类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以侵蚀性、对称性、多关节炎为主要表现的慢性自身免疫性疾病，后期可出现关节畸形、功能丧失[1]。坏死性筋膜炎(necrotizing fasciitis, NF)是由多种细菌协同作用下导致皮下软组织快速扩散、广泛感染的一种罕见的严重皮肤筋膜组织感染性疾病，感染多沿筋膜播散，病情进展迅速，可引起脓毒症休克与多器官功能衰竭，病死率高[2]。有研究表明，尽管采取手术及抗生素治疗等措施，一旦患者出现感染性休克，A组溶血性链球菌(group A Streptococcus, GAS)相关NF的病死率为30%~34%[3]。RA、系统性硬化症、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎并发NF均有文献报道，可能与使用类固醇激素和免疫抑制剂增加感染的风险相关[4]。目前国内外有关RA合并NF的病例报道较少见，可能与其发病率较低，临床症状不典型，容易漏诊、误诊有关，但RA合并NF病情进展迅速、病死率高，临床医生需要高度重视。现将1例RA合并NF患者临床资料及诊治经过报道如下，结合相关文献，总结此类患者发病因素、临床表现、辅助检查及诊治特点，供临床医生参考。
1 病例资料
患者，女，70岁，以“反复多关节肿痛20余年”于2023年10月7日到福建中医药大学附属人民医院就诊。患者20余年前出现双手近端指间关节肿痛，伴四肢麻木，逐渐累及右手第三掌指关节，双腕、双膝、双踝关节，未至医院系统诊治，疼痛时自行服用药粉(具体成分不详)后症状缓解，后逐渐出现双腕关节屈曲畸形。就诊4 d前左膝关节肿痛加剧，伴左侧臀部红肿疼痛，遂就诊于福建中医药大学附属人民医院门诊，患者体温38.3 ℃，左侧臀部、肛周、会阴及右大腿上段外侧红肿痛(图 1)，双手近端指间关节，右手第三掌指关节，双腕、双膝、双踝关节肿痛；腰背部疼痛，予洛索洛芬钠、硫酸氨基葡萄糖等治疗，左膝关节疼痛稍缓解，但左侧臀部红肿痛未见缓解，收住院治疗。入院查体：双手近端指间关节，右手第三掌指关节，双腕、双膝、双踝关节肿胀和压痛，双腕关节屈曲受限。左侧臀部、肛周、会阴、左侧大阴唇及右大腿上段外侧片状红肿，皮温高，压痛明显，未触及异常波动感。双下肢轻度凹陷性水肿，右下肢为甚。辅助检查：白细胞11.5×109 /L，中性粒细胞10.8×109 /L，中性粒细胞百分率93.9%，超敏C反应蛋白(C-reactive protein, hs-CRP)127.90 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)99 mm/h。抗环瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide, CCP)抗体>200.0 U/mL。抗核抗体(antinuclear antibody, ANA) 1 ∶ 100，胞浆颗粒型阳性，余阴性。补体C4 0.13 g/L，类风湿因子850.00 IU/mL，CRP 137.00 mg/L，免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)A、IgG、IgM、C3、抗O均未见异常。降钙素原0.084 μg/L，血浆纤维蛋白原7.21 g/L，D-二聚体4.39 mg/L，CA 125 83.30 U/mL。血钾3.44 mmol/L，血钙1.93 mmol/L，乳酸脱氢酶253.3 U/L，肌酸激酶15.6 U/L，总蛋白44.7 g/L，白蛋白20.6 g/L，白蛋白/球蛋白比例(A/G)为0.85，高密度脂蛋白0.92 mmol/L，载脂蛋白A 1.10 g/L。关节及骨盆平片、腰椎正侧位X线片考虑双手类风湿关节炎改变；双膝关节骨性关节炎；骨盆、双踝关节诸骨未见明显骨质病变；腰椎内固定术后改变。诊断：RA；会阴部、左侧大阴唇、双侧臀部、右侧大腿感染；双膝关节骨关节炎；腰椎间盘突出；腰椎术后；低钾血症；低蛋白血症；CA125升高。
图1 患者双侧股骨和胫腓骨CT图像Figure 1 CT images of patient's bilateral femur and tibia-fibula There are multiple large patchy areas of increased density in the subcutaneous fat tissue of both buttocks and lower extremities, gluteus maximus and perineum, with blurred margins. There are exudative changes in the subcutaneous fat tissue of both lower extremities, as indicated by the red arrows. |
治疗：患者RA病史20年余，目前多关节肿痛，结合辅助检查RA诊断明确，基于28个关节疾病活动度评分(DAS28评分)7.59分，考虑病情高度活动，暂予塞来昔布0.2 g每日2次。患者肛周至会阴部广泛红肿热痛，考虑肛周感染可能，未使用改善病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)及糖皮质激素。入院后体温36.8~ 38.3 ℃波动，予洛索洛芬解热镇痛、头孢呋辛抗感染等治疗后体温恢复正常，同时肛肠科、妇科、骨科多学科联合会诊，建议完善盆腔、右下肢CT或MRI检查。
双侧股骨+双侧胫腓骨中上段+下腹部CT平扫+增强结果考虑双侧臀部、会阴部多发脓肿；双下肢皮下脂肪组织渗出性改变，考虑炎症性病变(图 2)，会诊考虑RA合并NF，遂转入肛肠科在全身麻醉下行肛周、会阴部、双侧大阴唇、双侧臀部、右侧大腿急性坏死性筋膜炎切开引流术，术中切开脓腔内见部分黄稠脓液溢出，味臭，脓腔内见大量黑色坏死组织，清除坏死组织及纤维隔，取部分坏死组织脓液送细菌培养及病理检查；探及感染范围波及双侧臀部、会阴部、双侧大阴唇并向下播散至右大腿。术后诊断RA；肛周、会阴、大阴唇、臀部、右侧大腿急性坏死性筋膜炎；双膝骨关节炎；腰椎间盘突出；腰椎术后；低钾血症；低蛋白血症；CA125升高。术后病理诊断为肛周左侧组织坏死、肛周右侧组织坏死，送检组织呈化脓性改变，伴脓肿及炎性坏死组织形成，局部肉芽组织增生(图 3)。术后一般细菌培养发现金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。药敏试验：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阴性；青霉素G耐药；苯唑西林敏感。术后静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g每6小时1次，连续9 d抗感染及对症治疗。术后第13天，患者诉肛周旁手术切口无明显疼痛，排尿通畅，排便每日1次，质软，量中，肛门手术创面鲜红，无渗血、渗液，肛缘无明显红肿(图 4)。
图2 患者2023-10-08肛周会阴区及下肢术前(A、B)及术后(C、D)情况Figure 2 Pre-operative (A, B) and post-operative (C, D) pictures of the patient on October 8, 2023 |
术后半年随访见图 5，至2025年2月患者仍在规律门诊随诊中。
2 讨论
NF是革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、GAS等)、革兰阴性菌[创伤弧菌(Vibrio vulnificus)等]和厌氧菌等细菌侵犯筋膜所致[5]。研究表明GAS是NF最常见的致病菌，下肢NF最常见致病菌为金黄色葡萄球菌，肛周会阴区最常见GAS感染[6-7]。有研究提示年龄65岁以上是NF发生的危险因素，与不良预后密切相关[7]。国内外研究报道RA、系统性红斑狼疮、免疫功能低下、使用免疫抑制剂、2型糖尿病、高血压、周围血管病、长期酗酒、长期卧床、慢性肾功能衰竭、感染等均是NF的诱发因素[2, 8-9]。韩国学者报道，长期使用糖皮质激素会增加NF的风险[10]。有学者提出非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的使用也是发生NF的危险因素，NSAIDs抑制中性粒细胞功能，并增加肿瘤坏死因子的产生，增加感染的风险[11]，但此观点存在争议；Aronoff等[12]提出NSAIDs治疗可能仅掩盖GAS感染NF的症状。Okai等[6]研究提示NF发病基础可能是血管凝血功能障碍合并细胞因子风暴(CRP、降钙素原、白介素-6、D-二聚体、纤维蛋白原水平升高)，并与NF的严重程度呈正相关。有研究表明RA患者长期的免疫系统异常，导致机体的免疫功能下降，使得感染的风险增加，可能诱发NF[8]。多项研究提示生物制剂虽可有效控制RA的炎症反应及抑制NF急性期反应，但可能掩盖感染严重程度，导致治疗延误和不良预后[6, 13-14]。
本例患者RA病史20余年，年龄70岁，既往未系统诊治，自行服用“药粉”后症状较前明显改善，笔者推测“药粉”可能含有激素或者NSAIDs等成分，长期大量服用可能是并发NF的诱因。同时本例患者纤维蛋白原、D-二聚体及CRP、降钙素原水平升高，与文献报道一致[6]，其发病可能与RA导致凝血-纤溶系统异常、血管凝血功能障碍及合并细胞因子风暴等有关。
NF病情进展迅速，初起皮肤外观如常，逐渐出现红肿热痛，并沿着深浅筋膜播散，或有包块，触之较柔软或有波动感，中期病程3~5 d出现皮肤皲裂、水疱，甚至部分皮肤坏死，晚期出血性大疱、捻发音，皮下组织坏死，并伴随全身症状(发热、心动过速、败血症)，甚至出现脓毒症休克与多器官功能衰竭[8]。NF典型的临床征象为溃口溢出恶臭、咖啡样或灰色稀薄带气泡液体[8]。RA合并NF临床表现以肢体疼痛、肿胀、发热、皮肤瘀斑、大疱为主，有文献报道部分患者未出现发热等感染症状考虑与生物制剂(托珠单抗、英夫利西单抗)抑制淋巴细胞活化、成纤维细胞增殖，以及白介素-1、白介素-6和白介素-8等细胞因子的免疫反应相关[6-7, 14]。朱倩等[15]报道NF发生常见部位依次为下肢、上肢、会阴、躯干、头颈部，其中腹壁、下肢及肛周生殖器区感染的预后较差。本例患者NF发生于下肢及肛周会阴区；表现为皮肤红肿热痛，触之有压痛而未有波动感；手术时切开脓腔内见恶臭黄稠脓液溢出，与NF典型临床表现一致。
手术探查试验是诊断NF的金标准，手术探查可见肿胀、暗淡的灰色组织，且带有少量的褐色渗出物，伴有或不伴有坏死的表现[2]。RA合并NF实验室检查可见白细胞、中性粒细胞、CRP等升高。CT和MRI对筋膜受累、液体积聚敏感，可明确感染的深浅及范围。有研究提示NF患者CT可见患侧的软组织肿胀，筋膜、周围环绕的软组织及皮下脂肪内可见片状密度增高[16]。部分RA合并NF患者X线片无明显异常，考虑与正在使用免疫制剂抑制炎症反应，导致NF进展较缓慢且无严重的症状相关[14]。本例患者手术探查可见大量黑色坏死组织，CT可见双侧臀部及下肢皮下脂肪组织、臀大肌、会阴部散在多发大片状密度增高影，边缘模糊，双侧下肢皮下脂肪组织渗出性改变，与Schulze等[16]报道相符。当RA患者出现可疑NF症状(如下肢及肛周会阴区皮肤红肿热痛)，应及时完善相应影像学检查及肛肠科、妇科、骨科多学科联合会诊以明确NF诊断。
积极的手术清创、负压引流包扎、术后抗感染及对症支持治疗能有效降低NF的病死率。RA合并NF治疗上多采用手术联合抗生素治疗，清创的时机及程度是控制感染及手术成功的关键。前期可使用广谱抗生素控制感染，选择碳青霉烯类、β-内酰胺类与抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗生素，以及甲硝唑等抗厌氧菌药物两联或三联使用[8]。术后抗生素治疗应以手术清创留取的细菌培养药敏结果为指导，在清创术后采取负压引流包扎，可促进肉芽组织生长和创面愈合。本例患者处于NF早期，及时进行了手术清创治疗，清创后予负压封闭引流，术后细菌培养可见金黄色葡萄球菌，药敏试验耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阴性，苯唑西林敏感，故予哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，症状好转后出院，后继续积极换药，创面逐渐愈合。
综上所述，RA合并NF国内外文献报道较少，临床较少见，但其病死率高。RA患者，尤其是长病程、高龄，未规律诊治的患者在使用生物制剂、激素、免疫抑制剂和NSAIDs等药物治疗原发病时，需高度警惕合并NF的发病风险。当合并多种NF高危因素的RA患者出现肢体红肿疼痛、皮肤瘀斑、大疱等可疑感染症状时，需及时完善NF相关实验室及影像学等检查，同时启动多学科联合诊治，早期明确诊断，积极手术及抗感染等治疗，以改善NF患者预后。
