终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者肾脏肿瘤的发病风险显著高于普通人群，有研究表明，因ESRD而透析的患者合并获得性囊性肾病(acquired cystic kidney disease，ACKD)是诱发肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)的危险因素，且RCC的发生风险与透析时间呈正相关[1]。ACKD患者发生的RCC有多种病理类型，最常见的是透明细胞RCC(clear cell RCC，ccRCC)，约占45.7%，其次为ACKD相关性RCC(ACKD-associated RCC，ACKD-RCC)，约占31.7%，乳头状肾细胞癌(papillary RCC，pRCC)，约占13.0%。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2020年1月至2025年12月北京大学第三医院因ESRD接受血液或腹膜透析治疗，影像学诊断为ACKD的患者，有患者因伴有实性结节怀疑继发肿瘤，有患者因形成血肿，为明确有无肿瘤或防止大出血而进行肾脏手术切除，术后诊断为ACKD合并/不合并RCC的患者共9例。
1.2 患者临床资料的收集
(1) 基本信息：性别、年龄等；(2)临床资料：ESRD诊断时间、既往史、ESRD病因、透析时间、ACKD、ACKD-RCC诊断时间、影像学、手术方式等；(3)病理特点：ACKD及RCC肉眼特点、ACKD及合并RCC类型、淋巴结/远处转移情况、病理分期等；(4)术后治疗及随访：术后进行的其他治疗情况，通过门诊或电话等方式随访，随访时间截至2026年2月。
1.3 组织病理学检查
所有手术切除标本经10%(体积分数)中性甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，制作4 μm厚切片并进行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色。由两名泌尿专业亚专科病理医师独立阅片，明确病理诊断、病理类型、肿瘤分级及分期。
免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)染色均采用EnVision两步法，在BOND-Ⅲ型(德国徕卡生物系统有限公司)和Roche BenchMark XT型(美国罗氏公司)全自动免疫组化仪上进行，实验流程严格遵循仪器制造商的标准操作进行，并设置相应的阳性对照与阴性对照。一抗(GATA3、CK7、CK20、CAⅨ、CD10、34βE12、P504S、PAX8、FH、2SC、TFE3、TFEB)购自上海中杉金桥公司，其中，GATA3、PAX8、TFE3、TFEB阳性信号在细胞核，CD10、CAⅨ阳性信号在胞膜及胞质，其余抗体阳性信号在胞质。IHC染色的评分标准为：任何强度着色均为阳性，根据阳性细胞比例进行评分，所有细胞均阴性为0分，阳性细胞比例≤25%为1分，阳性细胞比例26%~50%为2分，阳性细胞比例51%~75%为3分，阳性细胞比例≥76%为4分。
1.4 高通量测序检测及数据处理
所有行高通量测序(next-generation sequencing，NGS)检测的样本经HE染色评估肿瘤细胞的比例超过30%。组织DNA进行201基因(厦门艾德生物科技股份有限公司)体细胞基因变异检测，上述基因与已获批或临床研究阶段靶向药物的治疗相关。将10张7~8 μm未进行染色的切片按照DNA FFPE提取试剂盒(厦门艾德生物科技股份有限公司)说明书提取DNA。将30~100 ng基因组DNA与探针杂交，通过延伸连接反应将靶向序列引入环状分子中，经核酸外切酶消化后引入index序列，进行通用PCR制备文库。将质量控制合格的文库在NextSeq500(美国Illumina公司)系统上进行测序(双端测序，2×150个循环)。用AmoyDx ANDAS DataAnalyzer(厦门艾德生物科技股份有限公司)对测序数据进行分析和处理，以准确检测目标范围内的点突变、小片段插入缺失、融合、拷贝数扩增、微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)状态。检测灵敏度为变异等位基因频率(variant allele frequency，VAF)≥3%。测序数据合格标准包括：测序深度≥100×，覆盖度≥95%。体细胞变异按照美国分子病理学协会(American Molecular Pathology Association，AMP)/美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)/美国病理学家学会(College of American Pathologists，CAP)的肿瘤组织变异解读和报告标准与指南(2017版)[4]分为：Ⅰ级(具有明确临床意义的变异)、Ⅱ级(具有潜在临床意义的变异)、Ⅲ级(临床意义未明的变异)、Ⅳ级(良性或可能良性的变异)。
1.5 数据描述
对计量资料采用正态分布检验，不符合正态分布的数据采用中位数(四分位数间距)[M (P25, P75)]表示。
2 结果
2.1 临床特征
9例患者均为男性，因ACKD就诊的年龄为29~64岁，中位年龄为46(39, 54)岁。患者发生ESRD的病因包括：高血压3例、IgA肾病2例、慢性肾小球肾炎2例、糖尿病1例、1例未知。患者诊断ESRD后进行腹膜或血液透析的时间为1~30年，中位透析时间为9.0(5.5, 10.0)年(表 1)，其中3例患者曾进行过肾移植，但因移植肾失功能而继续进行透析。影像学(泌尿系统彩超/CT/MRI)检查均可见双侧肾脏体积缩小伴多发囊肿，部分可见复杂囊肿，其中，7例伴RCC患者中的6例局灶囊壁可见实性占位(1例为移植失败后超声检查发现原肾脏实性占位)，5例发生在左肾，1例发生在右肾，1例累及双肾。所有患者术前均未进行放化疗，7例行单侧肾根治性切除术，2例行双侧根治性肾切除术(1例为ACKD伴双侧RCC，1例为移植失败后原肾切除)，2例同时进行了腹膜后淋巴结清扫。5例的病理分期为pT1期，另2例为pT3a期，术后7例伴RCC患者均在本院规律随访1~32个月，未进行其他治疗，未见复发和转移。
表1 9例获得性囊性肾病及相关RCC临床特征Table 1 Clinical characteristics of 9 cases with acquired cystic kidney disease and associated RCC |
| Case | Gender | Age/years | Etiologies of CKD | Dialysis time/years | Location | Imaging | Treatment | Follow-up/months |
| 1 | Male | 29 | Hypertension | 4 | Left | Multiple bilateral renal cysts with calcification, complex cyst of left kidney | LRN | 33 |
| 2 | Male | 34 | GN | 10 | Bilateral | Multiple bilateral renal cysts with hemorrhage | LRN | 30 |
| 3 | Male | 64 | Hypertension | 30 | Left | Multiple bilateral renal cysts, complex cyst with solid nodule of left kidney | LRN | 24 |
| 4 | Male | 46 | IgAN | 7 | Right | Multiple bilateral renal cysts with solid nodule of right kidney | LRN+RPLND | 11 |
| 5 | Male | 39 | DKD | 5.5 | Left | Multiple bilateral renal cysts, complex cyst with solid nodule of left kidney | LRN | 7 |
| 6 | Male | 45 | GN | 10 | Left | Multiple bilateral renal cysts with hemorrhage and solid nodule of left kidney | LRN | 1 |
| 7 | Male | 60 | Hypertension | 9 | Left | Multiple bilateral renal cysts, complex cyst with solid nodule of left kidney | LRN+RPLND | 2 |
| 8 | Male | 51 | IgAN | 1 | Bilateral | Multiple bilateral renal cysts | LRN | 31 |
| 9 | Male | 54 | NA | 10 | Left | Multiple bilateral renal cysts with hematoma of left kidney | LRN | 36 |
RCC, renal cell carcinoma; CKD, chronic kidney disease; GN, glomerulonephritis; IgAN, IgA nephropathy; DKD, diabetic kidney disease; LRN, laparoscopic radical nephrectomy; RPLND, retroperitoneal lymph node dissection; NA, not available. |
2.2 组织病理特点
ACKD合并RCC的患者7例，其中6例ACKD-RCC，1例pRCC；ACKD不合并RCC的患者2例。
大体观肾脏体积缩小，切面肾皮质变薄，呈多房囊性，大部分囊壁光滑，囊内可见清亮液体，部分伴血肿形成。7例伴RCC患者中的6例累及单侧肾脏，5例肾脏上极或下极可见单发实性结节，1例可见7个实性结节；另1例累及双侧肾脏(左侧可见实性结节，右侧可见部分囊壁粗糙)。结节最大径1.3~7.0 cm，最大径中位值3.0(2.5, 3.5) cm，切面呈灰黄、灰褐色，大部分为实性，质地中等，部分伴坏死，1例切面呈囊实性。
6例ACKD-RCC共7个标本，肿瘤细胞的胞质丰富，大部分呈嗜酸性，局灶胞质透亮，细胞核圆形，核仁明显，呈乳头状、腺泡状、微乳头状、实性排列，1例多发病灶镜下呈微囊状、筛网状结构；肿瘤细胞间及周围可见草酸钙结晶沉积，世界卫生组织/国际泌尿病理学会(World Health Organization/International Society of Urological Pathology, WHO/ISUP)核分级为2~3级；2个肿瘤内可见片状凝固性坏死，3个可见小灶状坏死，肿瘤周围局灶可见非典型肾囊肿，囊壁被覆细胞具有异型性，胞质呈嗜酸性，大部分为单层，局灶可见乳头状结构，4个囊壁可见草酸盐结晶，1个周围肾实质可见微小乳头状腺瘤，2个伴血肿形成。病理分期分别为pT1(5例)和pT3a(1例)，见图 1、表 2。
图1 ACKD及相关RCC的组织病理学和IHC特点Figure 1 Morphological and IHC characteristics of ACKD and accompanied RCC A, ACKD-RCC, tumor cells show abundant eosinophilic cytoplasm with papillary structure and oxalate crystals in stroma (HE ×200); B, ACKD-RCC, tumor cells show abundant eosinophilic cytoplasm forming glandular structure, accompanied by abundant oxalate crystals (HE ×100); C, ACKD-RCC, tumor cells exhibit clear cytoplasm, arranged in solid/glandular pattern (HE ×200); D, ACKD-RCC, tumor cells show abundant eosinophilic cytoplasm, arranged in microcystic or cribriform pattern (HE ×100); E, pRCC, tumor cells show eosinophilic cytoplasm with papillary structure (HE ×200); F, minimal oncocytic papillary adenoma (HE ×200); G, ACKD-RCC, atypical renal cyst adjacent to ACKD-RCC with oxalate crystals in the cyst wall (HE ×200); H, ACKD, atypical renal cyst has atypical cells with clear or eosinophilic cytoplasm in cyst wall with micropapillary structure (HE ×100); I, ACKD-RCC, focal positive expression of CK7 (IHC ×100); J, ACKD-RCC, diffuse positive expression of P504S (IHC ×200). ACKD, acquired cystic kidney disease; RCC, renal cell carcinoma; ACKD-RCC, ACKD-associated RCC; pRCC, papillary RCC; HE, hematoxylin-eosin; IHC, immunohistochemistry. |
表2 9例获得性囊性肾病及相关RCC的病理特征Table 2 Pathological characteristics of 9 cases with acquired cystic kidney disease and associated RCC |
| Case | Number of tumors | Diameter/cm | Histology | WHO/ISUP grading | Necrosis | Oxalate crystals | Calcification | pT stage | Concurrent lesions |
| 1 | 1 | 3 | ACKD-RCC | 2-3 | Yes | Yes | No | T1 | Atypical renal cysts |
| 2 | 2 | 2.5, 1.3* | ACKD-RCC | 2-3 | Yes | Yes | Yes, No | T1 | Atypical renal cysts and papillary adenoma |
| 3 | 7 | 3.5# | ACKD-RCC | 3 | Yes | Yes | Yes | T1 | Atypical renal cysts |
| 4 | 1 | 2.4 | ACKD-RCC | 3 | No | Yes | Yes | T1 | Atypical renal cysts |
| 5 | 1 | 3.8 | ACKD-RCC | 3 | Yes | Yes | Yes | T1 | Atypical renal cysts |
| 6 | 1 | 7 | ACKD-RCC | Yes | Yes | Yes | T3a | Atypical renal cysts | |
| 7 | 1 | 3 | ACKD, pRCC | 3-4 | Yes | No | Yes | T3a | Atypical renal cysts |
| 8 | ACKD | No | No | Yes | Atypical renal cysts and papillary adenoma | ||||
| 9 | ACKD | No | No | No | Atypical renal cysts |
* The maximum diameter of the left tumor is 2.5 cm, the maximum diameter of the right tumor is 1.3 cm. # The maximum diameter of the largest tumor in Case 3 is 3.5 cm. ACKD, acquired cystic kidney disease; RCC, renal cell carcinoma; ACKD-RCC, ACKD-associated RCC; pRCC, papillary RCC; WHO/ISUP, World Health Organization/International Society of Urological Pathology. |
2.3 IHC结果
6例ACKD-RCC患者P504S、FH评分均为4分(6/6)，CK7评分分别为4分(3/6)、2分(2/6)和1分(1/6)，CD10评分为1分(4/6)和0分(2/6)，CAⅨ、2SC、TFE3、TFEB评分均为0分(6/6)。
1例pRCC患者CD10、P504S、PAX-8评分为4分，CK7、CAⅨ、2SC、TFE3、TFEB评分为0分。
2.4 NGS检测结果
NGS检测发现，1例ACKD-RCC患者检出PIK3CA : c.2176G>A (p.E726K)，为具有潜在临床意义的变异(Tier Ⅱ级变异)，频率为30.86%；pRCC患者检出SETD2: c.3521_3522del (p.T1174RfsTer5)，为具有潜在临床意义的变异(Tier Ⅱ级变异)，频率为24.84%。所有RCC患者MSI评估结果均为微卫星稳定型。
3 讨论
血液或腹膜透析疗法替代肾脏功能对于ESRD患者至关重要，但是会导致ACKD发生，即非多囊肾患者的单侧肾脏囊肿数量≥3个或囊肿占据肾实质体积的比例>25%[5]。ACKD患者继发RCC的风险随透析时间延长而增加，常见的病理类型包括ccRCC、ACKD-RCC和pRCC等，其中，ACKD-RCC是一种具有独特临床、病理和分子特征的RCC病理类型。
ACKD-RCC比较罕见，以往文献报道多为个案或者小宗病例，Duong等[6]分析了2006—2022年间共26篇ACKD相关RCC的文献数据，包括2 199例ACKD患者的2 314个肿瘤，分析其中包含的363例ACKD-RCC患者(共418个肿瘤样本)的临床病理和分子遗传学特点。ACKD-RCC患者的平均透析时长为12.4年，ACKD继发ccRCC或pRCC患者的透析时间往往在10年内。Kojima等[7]的研究发现，发生转移的ACKD-RCC患者透析时间长于未发生转移的ACKD-RCC患者(≥20年vs. < 20年)。本研究中，6例ACKD-RCC患者的透析时间为4~30年(平均11.1年，中位时间8.5年)，1例pRCC患者的透析时间为9年，仅1例ACKD-RCC患者术前透析时间超过20年，目前术后未进行治疗，随访24个月未见复发和转移。
文献报道ACKD-RCC患者以男性为主(80.2%)，本组6例患者均为男性，与pRCC患者相比，多个病灶更为多见(中位数2.45)。肿瘤分期方面，ACKD-RCC的临床分期相对较早，T3~4期肿瘤少见(8.7%)，较少发生淋巴结和远处转移(分别为3.4%和5.8%)。本组6例ACKD-RCC中，5例为pT1期，1例为pT3a期；1例pRCC为pT3a期，临床上均无淋巴结转移和远处转移的证据。
非典型肾囊肿指的是囊肿被覆上皮具有一定程度的结构或细胞的非典型性，但尚达不到恶性的诊断标准[11]。组织学上，非典型肾囊肿存在明显的异质性，胞质透亮或呈嗜酸性，结构上表现为复层上皮或乳头状结构等。2016年，Matoso等[12]根据非典型肾囊肿形态学、免疫表型和分子遗传学特征将非典型肾囊肿分为3型：透明细胞型、嗜酸细胞复层型以及嗜酸细胞乳头型。随后在2018年，Sun等[13]报道了16例发生在ACKD背景中具有与ACKD-RCC相似组织学特征的非典型肾囊肿，称为ACKD-RCC样非典型肾囊肿，诊断标准为：(1)单房、多房性囊肿或呈簇聚集的囊肿，被覆上皮具有嗜酸性或透明胞质，类似于ACKD-RCC的细胞；(2)囊壁内无实性肿瘤生长。本研究中，6例ACKD-RCC肿瘤周围经充分取材, 均见非典型肾囊肿，囊肿被覆细胞与ACKD-RCC细胞形态相似，囊壁可见草酸盐结晶，提示这类非典型囊肿可能为该肿瘤的前驱病变，但还需要更多分子层面的证据来支持，其中1例还可见微小乳头状腺瘤。本研究中不伴RCC的2例ACKD同样可见非典型肾囊肿伴微乳头结构，其中1例囊壁被覆细胞的胞质呈嗜酸性，同时可见微小乳头状腺瘤；另1例囊壁被覆细胞的部分胞质呈嗜酸性，部分胞质透亮，形态亦符合ACKD-RCC样非典型肾囊肿的诊断标准。
根据文献报道，ACKD-RCC最常见的分子遗传学改变是3号和16号染色体的拷贝数异常(55.6%和92.6%)，拷贝数扩增比拷贝数减少更常见，最常见的错义突变基因是KMT2C (25%)和TSC2 (18.75%)，其他变异基因包括SMARCB1、SETD2、NF1、NOTCH4、BRCA2、CANT1、MTOR、PTCH1等[8, 14]。Kim等[15]的研究发现，KMT2C和TSC2基因变异在低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤中很常见，可能参与染色质重塑及囊肿形成过程。ccRCC的常见遗传学特征为3p染色体缺失与5p染色体获得，pRCC则以7号及17号染色体获得为典型表现，同时还可检测到多种基因变异，包括BAP1、CDKN2A、PBRM1、SETD2等[16]。上述研究结果表明，ACKD-RCC的遗传学特征与ccRCC和pRCC等主要RCC病理类型不同，但缺乏特异性的基因变异。本组病例均进行了NGS检测，6例ACKD-RCC中1例检测到PIK3CA基因错义突变c.2176G>A(p.E726K)，该突变之前在ACKD-RCC中未见报道，在美国ClinVar数据库中被认定为致病性变异。PIK3CA基因编码的蛋白为磷脂酰肌醇3-激酶的催化亚基，当其异常激活时，会激活下游多条信号通路，导致细胞增殖、存活及迁移过程失调控，进而促进肿瘤进展[17]。本研究中的pRCC病例检测到SETD2基因变异c.3521_3522del(p.T1174RfsTer5)，该变异为移码突变，导致SETD2蛋白表达提前终止。以往研究发现，SETD2基因功能缺失可通过复制应激及DNA修复受损，在RCC早期阶段导致基因组不稳定性[18]。Wang等[19]通过整合基因组学研究发现，SETD2基因突变在汉族人群ccRCC伴癌栓的患者中检出率极高，与肿瘤转移相关。本研究中的该例患者术前透析时间为9个月，肿瘤组织中可见大片凝固性坏死，WHO/ISUP核分级为3~4级，可见小灶状肉瘤样分化，该患者行肾脏根治术及腹膜后淋巴结清扫术，肿瘤分期为pT3a，术后未进行其他治疗，目前仅随访2个月，长期预后还需要进一步随访。
多数报道认为ACKD-RCC属于惰性肿瘤，通常分期较早且转移较少见，但是Kojima等[7]的研究队列分析了9例发生转移和23例无转移ACKD-RCC患者的临床病理特征，经预后分析显示，与转移相关的具有统计学意义的不良预后因素包括：血液透析时长(≥20年vs. < 20年，P=0.008 5)和肿瘤坏死(P=0.049)。因此，对于血液透析时间较长且肿瘤存在凝固性坏死的ACKD-RCC患者，建议进行密切监测。Amori等[20]最近报道了1例有3个独立肿瘤的ACKD患者，其中2个为ACKD-RCC(1个肿瘤局灶可见肉瘤样分化)，另1个为肉瘤样分化的RCC，患者术后发生了肺和骨转移，3个月后死亡，提示肉瘤样分化具有预后不良的意义。
本组病例中，检出PIK3CA基因变异的1例ACKD-RCC患者术前透析时间为10个月，肿瘤组织中可见大片凝固性坏死，核分级为3级，肿瘤分期较晚(pT3a)，但该患者目前术后仅1个月，临床还需加强随访。对于ACKD-RCC出现显著坏死，核级别高和分期晚的患者，建议进行分子检测以寻找治疗和预后相关的更多预测指标。
ACKD是接受透析治疗的ESRD患者的常见并发症，多见于中青年男性，本研究中，9例ACKD及继发RCC患者均为男性。ACKD-RCC病理形态学以乳头状结构为主，均可见草酸盐结晶，IHC检测显示P504S及CK7阳性。本组病例中，ACKD不论是否继发肿瘤均可见非典型肾囊肿，对于ESRD相关的ACKD患者，无论影像学是否有占位均应对增厚的囊壁或间隔充分取材，以发现可能的非典型囊肿等前驱病变。本研究提示，对于长期透析的中青年男性ESRD患者，应加强肾癌的影像学筛查，关于ACKD-RCC的发病机制及分子遗传学特征需要更多研究。虽然文献报道多数ACKD-RCC预后较好，但透析时间超过20年，伴有凝固性坏死或肉瘤样分化的肿瘤有较高的转移风险，建议进行分子检测并密切随访。
