近年来，为了更好地识别在白光内镜下易漏诊的病变，图像增强内镜(image-enhanced endoscopy, IEE)被更广泛的使用，IEE是在内镜检查过程中通过染料、光学或电子手段增强黏膜对比度的内镜成像技术，目前缺少研究探讨IEE在提升SMEGC检出率和减少漏诊方面的作用。本研究回顾性分析SMEGC患者临床、内镜、病理特征，旨在探究漏诊病灶的危险因素，为减少漏诊及肿瘤进展风险提供预测依据。
1 资料与方法
1.1 研究人群和数据来源
本研究采用病例对照研究，回顾性分析北京大学第三医院2005年1月1日到2022年12月31日期间于消化科、普通外科、胸外科住院接受治疗的早期胃癌患者的临床、内镜、病理资料。纳入标准：(1)行内镜下切除或外科手术，术后病理诊断为早期胃癌的患者；(2)病理诊断为SMEGC患者。排除标准：(1)内镜或病理下难以区分病灶的个数的多灶性早期胃癌；(2)临床影像学高度怀疑为进展期胃癌；(3)接受过新辅助治疗的胃癌；(4)特殊类型的胃癌如胃底腺型胃癌等。本研究获得北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准(批准号：M2021597)，研究对象均签署知情同意书。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染状态依据患者初治时内镜活检的Warth-Starry染色结果、13C尿素呼气试验、粪便Hp抗原以及病史综合判断，根除史依靠病史提供。是否有萎缩或肠化生的背景黏膜按照可操作的胃炎评价系统(operative link for gastritis assessment, OLGA)、可操作的肠上皮化生评价系统(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment, OLGIM)进行分型。自身免疫性胃炎的诊断根据内镜表现、抗胃壁细胞抗体、抗内因子抗体结果综合判断。
SMEGC漏诊的原因有: (1)内镜下未观察到病变：初诊胃镜检查时没有拍摄病变的照片；(2)内镜下观察到但未活检：有病变处照片，但没有取活检；(3)活检未取到：对疑似病灶处取活检，但病理未提示癌。对漏诊原因的判断由内镜经验3年以上的内镜医师进行。
1.2 统计学分析
数据分析通过R软件(4.2.3版本)及SPSS 27.0软件进行。符合正态分布的连续性变量用均数±标准差表示，分类型变量以例数及比例表示。所有的数据收集通过检索电子病历系统并使用Excel进行整理，SMEGC的判断经过双人核对。通过Fisher’ s精确概率法对分类型变量进行单因素分析，用独立样本t检验对连续型变量进行分析。对P＜0.05的变量或经验上考虑可能与SMEGC漏诊相关的变量被纳入二元Logistic回归，计算危险因素的比值比(OR)。患者的漏诊病灶与检出病灶采用列联表相关性检验进行分析，当同一患者存在≥2个检出病灶或≥2个漏诊病灶时，选取该患者直径较大或浸润较深的病灶特征作为代表，用于构建列联表。P＜0.05被认为差异具有统计学意义，均为双边检验。
2 结果
2.1 患者临床特征
共收集到846例早期胃癌患者，按照纳入和排除标准，纳入57例SMEGC患者，共133个病灶，包含112个并存病灶和21个漏诊病灶。漏诊患者有18例，漏诊率为31.6%(18/57)，18例患者的43个病灶中21个漏诊病灶是在随访或追加手术时发现的。
18例SMEGC漏诊患者平均年龄(65.5±7.1)岁，男女比例为14 ∶ 4，Hp感染率61.1%(11/18，包含3例Hp根除史，8例Hp现症感染)，略高于并存患者的Hp感染率(48.6%，17/35，39例并存患者中有4例患者Hp感染状态不详)，两者之间差异无统计学意义(P=0.554)。对临床资料的单因素分析提示，漏诊型及并存型SMEGC患者在临床特征如性别、年龄、吸烟饮酒史、Hp感染率、SMEGC病灶数目等差异无统计学意义(表 1)。所有SMEGC患者均未见淋巴结转移。
表1 同时性多发早期胃癌患者漏诊的临床危险因素Table 1 Clinical risk factors of patients with missed SMEGC |
| Clinical characters | Concomitant patients (n=39) | Missed patients (n=18) | P value |
| Gender, n (%) | >0.999 | ||
| Male | 31 (79.5) | 14 (77.8) | |
| Female | 8 (20.5) | 4 (22.2) | |
| Age/year, $\bar x \pm s$ | 67.62±12.43 | 65.50±7.15 | 0.505 |
| Smoking history, n (%) | 0.771 | ||
| No | 23 (59.0) | 12 (66.7) | |
| Yes | 16 (41.0) | 6 (33.3) | |
| Drinking history, n (%) | 0.365 | ||
| No | 24 (61.5) | 14 (77.8) | |
| Yes | 15 (38.5) | 4 (22.2) | |
| Family history of cancer, n (%) | >0.999 | ||
| No | 32 (82.1) | 15 (83.3) | |
| Yes | 7 (17.9) | 3 (16.7) | |
| History of other cancer, n (%) | 0.704 | ||
| No | 32 (82.1) | 16 (88.9) | |
| Yes | 7 (17.9) | 2 (11.1) | |
| Helicobacter pylori infection, n (%) | 0.554 | ||
| Negative | 18 (51.4) | 7 (38.9) | |
| Positive | 10 (28.6) | 8 (44.4) | |
| Negative after eradication | 7 (20.0) | 3 (16.7) | |
| Unknowna | 4 | 0 | |
| Xanthoma, n (%) | >0.999 | ||
| No | 34 (89.5) | 17 (94.4) | |
| Yes | 4 (10.5) | 1 (5.6) | |
| Unknowna | 1 | 0 | |
| OLGA, n (%) | 0.266 | ||
| 0 | 1 (2.9) | 0 (0.0) | |
| Ⅰ-Ⅱ | 27 (79.4) | 10 (62.5) | |
| Ⅲ-Ⅳ | 6 (17.6) | 6 (37.5) | |
| Unknowna | 5 | 2 | |
| OLGIM, n (%) | 0.826 | ||
| 0 | 1 (2.9) | 0 (0.0) | |
| Ⅰ-Ⅱ | 24 (68.6) | 10 (62.5) | |
| Ⅲ-Ⅳ | 10 (28.5) | 6 (37.5) | |
| Unknowna | 4 | 2 | |
| Autoimmune gastritis, n (%) | >0.999 | ||
| No | 37 (94.9) | 18 (100.0) | |
| Yes | 2 (5.1) | 0 (0.0) | |
| Number of SMEGC lesion, $\bar x \pm s$ | 2.31±0.73 | 2.39±0.78 | 0.704 |
a, unknown values are not included in Fisher’ s exact test, so no percentages were reported. SMEGC, synchronous multiple early gastric cancer; OLGA, operative link for gastritis assessment; OLGIM, operative link for gastric intestinal metaplasia assessment. |
2.2 病灶的内镜病理特征
对112个并存病灶和21个漏诊病灶的内镜病理特征进行单因素分析，结节不平(P=0.011)和直径偏小(P=0.044)的病灶在SMEGC中更易被漏诊，水平部位的病灶差异没有统计学意义(P=0.081)。多因素分析提示结节不平(OR=7.40，P=0.001)和直径偏小(OR=0.92, P=0.024)是漏诊病灶的独立危险因素。余内镜病理特点详见表 2。
表2 同时性多发早期胃癌病灶内镜病理特点Table 2 Endoscopic pathological characteristics of lesions in SMEGC |
| Characters | Concomitant lesions(n=112) | Missed lesions(n=21) | P value of univariate analysis | Multivariate analysis | |
| P value | OR(95%CI) | ||||
| Longitudinal location, n (%) | 0.586 | ||||
| Upper | 26 (23.2) | 5 (23.8) | |||
| Middle | 31 (27.7) | 8 (38.1) | |||
| Lower | 55 (49.1) | 8 (38.1) | |||
| Cross-sectional location, n (%) | 0.081 | ||||
| Lesser curvature | 49 (43.8) | 10 (47.6) | |||
| Greater curvature | 29 (25.9) | 2 (9.5) | |||
| Anterior wall | 15 (13.3) | 1 (4.8) | |||
| Posterior wall | 19 (17.0) | 8 (38.1) | |||
| Macroscopic types, n (%) | 0.514 | ||||
| Elevated | 49 (43.8) | 7 (33.3) | |||
| Flat | 33 (29.5) | 9 (42.9) | |||
| Depressed | 30 (26.7) | 5 (23.8) | |||
| Ulcer, n (%) | >0.999 | ||||
| No | 88 (78.6) | 17 (81.0) | |||
| Yes | 24 (21.4) | 4 (19.0) | |||
| Nodularity, n (%) | 0.011 | ||||
| No | 97 (86.6) | 13 (61.9) | |||
| Yes | 15 (13.4) | 8 (38.1) | 0.001 | 7.40 (2.20, 24.88) | |
| Redness, n (%) | 0.560 | ||||
| No | 91 (81.3) | 16 (76.2) | |||
| Yes | 21 (18.7) | 5 (23.8) | |||
| Size/mm, $\bar x \pm s$ | 13.51±10.72 | 8.56±7.01 | 0.044 | 0.024 | 0.92 (0.86, 0.99) |
| Depth, n (%) | 0.243 | ||||
| Mucosa | 86 (76.8) | 19 (90.5) | |||
| Submucosa | 26 (23.2) | 2 (9.5) | 0.229 | 0.37 (0.07, 1.88) | |
| Degree of differentiation, n (%) | 0.566 | ||||
| Differentiated | 88 (78.6) | 18 (85.7) | |||
| Undifferentiated | 24 (21.4) | 3 (14.3) | 0.494 | 0.61 (0.15, 2.53) | |
| Lymphatic vascular invasion, n (%) | >0.999 | ||||
| No | 109 (97.3) | 21 (100.0) | |||
| Yes | 3 (2.7) | 0 (0.0) | |||
SMEGC, synchronous multiple early gastric cancer. |
2.3 漏诊病灶与检出病灶的关联性分析
表3 检出病灶与漏诊病灶垂直分布的列联表Table 3 Contingency table of longitudinal location of detected and missed lesions |
| Characters | Missed lesions | Total | ||
| Upper | Middle | Lower | ||
| Concomitant lesions | ||||
| Upper | 1 | 1 | 2 | 4 |
| Middle | 2 | 4 | 2 | 8 |
| Lower | 1 | 2 | 3 | 6 |
| Total | 4 | 7 | 7 | 18 |
表4 检出病灶与漏诊病灶水平分布的列联表Table 4 Contingency table of cross-sectional location of detected and missed lesions |
| Characters | Missed lesions | Total | |||
| Lesser curvature | Greater curvature | Anterior walla | Posterior wall | ||
| Concomitant lesions | |||||
| Lesser curvature | 4 | 0 | 0 | 2 | 6 |
| Greater curvature | 3 | 1 | 0 | 1 | 5 |
| Anterior wall | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Posterior wall | 3 | 1 | 0 | 2 | 6 |
| Total | 10 | 2 | 0 | 6 | 18 |
a, for patients with ≥1 concomitant or missed lesions, a single representative lesion is selected for analysis. Specifically, the lesion with the largest diameter or the deepest depth is chosen to construct the contingency table. |
表5 检出病灶与漏诊病灶大体形态的列联表Table 5 Contingency table of macroscopic types of detected and missed lesions |
| Characters | Missed lesions | Total | ||
| Elevated | Flat | Depressed | ||
| Concomitant lesions | ||||
| Elevated | 4 | 2 | 2 | 8 |
| Flat | 1 | 5 | 2 | 8 |
| Depressed | 1 | 1 | 0 | 2 |
| Total | 6 | 8 | 4 | 18 |
2.4 漏诊原因分析
18例漏诊型SMEGC患者的21个漏诊病灶中，未观察到、观察到未活检、活检病理无癌回报分别为9个、4个、8个病灶。被漏诊的病例中，除1例是中级职称医师行内镜检查，其他都是副高级职称以上的经验丰富的内镜医师进行的内镜检查。对活检病理没有癌提示的8例患者进行进一步分析，漏诊病灶初始活检病理为胃炎、轻度异型增生、中度异型增生的分别有5、1、2例。
2.5 IEE在减少漏诊中的作用
57例患者中共有35例患者在初诊时接受IEE检查，其中15例使用窄带光成像(narrow band imaging，NBI)，13例单用蓝激光成像(blue-laser imaging，BLI)，6例单用电子分光色彩增强技术(flexible spectral imaging color enhancement，FICE)，1例联用BLI、FICE。并存型SMEGC中69.2%(27/39)术前接受IEE检查，而漏诊型SMEGC中接受IEE的比例更低(44.4%，8/18)，差异无统计学意义(P=0.074)。
3 讨论
研究报道的漏诊原因有[12]：32.0%(8/25)的病变没有被观察到，56.0%(14/25)虽内镜下拍照但未取活检，12.0%(3/25)的病灶活检病理未发现癌变。本研究漏诊病灶(81.0%，17/21)的原因主要与未观察到、活检病理无癌提示为主，回顾这18例病例，除1例由中级职称医师操作外，其他均由副高级职称以上的经验丰富的内镜医师完成内镜检查，内镜经验对漏诊的影响不明显。对活检未取到癌的漏诊病灶进一步进行统计，8个病灶中有3个病灶病理提示异型增生，5例为胃炎，因此，对内镜下可疑病理没有癌提示的病灶不能放松警惕，同样建议密切随访。尽管差异无统计学意义，但Hp在漏诊型SMEGC中的比例更高也值得注意，Hp感染的患者病变边界有时难以和周围黏膜背景明确的区分，故需要对可疑病变进行多部位活检。
本研究存在一些局限：(1)为单中心的回顾性研究，时间跨度大，且2015年前未使用IEE，影响了2005年至2022年SMEGC患者中IEE使用比例的统计；(2)部分早期胃癌术后随访不足1年，可能会低估SMEGC漏诊率。
