目的: 在中国人非综合征型唇裂伴或不伴腭裂(non-syndromic cleft lip with or without palate, NSCL/P)核心家系中，利用全外显子组测序探索与NSCL/P发病相关的新生突变位点。方法: 对22个中国NSCL/P核心家系进行全外显子组测序，采用基因组分析工具包(Genome Analysis ToolKit, GATK)通过对比亲代与子代同一位点的等位基因识别新生突变位点，采用SnpEff软件对位点进行功能注释。对新生突变位点进行富集分析，检验全外显子区域内存在的新生突变数量是否高于预期值，以及是否存在包含新生突变数量显著高于预期值的基因。通过查阅文献总结既往研究提示与NSCL/P发病存在较强证据支持的基因，根据注释信息筛选能够引起蛋白质改变的新生突变位点，对该类位点所在基因编码的蛋白质与NSCL/P相关基因编码的蛋白质进行交互作用分析。利用R软件的denovolyzeR包进行富集分析(Bonferroni多重检验校正：P=0.05/n，n为基因个数)。利用STRING数据库预测新生突变所在基因与已知NSCL/P致病基因编码的蛋白质间的交互作用。结果: 全外显子组测序得到的位点中共有339 908个位点通过质量控制，经GATK软件比对共筛选出345个高置信度新生突变，其中错义突变44个，无义突变1个，经典剪接位点2个，同义突变20个，内含子区或基因间区位点278个。富集分析显示，全外显子组中引起蛋白质改变的新生突变数量显著高于预期值(P < 0.05)，KRTCAP2、HMCN2、ANKRD36C、ADGRL2和DIPK2A 5个基因所含的新生突变位点高于预期(P < 0.05/(2×19 618))。蛋白质交互作用分析纳入46个包含能够引起蛋白质序列改变的新生突变所在的基因及13个既往研究提示与NSCL/P存在关联的基因，两类基因编码的蛋白质之间存在6组交互作用，其中RGPD4与SUMO1编码的蛋白质的交互作用证据可信度最高，STRING数据库交互作用评分为0.868。结论: 研究为NSCL/P的发病提供了新的证据，对携带新生突变的基因进行功能分析有助于揭示复杂疾病的遗传结构。

目的: 拟在1 008个中国人群非综合征型唇腭裂(non-syndromic oral clefts, NSOC)核心家系中探索WNT信号通路相关基因位点单体型在疾病发生风险中的作用。方法: 本研究数据来自一项全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)，研究人群为“唇腭裂基因和交互作用的国际合作研究”项目在中国地区募集的806个非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate, NSCL/P)核心家系和202个非综合征型单纯腭裂(non-syndromic cleft palate, NSCP)核心家系。分别在NSCL/P和NSCP家系中，通过传递不平衡检验(transmission disequilibrium test, TDT)探索基因单体型与疾病的关联。经过Bonferroni多重检验校正后，统计学检验的显著性阈值均设为P < 3.47×10^-4。单体型关联分析通过plink(v1.07)软件完成。结果: 经过数据质量控制后，NSCL/P核心家系和NSCP核心家系各纳入7个基因上的144个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)位点进行分析。NSCL/P家系中69个单体型与NSCL/P存在关联(P < 0.05)，NSCP家系中34个单体型与NSCP存在关联(P < 0.05)，但经过Bonferroni多重检验校正后，关联均不具有统计学意义(P>3.47×10^-4)。结论: 未发现WNT信号通路相关基因位点单体型在NSCL/P和NSCP发病风险中的作用。

目的: 探讨姜黄素(curcumin，CUR)对锰中毒大鼠神经损伤的干预效应及其机制。方法: 成年雄性SD大鼠60只，随机分为5组，每组12只。(1)空白对照组: 通过腹腔注射(intraperitoneal injection，ip) 给予0.9%(质量分数)生理盐水，并通过灌胃(intragastric, ig)给予双蒸水(double distilled water，ddH₂O)；(2)锰中毒模型组: ip给予MnCl₂ 15 mg/kg(Mn²⁺ 6.48 mg/kg)，ig给予ddH₂O；(3)单独姜黄素组: ip给予0.9%生理盐水，ig给予CUR 300 mg/kg；(4)MnCl₂+CUR1组：ip给予MnCl₂ 15 mg/kg，ig给予CUR 100 mg/kg；(5)MnCl₂+CUR2组: ip给予MnCl₂15 mg/kg，ig给予CUR 300 mg/kg)。5组大鼠每周给药5 d, 连续给予4周。旷场实验、转棒实验检测动物的探索行为、焦虑抑郁状态、运动及平衡能力，Morris水迷宫(Morris water maze, MWM)实验检测动物的学习、记忆能力。每组6只大鼠进行脑纹状体HE染色和免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)检查，并且其中2只大鼠一侧纹状体进行透射电镜(transmission electron microscope，TEM)观察。每组另外6只大鼠的一侧纹状体利用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测定锰含量，另一侧纹状体用免疫印迹(Western blotting, WB)检测α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)、细胞质和细胞核转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、p-mTOR、Beclin1、P62和微管相关蛋白轻链蛋白3(microtubule-associated protein light chain-3，LC3)表达水平，脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(terminal deoxynucleotidyl transterase-mediated dUTP nick end labeling; TUNEL)检测大鼠纹状体多巴胺能神经元凋亡。结果: 旷场和转棒实验中，锰中毒模型组水平运动距离、直立次数、中央区运动时间和运动距离、在棒时间、在棒圈数较空白对照组显著降低(P < 0.05)，而MnCl₂+CUR2组的上述指标均较锰中毒模型组显著增加(P < 0.05)。MWM定位航行实验第3、4天时，锰中毒模型组逃避潜伏期和游泳距离显著高于空白对照组，而MnCl₂+CUR2组则显著高于锰中毒模型组(P < 0.05)。MWM探索实验中，锰中毒模型组大鼠穿越平台次数、目标象限游泳时间、目标象限游泳时间百分比、目标象限距离及目标象限距离百分比显著低于对照组(P < 0.05)，而MnCl₂+CUR2组大鼠这些指标均较锰中毒模型组显著增加(P < 0.05)。脑纹状体IHC和HE染色发现，锰中毒模型大鼠脑纹状体中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)阳性多巴胺能神经细胞显著减少，嗜酸性细胞数量显著增加，MnCl₂+CUR1和MnCl₂+CUR2组TH阳性细胞显著增加，嗜酸性细胞减少，TEM观察发现，锰中毒模型组纹状体神经细胞出现染色质凝结，核固缩；线粒体水肿或空泡，可见溶酶体以及自噬泡。MnCl₂+CUR2组染色质凝结，核固缩，线粒体水肿、空泡等均较锰中毒大鼠明显改善，并可见更多的溶酶体以及自噬泡。免疫印迹检测发现，锰中毒模型组α-Syn表达水平较空白对照组显著增加，而MnCl₂+CUR2组聚集性α-Syn表达则较锰中毒模型组显著减少(P < 0.05)。TFEB及自噬相关蛋白免疫印迹检测发现，与空白对照组比较，单独CUR组、锰中毒模型组、MnCl₂+CUR1和MnCl₂+CUR2组纹状体胞核TFEB表达均显著增加(P < 0.05)，与锰中毒模型组比较，MnCl₂+CUR1和MnCl₂+CUR2组其表达均显著增加(P < 0.05)；与空白对照组比较，各组mTOR、p-mTOR、P62蛋白表达水平显著降低，Beclin1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达水平则显著增加(P < 0.05)；与锰中毒模型组相比，MnCl₂+CUR1和MnCl₂+CUR2组大鼠脑纹状体中mTOR、p-mTOR及P62蛋白表达水平显著降低，Beclin1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达水平显著增加(P < 0.05)。纹状体TUNEL检测结果发现，与空白对照组比较，锰中毒模型组和MnCl₂+CUR1组TUNEL阳性细胞显著增加(P < 0.05)；而与锰中毒模型组相比，MnCl₂+CUR2组TUNEL阳性细胞则显著降低(P < 0.05)。结论: 一定剂量的姜黄素干预可以减轻锰中毒大鼠纹状体多巴胺能神经元损伤，改善锰中毒大鼠的神经行为症状，减少α-Syn聚集，减少细胞凋亡，其可能的机制是通过促进TFEB核转位增强细胞自噬。

目的: 探讨睡眠行为(睡眠时长、睡眠效率、入睡时间)和全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)提示阳性缺血性脑卒中(ischemic stroke, IS)基因位点与IS风险的关联，以及睡眠-基因交互作用与IS风险的关联。方法: 基于北京市房山家系队列，在基线对所有研究对象进行问卷调查、体格检查、血生化检测和基因型检测。采用多因素广义线性模型分析睡眠、基因与IS的关联。结果: 共纳入研究对象4 648人，平均年龄(58.5±8.7)岁，其中IS患者有1 316人。相比于非患者，IS患者睡眠时长≥9 h、睡眠效率 < 80%及入睡时间早于22:00占比更高(P均 < 0.05)。多因素广义线性模型下，未见睡眠时长与IS风险的线性关联(OR=1.04，95%CI：0.99~1.10，P=0.085)。睡眠效率与IS风险呈线性负相关(OR=0.18，95%CI：0.06~0.53，P=0.002)；相比于睡眠效率≥80%，睡眠效率 < 80%的IS风险为其1.47倍(95%CI：1.03~2.10，P=0.033)。相较于在22:00—22:59入睡，入睡时间早于22:00的IS风险是其1.26倍(95%CI：1.04~1.52，P=0.017)。多因素模型发现ABO基因上rs579459位点与入睡时间存在交互作用(P_交互=0.040)，rs579459致病等位基因T个数为2时，相比于入睡时间22:00—22:59，早于22:00入睡者IS风险显著升高，为其1.56倍(95%CI：1.20~2.04，P=0.001)，而致病等位基因个数为0或1时无显著关联。仅调整性别、年龄、家系的模型中，睡眠时长与PITX2基因上rs2634074致病等位基因T的个数对IS存在交互作用(P_交互=0.033)。结论: 睡眠效率降低与IS风险增高有关，入睡时间早于22:00与较高的IS风险相关。入睡时间与ABO基因上rs579459和IS风险存在交互作用；睡眠时长与PITX2基因上rs2634074和IS风险可能存在潜在的交互作用。

目的: 探索在6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)诱导的帕金森病(Parkinson’s disease，PD)小鼠模型中，应用缝隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)选择性抑制剂模拟肽Gap27能否改善多巴胺神经元死亡以及对Cx43表达的影响。方法: 将18只C57BL/6小鼠随机分为对照组、6-OHDA组与6-OHDA+Gap27组，每组6只，进行双侧黑质脑立体定位注射。对照组注射抗坏血酸盐溶液，6-OHDA组注射6-OHDA溶液，6-OHDA+Gap27组注射6-OHDA和Gap27混合溶液，用免疫组织化学法对多巴胺神经元标志物酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)染色检测多巴胺神经元数量，实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)检测Cx43信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)表达，免疫荧光染色检测Cx43蛋白分布，Western blot法检测小鼠中脑Cx43蛋白及Cx43的第368位点丝氨酸磷酸化(Cx43 phosphorylation at serine 368，Cx43-ps368)蛋白含量。结果: 注射6-OHDA后，小鼠出现黑质多巴胺神经元大量死亡，6-OHDA组TH阳性神经元数量降为对照组的27.7%±0.02%(P < 0.01)，模拟肽Gap27的使用减少了多巴胺神经元死亡数量，6-OHDA+Gap27组TH阳性神经元数量为6-OHDA组的(1.64±0.16)倍(P < 0.05)；此外，6-OHDA引起Cx43蛋白含量增加，Cx43-ps368蛋白含量降低。Gap27减弱了6-OHDA引起的Cx43蛋白与Cx43-ps368蛋白含量变化，6-OHDA组中脑总Cx43蛋白含量为6-OHDA+Gap27组的(1.44±0.07)倍(P < 0.05)，为对照组的(1.68±0.07)倍(P < 0.01)，且6-OHDA组Cx43-ps368蛋白含量及占总Cx43蛋白比例显著低于6-OHDA+Gap27组(P＜0.05)。结论: 模拟肽Gap27在6-OHDA诱导的小鼠模型中可减少黑质多巴胺神经元死亡从而发挥神经保护作用，6-OHDA引起的Cx43蛋白过表达对多巴胺神经元可能存在神经毒性，而降低Cx43蛋白水平及维持Cx43-ps368蛋白水平可能是Gap27发挥保护作用的机制。

目的: 探讨双胎妊娠孕妇孕早期血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reaction protein，hsCRP)与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)的关联，以及孕前体重指数(body mass index，BMI)和孕期增重情况对这一关联的影响。方法: 选取2017年3月至2020年12月在北京大学第三医院产科募集的孕前BMI ≥18.5 kg/m²的双胎孕妇，采用颗粒增强免疫透射比浊法检测孕早期血清hsCRP，前瞻性随访得到孕期增重和GDM的发生情况。采用Logistic回归分析hsCRP与GDM的关联效应，转换得到风险比(risk ratio, RR)，采用分层卡方检验、中介效应分析BMI、孕期增重情况对hsCRP与GDM关联的影响。结果: 570名双胎妊娠孕妇中，31.6%发生了GDM，26.1%孕前超重或肥胖，49.5%孕期增重超过推荐范围。调整混杂因素后，孕早期血清hsCRP中三分位和上三分位发生GDM的风险是下三分位的1.42倍(95%CI：1.02~1.89)和1.54倍(95%CI：1.12~2.02)，且呈线性趋势(P=0.022)。中介效应分析表明，孕前BMI对高水平hsCRP增加GDM风险的解释程度为23.84% (P < 0.001)，对两者的关联存在部分中介效应。联合hsCRP和孕期增重情况发现，孕期增重超过推荐范围且hsCRP较高水平(>1.21 mg/L)者发生GDM的风险是孕期增重在推荐范围内且hsCRP在下三分位者的2.31倍(P < 0.01)。结论: 孕早期高水平hsCRP显著增加双胎妊娠发生GDM的风险，hsCRP-GDM关联独立于孕期增重，且孕前BMI对hsCRP-GDM关联存在部分中介效应。双胎妊娠孕期管理要同时注重全身炎症反应和孕期体质量，以降低GDM发生风险。

目的: 探究妇女围受孕期服用微量营养增补剂对孕早期血清维生素E(vitamin E，Vit.E)水平的影响。方法: 以2016年1月至2018年12月北京市通州区妇幼保健院的孕期保健和医院信息系统中22 171位分娩妇女的孕期保健及血液检查数据为基础进行回顾性队列研究，以围受孕期服用营养增补剂[单纯叶酸(folic acid，FA)或复方微量营养增补剂(multiple micronutrients，MM)]情况为自变量，孕早期血清Vit.E浓度和血清Vit.E浓度是否≥11.2 mg/L为结局变量，分别采用广义线性回归模型和Logistic回归模型分析自变量与结局变量的关系。结果: 妇女孕早期血清Vit.E浓度为5.2~24.0 mg/L，中位浓度为10.1(8.8~11.6) mg/L。服用MM的妇女孕早期血清Vit.E过量率为0.3%，未服用营养增补剂和服用单纯FA的妇女Vit.E过量率为0.1%。关于血清Vit.E浓度，服用MM的妇女比未服用营养增补剂及服用FA者高(P均 < 0.05)，孕前开始服用FA或MM比孕后开始服用高(P均 < 0.05)，规律服用比不规律服用高(P均 < 0.05)，且服用FA和服用MM的两组妇女血清Vit.E浓度均随服用依从性提高而升高(P < 0.05)。关于孕早期血清Vit.E浓度≥11.2 mg/L的风险，服用MM的妇女风险高于未服用营养增补剂及服用单纯FA者(OR=1.36，95%CI：1.21~1.53；OR=1.39，95%CI：1.31~1.48)，孕前开始服用FA或MM者比孕后开始服用高(OR=0.86，95%CI：0.77~0.96；OR=0.88，95%CI：0.81~0.95)，规律服用较不规律服用风险高(OR=1.16，95%CI：1.05~1.29；OR=1.13，95%CI：1.04~1.22)；且随依从性提高，服用MM者该风险升高(OR=1.10，95%CI：1.07~1.14)，但服用FA者该风险未见升高(OR=1.04，95%CI：1.00~1.08)。结论: 北京地区妇女孕早期Vit.E营养状况总体较好，其中服用MM的妇女孕早期血清Vit.E过量率较高，提示围受孕期妇女应考虑自身Vit.E营养状况选择营养增补剂配方，以免导致相关健康危害。

目的: 在中国鄞州电子健康档案研究(Chinese electronic health records research in Yinzhou, CHERRY)的队列人群中，评价西方发达国家指南普遍推荐的基于风险评估的他汀干预策略对我国发达地区人群心血管病一级预防的效果。方法: 采用马尔可夫模型比较基于风险评估的他汀干预的不同策略，具体包括：(1)不采取基于风险评估的他汀干预的常规策略，作为本研究的对照(策略0)；(2)采用2019年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)心血管病风险评估简易模型(无实验室指标)进行风险分层，并对高危人群(风险20%及以上)进行他汀干预(策略1)；(3)采用WHO心血管病风险评估复杂模型(含实验室指标)进行风险分层，并对高危人群(风险20%及以上)进行他汀干预(策略2)；(4)采用中国动脉粥样硬化性心血管病风险预测研究(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China, China-PAR)风险评估模型进行风险分层，并对高危人群(风险10%及以上)进行他汀干预(策略3)。在上述策略的情境下，依据指南对中危人群采取生活方式干预，高危人群采取生活方式加他汀药物干预，研究期限设为10年，马尔可夫模型的循环周期设为1年，模拟10个周期并计算心血管病事件发生数和死亡数等结局事件数，以及每预防一例心血管病事件或死亡的需干预人数(number need to treat, NNT)等效果评价指标。马尔可夫模型的参数主要来源于CHERRY队列人群、公开发表的中国人群研究数据、meta分析及系统综述。采用单因素敏感性分析探讨一般人群心血管病发病率的不确定性对结果的影响，采用概率敏感性分析探讨干预措施效应风险比参数的不确定性。结果: 纳入的225 811名基线未患心血管病的40~79岁的研究人群中，与不采取基于风险评估的他汀干预的常规策略相比，采用WHO简易模型的策略1可预防的心血管病事件为3 482例[95%不确定性区间(uncertainty interval, UI): 2 110~4 661]，采用WHO复杂模型的策略2为3 685例(95%UI: 2 255~4 912)，采用China-PAR模型的策略3为3 895例(95%UI: 2 396~5 181)。每预防一例心血管病事件使用他汀的NNT在策略1、2和3分别为22人(95%UI: 14~54)、21人(95%UI: 14~52)和27人(95%UI: 17~67)。策略3能够预防更多的心血管病事件，而策略1和2每预防一例心血管病事件使用他汀的需干预人数更少。单因素敏感性分析及概率敏感性分析的结果与主分析一致。结论: 在我国发达地区人群中采用西方国家心血管病一级预防指南普遍推荐的基于风险评估的他汀干预策略能够取得更好的健康效果；在风险评估工具的选择上，采用China-PAR模型可以获得更多的健康收益，而采用预测变量更少的WHO模型则更有效率。

目的: 在中国鄞州电子健康档案研究(Chinese electronic health records research in Yinzhou, CHERRY)的队列人群中，评估国内外不同指南最新推荐的2型糖尿病筛查策略在我国发达地区人群中预防心血管病的效果。方法: 采用马尔可夫(Markov)模型模拟并比较的系统性筛查策略包括：(1) 根据《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》的推荐，在40~70岁人群中筛查(策略1);(2) 根据2022年美国糖尿病学会《糖尿病医学诊疗标准》的推荐，在35~70岁人群中筛查(策略2);(3)根据美国预防服务工作组2021年更新的《2型糖尿病的筛查建议声明》的推荐，在35~70岁且超重或肥胖(体重指数24 kg/m²及以上)的人群中进行筛查(策略3)。根据指南推荐，对筛查阳性(空腹血糖7.0 mmol/L及以上)的人群强化控制血糖以达到目标值(糖化血红蛋白控制在7.0%以下)。马尔可夫模型循环周期设为1年，研究期限设为10年，模拟10个周期，计算的结局指标包括心血管病事件发病数和全因死亡数等结局事件数，以及每预防一例心血管病事件或全因死亡需筛查人数等效果评价指标。马尔可夫模型的参数主要来源于CHERRY队列人群和公开发表的文献。采用单因素敏感性分析探讨筛查方法的灵敏度变化对结果的影响，采用概率敏感性分析探讨糖尿病发病率、筛查方法的灵敏度、强化干预措施的效应强度等参数的不确定性。结果: 研究纳入的289 245名基线无心血管病且未诊断糖尿病的35~70岁人群中，与机会性筛查相比，在40~70岁人群中进行系统性筛查的策略1可预防的心血管病发病数为222[95%不确定性区间(uncertainty interval, UI)：180~264]例，在35~70岁人群中筛查的策略2为227(95%UI: 185~271)例，在35~70岁且超重或肥胖人群中筛查的策略3为131(95%UI: 98~164)例。每预防一例心血管病发病数的需筛查人数在策略1、2和3分别为1 184(95%UI: 994~1 456)人、1 274(95%UI: 1 067~1 564)人和814(95%UI: 649~1 091)人。策略2相比策略1每预防一例心血管病的需筛查人数增加90(95%UI: -197~381)人，但心血管病预防效果相似; 策略3相比策略2的需筛查人数减少460(95%UI: 185~724)人，筛查效率更高。单因素敏感性分析和概率敏感性分析的结果与主分析结果一致。结论: 在我国发达地区人群中，根据现有的最新指南开展糖尿病系统性筛查能够减少心血管病发病和全因死亡，但仅降低筛查起始年龄从40岁到35岁对预防心血管病效果的增益并不明显，如果降低筛查的起始年龄到35岁需要同时考虑超重或肥胖的危险因素以便提高筛查效率。

目的: 基于引入注意力机制的长短期记忆网络(long short-term memory，LSTM)和L1正则化的Logistic回归筛选变量，再通过传统的Logistic回归建立重症监护病房(intensive care unit，ICU)脑卒中患者院内死亡风险预测模型并评价模型效果。方法: 选取重症医学信息数据库(Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ)中的脑卒中患者作为研究对象，以是否发生院内死亡作为结局变量，备选预测因子包括人口学特征、合并症、入院48 h内实验室检查和生命体征检查等。将数据根据结局指标以8 ∶2的比例随机进行10次训练集和测试集的划分，在训练集上构建LSTM和L1正则化的Logistic回归模型，在测试集上选取重要程度排名前10的变量的并集纳入Logistic回归建立预测模型，以受试者工作特征曲线下面积(area under curve, AUC)、灵敏度、特异度、预测准确度为指标对模型进行评价，并与未预先进行变量筛选的前进法Logistic回归模型的预测效果进行比较。结果: 共纳入2 755例脑卒中患者的2 979条ICU入院记录，其中院内死亡记录占17.66%。两个变量筛选模型中，L1正则化的Logistic回归模型的AUC显著优于LSTM模型(0.819±0.031 vs. 0.760±0.018, P < 0.001)，两个模型中重要程度均位于前10的变量包括年龄、血糖和尿素氮。最终预测模型的AUC为0.85，灵敏度为85.98%，特异度为71.74%，预测准确率为74.26%，优于未预先进行变量筛选的前进法Logistic回归模型。结论: 用引入注意力机制的LSTM和L1正则的Logistic回归筛选出的变量的预测效果较好，具有一定的临床价值。

目的: 通过消化道微生态体外模拟系统探索纳米二氧化钛(titanium dioxide nanoparticles，TiO₂ NPs)对人源肠道菌群组成和结构的影响。方法: 对TiO₂ NPs进行粒径、形状、晶型和团聚程度的表征。通过模拟胃、小肠、结肠的液体环境和物理条件建立体外人消化道微生态模拟系统，并对模拟系统的稳定性进行评价。从人粪便中提取菌群，采用该模拟系统稳定培养，分别暴露于0、20、100、500 mg/L TiO₂ NPs中，收集染毒24 h后的菌液，通过16S rRNA测序技术分析TiO₂ NPs对人源肠道菌群组成和结构的影响，利用线性判别效应量分析(linear discriminant analysis effect size，LEfSe)筛选差异细菌，根据京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)数据库进行功能预测。结果: TiO₂ NPs为球形粒径，直径(25.12±5.64) nm，晶体结构为锐钛矿，在超纯水中水合粒径为(609.43±60.35) nm，Zeta电位为(-8.33±0.22) mV。体外消化道模拟系统培养人源肠道菌群24 h后达到相对稳定状态，肠球菌(Enterococci)、大肠杆菌(Enterobacterium)和乳酸杆菌(Lactobacillus)计数可分别达到(1.60±0.85)×10⁷个、(5.60±0.82)×10⁷个和(2.70±1.32)×10⁷个。16S rRNA测序结果显示，与对照组相比，TiO₂ NPs染毒组(20、100和500 mg/L)在门、纲、目、科、属水平上，肠道菌群的物种数量和均匀度未受到明显影响，但部分菌种的相对丰度发生显著变化。TiO₂ NPs染毒组(20、100和500 mg/L)与对照组之间共筛选出42种不同的差异细菌(线性判别分析分数，linear discriminant analysis score，LDA score>3)，以肠杆菌属(Enterobacter)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)、乳酸杆菌科(Lactobacillaceae)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和梭菌属(Clostridium)等为代表。进一步的肠道菌群功能预测分析显示，TiO₂ NPs可能影响肠道菌群的氧化磷酸化、能量代谢、磷酸盐和磷酸盐代谢、甲烷代谢等代谢和功能(P < 0.05)。结论: 体外人消化道微生态模拟系统下，TiO₂ NPs可以显著改变人源肠道菌群的组成和结构，以肠杆菌属和益生菌为代表，并可能进而影响机体多种物质的代谢和功能。

目的: 分析我国卫生人力配置公平性变化的长期趋势，为我国卫生健康体系更加均衡有序发展提供参考。方法: 使用基尼系数评价地区间卫生人力配置的公平性，分别计算基于人口分布、地区生产总值分布的医生和护士配置基尼系数。结果: 2019年我国千人执业(助理)医师数为2.77人，千人注册护士数为3.18人。2002年执业(助理)医师按人口分布的基尼系数为0.141，2014年降至0.081，随后保持稳定；2002年注册护士按人口分布的基尼系数为0.164，2018年降低至0.066。2002年执业(助理)医师按地区生产总值(gross domestic product，GDP)分布的基尼系数为0.236，2013年降至0.169，随后升高至0.183，并保持稳定；2002年注册护士按GDP分布的基尼系数为0.206，2013年降低至0.150，随后逐年升高至2019年的0.180。2002年注册护士按人口配置的公平性比执业(助理)医师配置公平性更差，2016年首次反超执业(助理)医师。结论: 中国各省卫生人力配置公平性有所改善，但是地区间的公平性改善遇到瓶颈，西部地区卫生人力配置仍然相对匮乏。尽管护理人力配置公平性赶超执业(助理)医师，从绝对水平看，每千人执业(助理)医师数接近西方发达国家水平，而注册护士数差距较大。建议有关部门做好卫生人力培养长期规划，进一步加大西部地区卫生人力培养与引进政策，并借助医疗数字化转型、互联网医疗增加西部地区医疗服务供给，同时进一步加大护理高等教育资源投入，积极应对人口老龄化。

目的: 探究我国18岁及以上人群家庭健康功能、大五人格与吸烟行为的关系。方法: 选取《2021年中国家庭健康指数调查报告》中18岁及以上人群作为研究对象，采用一般资料调查表、家庭健康量表简版、大五人格量表简版收集信息，采用二分类Logistic回归分析人口学特征、家庭健康功能、大五人格对吸烟行为的影响情况。结果: 纳入的18岁及以上人群共10 315例，其中有2 171例吸烟者，吸烟率为21.05%，男性吸烟率为41.76%，女性吸烟率为3.69%，城市吸烟率为20.03%，农村吸烟率为23.77%。吸烟者在总体家庭健康功能、家庭内部情感交流、家庭健康生活方式、家庭健康资源、家庭外部社会支持以及宜人性、神经质、开放性中的得分低于不吸烟者，差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析显示，年龄>35岁、文化程度低、离异是我国成人吸烟的危险因素(P < 0.05)；女性、未婚、核心家庭、家庭内部情感交流良好、家庭健康资源丰富、人格特质为宜人性、神经质、开放性是我国成人吸烟的保护因素(P < 0.05)。结论: 除性别、年龄、常住地、文化程度、婚姻状况、家庭人均月收入、家庭类型等吸烟的传统影响因素外，家庭健康功能及大五人格亦是我国成人吸烟行为的影响因素。今后可针对不同人群家庭健康功能状况及人格的多样性，采取个性化的控烟措施。

目的: 探讨国内职业人群焦虑倾向现况，分析久坐行为和体育锻炼行为二者联合作用对焦虑倾向的影响。方法: 基于2021年亚洲最佳职场(中国大陆地区)的调查数据，使用广泛性焦虑障碍量表评估员工的焦虑倾向，采用Logistic回归方程分析久坐和体育锻炼对焦虑倾向的联合影响并计算不同组别之间的优势比(odds ratio, OR)。结果: 共纳入11 903名企业员工，平均年龄32.9岁；其中3 562名员工存在焦虑倾向，检出率为29.9%；40岁以下人群焦虑倾向率(30.6%)高于40岁以上人群(26.7%)，两者差异有统计学意义。过去一周平均每日静坐时间为9.4 h，静坐时间超过8 h界定为久坐，久坐的比例达到76.3%。多因素Logistic回归分析结果显示，吸烟(OR=1.24，95%CI：1.23~1.39)、更长的静坐时间和更低的体育锻炼水平是员工出现焦虑倾向的危险因素，平均每日更久的睡眠时间(OR=0.56，95%CI：0.51~0.61)是其保护因素。将体育锻炼行为和静坐行为分别进行联合相关性分析和分层分析，结果显示静坐时间增加与体育锻炼水平减少相结合会导致焦虑倾向风险的显著增加，随着体育锻炼水平的增加，静坐时间作为焦虑倾向危险因素的阈值逐渐下降。结论: 本次调查职业人群焦虑倾向的检出率较高且久坐行为严重，缺乏体育锻炼与久坐行为均是焦虑倾向的独立危险因素，加强体育锻炼可以在一定程度上弥补久坐行为对焦虑倾向带来的危害。

目的: 分析1990—2019年中国5~24岁人群伤害死亡率情况，为预防伤害相关政策的制定提供理论依据。方法: 使用《2019全球疾病负担》报告提供的中国5~24岁人群伤害死亡数据，描述伤害死亡率在1990—2019年间的变化情况，并使用年龄-时期-队列模型分析道路交通伤害、溺水、自伤等原因导致死亡率变化的年龄、时期和队列效应。结果: 1990—2019年，中国5~24岁人群总体伤害死亡率从46.22[95%不确定性区间(uncertainty interval, UI)：40.88~52.12]/10万下降至20.36(95%UI：17.58~23.38)/10万，各亚组变化趋势与总体基本一致。溺水由该人群首位伤害死因下降为第二位，道路交通伤害则成为首位伤害死因，自伤处于伤害死因第三位。各亚组前三位死因与总体基本一致，但排序有所不同。年龄-时期-队列分析结果表明，道路交通伤害、溺水和自伤的死亡率均随着时期的推移和队列年份的增加而下降，其中道路交通伤害死亡风险随年龄增加先降低后升高，溺水死亡风险随年龄增加而降低，自伤死亡风险随年龄增加而升高。结论: 中国5~24岁人群伤害死亡情况在过去30年中整体得到改善，但具体原因导致的伤害死亡在不同亚组中表现有所差异。未来应针对不同亚组伤害的死亡特点，提出针对性政策和干预手段，减少儿童青少年伤害死亡率。

目的: 分析2013—2019年北京市≥60岁老年人流感疫苗接种情况，探究因不同疾病住院老年人的接种趋势变化。方法: 从2013—2019年北京市老年人流感疫苗接种信息登记数据库和2013—2019年北京市城镇职工基本医疗保险数据库分别提取老年人流感疫苗接种信息和住院信息后合并分析，比较因不同疾病住院的老年人的流感疫苗接种趋势，并描述2018—2019年流感季接种人群的分布情况。结果: 北京市因心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病和糖尿病住院的老年人的流感疫苗接种率分别为14.6%、13.4%、13.4%和11.8%，其中因心血管疾病住院老年人连续六个流感年度接种率均保持在最高，因糖尿病住院人群流感疫苗接种率保持在最低且年均下降幅度最大(-7.85%)。2018—2019年流感疫苗接种人群分布情况在不同年龄、性别、住院结局和合并症严重程度中差异有统计学意义。在因4种疾病住院的老年人中，70~79岁老年人接种率均为最高，而60~69岁老年人接种率均为最低。在因呼吸系统疾病住院的老年人中男性流感疫苗接种率优于女性，而在因糖尿病或心血管疾病住院的人群则表现相反。住院结局较差的老年人接种率更低。糖尿病患者中无共病的接种率最低(7.9%)。结论: 北京市2013—2019年因不同疾病住院的≥60岁老年人流感疫苗接种率整体呈下降趋势，应重点关注糖尿病和60~69岁老年人群的流感疫苗接种，并开展更多流感疫苗保护作用研究以支持流感疫苗在慢性病人群中的普及。

目的: 描述宁波市鄞州区常住居民炎症性肠病发病的分布特征，了解该地区炎症性肠病的疾病负担和发展趋势。方法: 采用回顾性队列设计，收集2010—2020年鄞州区全民健康信息平台的居民健康档案中所有常住居民的登记信息，利用电子病历随访其炎症性肠病就诊情况，设置1年洗脱期，以登记1年后首次诊断且以炎症性肠病为首要诊断的患者为新发病例。采用泊松分布估算炎症性肠病的发病密度及其95%置信区间(confidence interval, CI)。结果: 2011—2020年累计纳入鄞州区常住居民1 496 427人，其中男性729 996人(48.78%)，总随访人年8 081 030.82，中位随访人年5.41 [四分位距(interquartile range, IQR): 5.29]。研究期间共有1 217例炎症性肠病新发病例，男性(624例，51.27%)多于女性(593例，48.73%)，总发病密度为15.06/10万人年(95%CI: 14.23, 15.93)，其中溃疡性结肠炎1 106例(90.88%)，发病密度为13.69/10万人年(95%CI: 12.89, 14.52)；克罗恩病70例(5.75%)，发病密度为0.87/10万人年(95%CI: 0.68, 1.09)；未定型结肠炎41例(3.37%)，发病密度为0.51/10万人年(95%CI: 0.36, 0.69)。溃疡性结肠炎的中位发病年龄为50.82岁(IQR: 18.77)，发病年龄在45~49岁组占比最高(15.01%)；发病密度随年龄增长逐渐上升，45~49岁年龄组达到较高水平，随后略有上升，65~69岁年龄组发病密度最高，为25.44/10万人年(95%CI: 20.85, 30.75)，至75~79岁组发病密度迅速下降；克罗恩病的中位发病年龄为44.34岁(IQR: 33.41)，发病年龄在25~29岁组占比最高(12.86%)，由于克罗恩病新发病例数较少，年龄分布波动较大，青年和老年各有峰值。2011—2020年间，鄞州区炎症性肠病的发病密度在2011—2013年处于较低水平，2014—2016年呈迅速上升趋势，2016年达到峰值[24.62/10万人年(95%CI: 21.31, 28.30)]，2017—2020年略有下降。结论: 2011—2020年鄞州区炎症性肠病发病密度呈较高水平，医疗机构和卫生部门需重视其所带来的疾病负担。

目的: 探讨新型冠状病毒肺炎疫情下儿童父母社会支持潜在类型，并分析社会支持与养育倦怠的关系。方法: 2020年4月采用自制问卷及量表对1~10岁儿童父母进行网络调查，应用潜在剖面分析方法对父母获得社会支持、感知社会支持进行分析，将得到的社会支持类别分别作为自变量，将父母养育倦怠作为因变量，进行多元回归分析，探索获得社会支持、感知社会支持与养育倦怠之间的关系，并探讨了抗逆力在社会支持组别与养育倦怠间的调节作用。结果: 父母获得社会支持分为孤立型(14.1%)、正常型(78.0%)、多助型(7.9%)三种；父母感知社会支持分为贫乏型(13.7%)、中等型(29.7%)、富足型(25.3%)、分歧型(31.3%)四种，其中分歧型感知社会支持的父母具有更多的感知来自伴侣、家人、亲戚的社会支持，而较少的感知来自网友、社会组织以及政府的社会支持的特征。回归分析结果显示，获得社会支持的不同组别与父母倦怠情绪的相关没有统计学意义，感知社会支持组别中，贫乏型与分歧型的社会支持与父母倦怠相关存在统计学意义(β=-0.120，P=0.003)。相较于贫乏型，分歧型父母的养育倦怠程度更低。同时，抗逆力对分歧型感知社会支持与养育倦怠有调节作用，相较于低抗逆力父母，高抗逆力父母感知分歧型社会支持会有更低的养育倦怠。结论: 新型冠状病毒肺炎疫情下父母获得社会支持、感知社会支持存在多种类别，感知更多传统近端社会支持(来自伴侣、家人和朋友)的儿童父母会有相对更低的养育倦怠风险、更高的抗逆力父母会对近端熟人支持更敏感，能更好的抵御养育倦怠情绪。

目的: 追踪调查北京市和湖南省郴州市两地4~8月龄婴儿的蔬菜、水果添加时间与添加种类，探索与蔬果添加行为有关的母婴特征。方法: 采用方便抽样，在婴儿12~16周龄招募228对健康母婴，婴儿4月龄时正式进入研究，对其进行为期4个月的随访(n=204)。记录母婴对的基本信息以及婴儿的蔬菜、水果首次添加时间和添加种类等信息。使用秩和检验分析与蔬菜、水果添加有关的母婴因素，运用多重线性回归分析部分母婴因素与首次蔬菜添加时间以及8月龄婴儿蔬果添加种类数的关系。结果: 参与调查的204名婴儿的蔬菜添加时间集中在7月龄，水果添加时间主要集中在6月龄，水果添加时间早于蔬菜(P < 0.001)，添加水果的种类数高于蔬菜(P=0.045)。48%(n=98)的8月龄婴儿添加的蔬果不超过3种，仅9.8%(n=20)的婴儿在8月龄时已添加10种以上的蔬果。菠菜等绿叶蔬菜是最常添加的蔬菜，苹果是最常添加的水果。多重线性回归显示，35岁以上的乳母给婴儿添加蔬菜的时间比35岁及以下的乳母晚0.6个月，4月龄纯母乳喂养的婴儿首次添加蔬菜的时间比混合喂养的婴儿晚0.4个月，受教育程度为大学本科及以上的乳母给婴儿添加蔬果的种类数比学历为初中及以下的乳母多2~3种。结论: 调查结果显示婴儿的水果添加时间早于蔬菜，绿叶蔬菜和苹果是最常添加的蔬果，纯母乳喂养、母亲分娩年龄较高的婴儿蔬菜添加时间较晚，母亲文化程度较低的婴儿蔬果添加种类较少，故分娩年龄较高以及文化程度较低的乳母应受到婴儿合理辅食添加健康宣教的重点关注。

目的: 探讨脓毒症小鼠髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)氨基酸代谢组学特点。方法: 采用盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture, CLP)制备脓毒症小鼠模型，将小鼠随机分为假手术组(sham组, n = 10)和CLP组(n = 10)。术后第7天在各组存活小鼠中随机选取5只，分离小鼠骨髓MDSCs，采用安捷伦Seahorse XF技术测量MDSCs细胞的氧气消耗速率(oxygen consumption rate, OCR)，采用超高效液相色谱-串联质谱联用技术靶向检测细胞内氨基酸及寡肽含量。通过单维和多维检验分析差异代谢物和潜在生物标志物，并对潜在生物标志物进行通路富集分析。结果: CLP组小鼠骨髓中MDSCs比例(75.53% ± 6.02%)显著大于sham组的MDSCs比例(43.15% ± 7.42%, t = 7.582, P < 0.001)，且CLP组小鼠骨髓中MDSCs的基础呼吸速率[(50.03±1.20) pmol/min]、最大呼吸速率[(78.07±2.57) pmol/min]和腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)产生[(25.30±1.21) pmol/min]均显著大于sham组的基础呼吸速率[(34.53±0.96) pmol/min, (t = 17.41, P < 0.001)]、最大呼吸速率[(42.57±1.87) pmol/min, (t = 19.33, P < 0.001)]和ATP产生[(12.63±0.96) pmol/min, (t = 14.18, P < 0.001)]。亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸等17种氨基酸含量显著增加(均P < 0.05)，是脓毒症MDSCs的潜在生物标志物。增加的氨基酸主要富集在苹果酸-天冬氨酸穿梭、氨回收、丙氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、苯丙氨酸和酪氨酸代谢、尿素循环、甘氨酸和丝氨酸代谢、β-丙氨酸代谢、谷氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢等代谢途径。结论: CLP组小鼠MDSCs中线粒体氧化磷酸化增强，苹果酸-天冬氨酸穿梭和丙氨酸代谢增强，可能为线粒体有氧呼吸提供大量原料，从而促进MDSCs发挥免疫抑制功能，阻断上述代谢途径或将有助于调节MDSCs功能，为改善脓毒症预后提供新思路。

目的: 探讨儿童坏死性肺炎的临床特点及危险因素。方法: 回顾性分析2016年1月至2020年1月在首都儿科研究所附属儿童医院呼吸科住院的218例重症肺炎患儿的病例资料，根据是否发生肺坏死将患儿分为坏死性肺炎(necrotizing pneumonia, NP)组(96例)和非坏死性肺炎(non-necrotizing pneumonia, NNP)组(122例)，比较两组临床特征(营养不良、热程、住院时间、影像学表现、治疗及转归随访情况)、实验室检查[白细胞、中性粒细胞比例、血小板计数(platelet，PLT)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、D-二聚体(D-dimer)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)]和支气管镜下表现的差异，对坏死性肺炎相关临床危险因素进行Logistic回归分析，进一步通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线确定各指标最大诊断价值的临界值。结果: 两组患儿在年龄、性别、病原学分类、支气管镜下表现的差异无统计学意义(P>0.05)，NP组患儿的影像学吸收时间长于NNP组(P < 0.05)。两组患儿营养不良、热程、住院时间、白细胞计数、中性粒细胞比例、CRP、PCT、D-dimer等指标的差异有统计学意义(P < 0.05)。6岁以下患儿的影像学吸收时间短于6岁以上者，病程10 d内进行支气管肺泡灌洗治疗的患儿影像学吸收时间短于病程10 d以上者，混合感染组的影像学吸收时间明显长于单一病原感染组。对两组病例进行Logistic回归分析发现，热程、住院时间、CRP、PCT、D-dimer是继发肺坏死的危险因素(分别为P < 0.001、P < 0.001、P < 0.001、P=0.013、P=0.001)。绘制热程、CRP、PCT、D-dimer的ROC曲线，发现当热程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L时，对于预测肺坏死的发生有一定诊断价值[ROC曲线下面积(area under ROC curve, AUC)分别为0.909、0.836、0.747，P均 < 0.001]。结论: 儿童坏死性肺炎的热程、住院时间长，混合病原感染的影像学吸收时间明显长于单一病原感染；与6岁以上组患儿及病程>10 d组患儿相比，6岁以下以及病程10 d内的患儿行电子支气管镜肺泡灌洗的疗效更具优势；炎症指标CRP、PCT、D-dimer明显升高，热程、CRP、PCT、D-dimer是重症肺炎继发肺坏死的危险因素，热程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L对诊断坏死性肺炎有较高预测价值。

目的: 比较双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorb system, DPMAS)模式和传统血浆置换(plasma exchange, PE)模式人工肝治疗对患者血小板的影响, 评价重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)对此类血小板下降的临床疗效。方法: 选择2018年1月—2020年11月入住广州医科大学附属第五医院的15例DPMAS模式人工肝患者, 纳入DPMAS组, 另选择同期、年龄匹配(±5岁)广州医科大学附属第五医院接受PE的患者15例纳入PE组, 对两组患者进行回顾性分析。比较两组患者人工肝治疗前后的临床症状(如乏力、黄疸、少尿、水肿等)是否改善, 并比较两组患者治疗前后的血常规(特别是血小板)、凝血功能等指标, 记录患者治疗期间重组人血小板生成素的使用情况以及血小板的输注量。结果: DPMAS组患者临床症状改善率为86.67%, 高于PE组, 但差异无统计学意义(P>0.05), 两组患者90 d内转归情况相比, 差异无统计学意义(P>0.05), 治疗后两组白细胞、血红蛋白相比差异无统计学意义(P>0.05), 但DPMAS组患者治疗后血小板水平明显低于治疗前(P < 0.05), 且显著低于治疗后PE组(P < 0.05)。治疗后PE组患者的国际标准化比值得到明显改善(P < 0.05), 但DPMAS组患者国际标准化比值水平变化组间差异无统计学意义(P>0.05)。DPMAS组使用重组人血小板生成素平均约(8.2±3.1) 支, 住院期间输注血小板(1.5±0.3) IU, DMPAS组患者输注重组人血小板生成素后血小板明显上升。结论: 与PE模式相比, DPMAS人工肝模式可降低患者血小板水平, 应用重组人血小板生成素可刺激患者血小板再生, 提高血小板水平, 从而降低因血小板低下而发生的出血风险。

目的: 探讨严重创伤早期外周血淋巴细胞变化趋势与预后间的关系。方法: 选取2017年6月至2020年6月北京大学人民医院创伤救治中心收治的严重多发伤患者作为研究对象进行回顾性研究, 观察入院后连续5 d血常规中淋巴细胞变化趋势并进行分组, 第1组: 淋巴细胞减少后在5 d内恢复正常; 第2组: 淋巴细胞减少后未恢复正常; 第3组: 淋巴细胞一直处于正常水平, 并记录各组患者在住院28 d后的转归情况。对收集的临床资料进行统计学分析, 了解创伤早期淋巴细胞变化趋势与预后间的关系。同时, 为排除年龄的影响, 依据年龄是否≥65岁进行分层, 并根据住院时间是否≥28 d分为住院时间延长组和住院时间非延长组, 在不同年龄组中分别探讨淋巴细胞变化与住院时间的关系。结果: 共纳入患者83例, 其中男性66例, 女性17例, 主要受伤机制为车祸伤和高处坠落伤, 创伤严重程度评分(injury severe score, ISS)为(30±11)分。根据连续5 d淋巴细胞变化趋势分组, 第1组32例, 第2组33例, 第3组18例。第2组33例患者中, 在住院28 d内死亡5例, 死亡率为15.2%(5/33), 未出院9例, 均高于其他两组(P < 0.05)。进一步按年龄进行分层后, 发现在高年龄患者中淋巴细胞处于低水平是住院时间≥28 d的危险因素, 但在低年龄患者中, 发现中性粒细胞持续偏高与预后不良相关。结论: 严重创伤后外周血淋巴细胞一直处于低水平与预后不佳密切相关, 尤其在高年龄患者中明显, 淋巴细胞可作为一项可靠指标用于预后评估。

目的: 探讨不同交联剂处理对脱细胞小肠黏膜下层(decellularized small intestinal submucosa, SIS)多孔支架理化性能及生物相容性的影响。方法: (1) 将新鲜SIS塑形为三维多孔支架并采用戊二醛(glutaraldehyde, GA)、碳二亚胺[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, EDC]和原花青素(procyanidine, PA)3种交联剂进行交联, 获得3组交联后支架, 分别为GA组、EDC组和PA组。(2)理化性能评价: 对3组多孔支架进行宏观形貌观察, 使用场发射环境扫描电镜进行微观形貌观察并测定孔径及孔隙率, 使用茚三酮法测定交联度, 使用酶促降解法评价抗降解性能, 使用万能力学测试机测定应力应变曲线及压缩强度。(3)生物相容性评价: 使用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8, CCK-8)法检测交联处理对人骨髓间充质干细胞(human bone marrow mesenchymal stem cells, hBMSCs)增殖的影响, 使用Calcein-AM/PI活死细胞染色法评价交联处理后支架的细胞毒性。结果: 宏观形貌观察可见交联修饰未破坏支架三维结构; 微观形貌观察可见各组多孔支架具有大小均匀、相互连通的孔隙结构。EDC组孔径最大, 与另两组差异具有统计学意义(P < 0.05);PA组孔隙率最低, 与另两组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。PA组交联度最高而溶胀率最低, EDC组溶胀率最高。EDC组和GA组的体外降解速率均高于PA组, 其中GA组降解速度最快, PA组抗降解能力最佳, 降解至第15天时3组质量丧失率间的差异有统计学意义(P < 0.05)。EDC组和GA组压缩强度近似, PA组压缩强度最高, 与另两组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。GA组支架的细胞毒性最大, hBMSCs在EDC组和PA组支架上具有更好的增殖能力, 在GA组增殖较慢。结论: 3种交联剂处理均可达到较高的交联度, 经EDC和PA交联处理的SIS多孔支架在拥有较好理化性能的同时具有良好的生物相容性, 相比于GA是更有应用前景的交联处理方法。

目的: 比较不同种类计算机辅助设计/辅助制作(computer aided design/manufacturing, CAD/CAM)修复材料抛光后表面粗糙度值(Ra值)与光泽度值的差异, 测定适宜的抛光时间, 为操作者抛光椅旁可切削修复体提供参考。方法: 选择5种不同种类CAD/CAM修复材料长石瓷(vita mark Ⅱ, VM)、弹性瓷(vita enamic, VE)、优韧瓷(lava ulimate, LU)、复合树脂A(shofu block HC, SB)和复合树脂B(brilliant crios, BC), 每种材料制备6个试样, 共30个试样。将试样固定于自制抛光装置, 使用Sof-Lex抛光碟系统中的中碟(medium disk, M碟, 磨粒粒径10~40 μm)、细碟(fine disk, F碟, 磨粒粒径3~9 μm)和超细碟(superfine disk, SF碟, 磨粒粒径1~7 μm)依次对试样进行序列抛光。试样每抛光10 s测量一次Ra值及光泽度值, 数值不再变化时更换下一级抛光碟, 每个抛光碟仅使用一次。更换下一级抛光碟的同时记录试样的Ra值、光泽度值以及抛光时间, 实验完成后用SPSS 24.0软件进行统计学分析。结果: 序列抛光后所有材料Ra值较抛光前显著降低(P < 0.05), 光泽度值显著升高(P < 0.05)。不同材料间的Ra值差异无统计学意义(P＞0.05), 而LU的光泽度值[(68.1±4.5) GU]与SB的光泽度值[(68.2±5.8) GU]显著高于VE[(48.1±8.1) GU]与BC[(53.2±5.8) GU], P < 0.05。达到最佳Ra值和光泽度值, VM [40(30, 55) s]所需总抛光时间最短, VE [140(135, 145) s]、LU [130(120, 140) s]、SB [140(130, 150) s]与BC [130(120, 140) s]的抛光时间差异无统计学意义。结论: 所有CAD/CAM修复材料经Sof-Lex抛光碟系统序列抛光后均能显著降低表面粗糙度值和提高光泽度值; 不同材料达到最佳表面粗糙度和光泽度所需的抛光时间不同; 推荐使用Sof-Lex系统抛光时, 对于长石瓷, 仅用M碟抛光40 s即可。对于弹性瓷、优韧瓷、复合树脂A与复合树脂B, 要序列使用M碟、F碟和SF碟抛光, 总体抛光时间约130~140 s。

目的: 探究以熔融沉积成型(fused deposition modeling, FDM)3D打印技术制备治疗高血压复方片剂的可行性, 并对所制备的FDM 3D打印复方片剂进行相关的体外质量评价。方法: 以聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)丝材作为辅料, 设计了具有两个独立隔室的椭圆形片剂(长轴20 mm, 短轴10 mm, 高5 mm), 其层高为0.2 mm, 外壳厚为1.2 mm, 顶和底厚均为0.6 mm, 两个隔室间的隔断厚为0.6 mm。使用FDM 3D打印机进行打印; 以卡托普利(captopril, CTP)和氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide, HCT)为模型药物, 将其分别填充在片剂的两个隔室内。以扫描电镜观察制剂的外观形态, 考察制剂的质量差异和硬度, 以高效液相色谱法测定制剂中的药物含量, 并用溶出仪对制剂的体外释药行为进行表征。结果: 所制备的FDM 3D打印复方片剂均形态良好, 无打印缺陷; 平均质量为(644.3±6.55) mg, 其中CTP含量为(52.3±0.26) mg, HCT含量为(49.6±0.74) mg。观察到CTP和HCT在体外的延迟释放, 延迟释药时间分别为20 min和40 min, 释药70%的时间分别在30 min和60 min内。结论: 采用FDM 3D打印技术成功制备了CTP和HCT复方片剂, 并且所打印的复方片剂质量良好。