并单核细胞增生李斯特菌与水痘-带状疱疹病毒混合感染，此类混合感染在SLE患者中罕见。该患者长期接受激素+环孢素免疫抑制治疗，CD4+T细胞功能受抑制，虽未在脑脊液中直接检测，但患者免疫抑制剂使用史提示可能会出现相应的改变，为单核细胞增生李斯特菌感染创造条件，而免疫抑制可导致潜伏水痘-带状疱疹病毒激活，故二者共同引发CNS症状，增加了与NPSLE鉴别的难度。
患者脑脊液NGS未检出单核细胞增生李斯特菌，可能原因包括：①标本采集时机：2024年8月1日血培养回报单核细胞增生李斯特菌阳性后启动抗感染治疗，2024年8月2日才留取脑脊液标本，早期抗感染治疗可能降低脑脊液中细菌载量，导致NGS检测敏感性下降；②NGS检测局限性：对低载量细菌的检出率低于脑脊液细菌培养，且受标本处理流程影响，本病例脑脊液细菌培养亦为阴性，进一步支持细菌载量低的可能性。本病例存在病原学检测不一致的思辨如下：①血培养阳性是单核细胞增生李斯特菌感染的金标准，结合患者不洁饮食史、免疫抑制状态及CNS症状，可确诊单核细胞增生李斯特菌CNS感染，脑脊液检测阴性系治疗干扰或检测敏感性所致；②脑脊液NGS水痘-带状疱疹病毒阳性，但患者脑脊液无淋巴细胞增多、无葡萄糖正常等病毒感染特征，考虑为潜伏病毒激活后的无症状携带或轻度感染，并非CNS症状的主要病因，需结合临床症状、治疗反应综合判断，避免过度依赖单一检测结果。
单核细胞增生李斯特菌的一线治疗方案首选氨苄西林或青霉素G，对于中枢神经系统感染，通常建议采用联合治疗。备选药物还包括亚胺培南和美罗培南，均对单核细胞增生李斯特菌有很好的体外活性。2024年8月1日因血培养示单核细胞增生李斯特菌，美罗培南对李斯特菌体外活性强，且可透过血脑屏障，适用于CNS感染，遂加用美罗培南；考虑患者有免疫抑制，可能存在细菌耐药风险，且利奈唑胺对革兰阳性菌效果明确，可增强抗感染疗效，故同时给予利奈唑胺联合使用；为了避免遗漏混合感染，加用甲硝唑覆盖厌氧菌。在以上抗感染治疗2周后患者复查头颅MRI病灶吸收，证明用药方案治疗有效。
对于NPSLE的患者，脑脊液结果通常无明显异常，但有报道显示一些脑脊液中的免疫异常可能与其相关，如抗DNA抗体、IgG、寡克隆带、免疫复合物、IL-6、B细胞激活因子等[10]。也有研究比较了中枢神经系统感染的患者和狼疮脑的患者，发现前者有更严重的头痛、呕吐、高热，通常体温大于39 ℃，需要较大的泼尼松剂量及累计剂量，SLE疾病活动度指数评分低，有狼疮肾炎，24 h尿蛋白较高，血白蛋白水平低，hs-CRP水平高，脑脊液中白细胞数量增高、高蛋白、低葡萄糖都有提示中枢神经系统感染的作用[11]。本病例脑脊液压力185 mmH2O、蛋白437 mg/L，较正常值升高, 葡萄糖2.4 mmol/L，较正常值降低，符合中枢神经系统细菌感染特点；而NPSLE患者脑脊液多表现为压力正常或轻度升高、蛋白轻度升高、葡萄糖正常，部分可见寡克隆带，本病例虽有寡克隆带，但结合病原学阳性结果，可排除其作为诊断NPSLE的依据。
综上所述，SLE相关的中枢神经系统感染和NPSLE对患者的生活质量和预后有显著影响，需要综合多学科知识进行精准诊断和个体化治疗。未来的研究需要进一步阐明NPSLE的发病机制，并评估不同治疗方案的效果，以改善SLE患者的神经精神预后。
