口腔颅颌面部骨组织因创伤、肿瘤、感染及先天性畸形等因素导致的缺损，不仅严重损害患者的生理功能，亦对其心理健康造成巨大冲击，已成为影响患者健康和生活质量的重大问题。传统的自体移植、异体植入等修复手段，虽在一定程度上恢复了组织形态，但因供区损伤、免疫排斥及远期吸收等局限性，使其难以实现真正意义上的生物学功能重建，尤其在复杂、大范围缺损的骨修复中面临巨大挑战。究其内在原因，是缺乏对骨组织再生过程中复杂的细胞行为、信号网络及材料-宿主相互作用的深入解析，导致现有治疗策略难以精准调控修复进程。因此，发展基于机制探索的新理论、新技术和新材料，是目前口腔颅颌面骨再生研究的重要战略方向。
本课题组前期在国家自然科学基金，北京市自然科学基金，国家级、省部级重大人才计划等项目支持下，针对口腔颅颌面骨组织缺损修复的临床难题，创新性地提出了“调控细胞命运-构建智能材料-实现功能重建”新理念。围绕这一关键科学问题，本课题组系统开展了“基础理论-技术突破-产品转化”全链条研究，突破多重制约瓶颈，取得了系列原创性成果：(1)在基础理论方面，揭示了骨骼干细胞(skeletal stem cells, SSCs)命运决定的表观遗传与泛素化调控网络，利用单细胞技术精准定义了功能性干细胞亚群，开辟了凋亡囊泡作为无细胞疗法的新方向，并阐明了其功能多样性；(2)在技术突破方面，创建了形态与功能双重动态可调的4D打印技术，开发了可控降解与生物功能协同的金属表面工程技术，并建立了人工智能(artificial intelligence，AI)驱动的智能设计与制造平台；(3)在产品转化方面，研发了系列基于凋亡囊泡的生物制剂、智能响应性骨修复支架及新一代生物功能化可降解金属植入物。研究成果创新了再生医学基础理论，突破了关键技术瓶颈，形成了口腔颅颌面组织缺损修复的临床新策略，提高了我国在该领域的核心竞争力。
1 SSCs命运的分子调控与精准干预
SSCs作为骨组织再生的核心细胞，其增殖与分化命运的精准调控是骨再生和修复策略的基石。本课题组长期致力于阐明SSCs命运调控的分子机制，研究路径经历了从间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)普适性调控规律的探索，逐步聚焦到利用单细胞技术鉴定特定解剖部位、具备特定功能的SSCs亚群，并实现了对其精准干预，体现了从宏观机制研究到微观精准调控的系统演进。
1.1 干细胞成骨分化的表观遗传调控网络
1.2 细胞命运决定的新靶点与药物再利用
除表观遗传机制外，本课题组进一步探索了细胞命运调控的新层面——泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)，研究揭示，APC/C泛素连接酶复合体的核心组分CDC20在骨损伤修复中发挥关键作用，其通过降解p65蛋白促进成骨，同时通过调控β-catenin信号抑制成脂分化，从而维持MSCs的“成骨-成脂”分化平衡[13-14]。此外，另一泛素连接酶UBE2C被证实可稳定成骨关键蛋白SMAD1/5，进一步拓展了UPS在骨再生调控中的生物学意义[15]。同时，磷酸酶DUSP5也被发现可通过SCP1/2依赖的SMAD1磷酸化途径促进成骨分化，其Linker结构域作为发挥功能的关键区域，为磷酸酶类靶点的药物化提供了新的可能[16]。
1.3 基于单细胞技术的精准靶向
MSCs在体内的真实身份和异质性长期存在争议。本课题组利用人类长骨骨髓样本，结合单细胞转录组测序和单克隆功能验证，发现传统基于集落形成单位(colony forming unit, CFU)和体外分化潜能筛选出的MSCs群体，在体内移植时大多不具备成骨潜能。在此基础上，本课题组首次精准识别并定义了两类功能明确的人类长骨骨髓SSCs亚群：一类高表达CD44、CD73和TM4SF1，具备强大的成骨潜能；另一类高表达LIFR和PDGFRB，主要负责重塑髓腔[20]。
考虑到颅颌面骨与长骨在发育起源和修复能力上的显著差异，本课题组利用大动物模型和人类颅骨样本，成功分离并鉴定出一类具有自我更新能力的ALPL+PDGFD+颅骨骨膜SSCs亚群。机制研究发现，早期生长反应因子1(early growth response protein 1，EGR1)在该亚群激活过程中发挥关键调控作用[21]，这一发现不仅证实了SSCs的“位点特异性”，还提供了一个可靶向的精准分子靶点，为开发基于原位激活颅骨自身修复潜能的新疗法奠定了理论基础。
2 细胞外囊泡：无细胞再生治疗新策略
细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)作为细胞间信息传递的天然载体，为开发“无细胞”的再生治疗策略提供了理想工具。本课题组围绕EVs，尤其是凋亡囊泡，开展了系统性研究。
2.1 从外泌体到凋亡囊泡的策略性拓展
本课题组前期研究证实，MSCs来源的外泌体能够显著促进骨缺损修复[22-23]，然而，外泌体存在提取流程复杂、产率低、成本高昂等瓶颈问题，严重制约了其规模化生产和临床转化。鉴于此，本课题组将研究焦点转向了另一类EVs亚型——凋亡囊泡。细胞凋亡是机体正常的生理过程，人体每天都会有大约2 000亿~3 000亿个细胞完成更新，以维持内环境稳态。与外泌体相比，凋亡囊泡具有提取简单、产量高、成本低、检测容易等突出优势，很好地弥补了外泌体的缺陷，更适合临床转化应用。本课题组率先系统解析了MSCs来源凋亡囊泡的生物学特性，绘制了其独特的蛋白质表达图谱，明确了其特征性表面标志物(如Fas)，并建立了一套可靠的分离与鉴定标准[24]。
2.2 凋亡囊泡的再生机制与功能多样性
2.3 工程化囊泡增强疗效
3 新一代植入物：可降解金属的生物功能化
传统惰性金属植入物存在应力遮蔽、需要二次手术等问题。本课题组致力于开发新型可降解金属，将金属的“降解过程”转变为一个主动的、可控的“生物调控过程”，使其在降解的同时原位释放具有生物活性的离子，促进组织再生。
3.1 可降解镁合金：从控制腐蚀到生物调控
3.2 可降解锌合金：强度、降解与功能的平衡
3.3 金属增材制造：个性化多孔支架
综上，本课题组围绕口腔颅颌面组织骨再生修复的机制解析、材料创新与临床转化这一重要命题，取得的研究成果深化了对口腔颅颌面组织再生分子机制的认知，支撑了再生医学基础理论的革新，创建了以精准调控细胞命运和再生微环境为核心的临床治疗新策略，形成了具有自主知识产权的核心技术与产品，提升了我国口腔颅颌面再生医学领域的医疗创新国际竞争力。
4 智能生物材料：从被动支架到主动调控
生物材料是承载细胞与信号、引导组织再生的关键平台。本课题组在材料领域的研究范式经历了从模仿自然组织结构的“仿生”阶段，到设计能够主动调控生物学过程的“生物活性”阶段，最终迈向了能够根据指令或环境变化进行自适应调控的“生物智能”新阶段[43]。
4.1 第四维度：形态与功能双重动态可调的再生支架
本课题组在3D打印技术的基础上引入“时间”这一第四维度，研发出4D打印骨修复支架，其核心在于实现“形态”与“功能”的双重动态可调。
形态动态可调：针对口腔颌面部不规则骨缺损，传统预成型支架难以完美贴合的临床痛点，本课题组采用形状记忆高分子材料，利用4D打印技术，可为患者“量身定制”支架的最终形态。植入前，该支架可被压缩成较小体积以便于微创植入；植入缺损区后，在体温的触发下，它能自动恢复到预设的精确形态，与复杂的骨缺损边缘实现无缝贴合[44]。
4.2 AI赋能：智能设计与数字化制造
为将复杂的智能材料设计理念高效、精准地付诸实践，本课题组全面引入AI技术，构建了“AI智能设计与优化”系统。在临床端，研发了基于深度学习的口腔颌面部三维智能识别与分析系统，能够从CT或锥形束CT数据中自动分割并识别骨缺损、牙齿缺损的边界，并智能生成修复体的初步设计方案；在研发端，利用AI算法对支架的微观拓扑结构进行力学优化，确保其在具备最佳生物学性能的同时，也能满足承力要求。最终，由AI驱动的优化设计方案，能够无缝对接到3D/4D/6D打印等数字化制造平台，实现从影像扫描到个性化智能支架精准制造的全数字化工作流程[50]。
