摘要： 目的:研究以丙氨酸替换Ⅱ型胶原(collagen Ⅱ,CⅡ)263-272序列中的267、270、271位氨基酸的变构肽鼻黏膜给药对胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis,CIA)的抑制作用及其作用机制.方法:以牛CⅡ免疫Lewis大鼠诱发CIA.于发病的当天开始给予CⅡ变构肽和原型肽鼻滴入治疗,连续每天给药,5 d后,改为隔天给药,空白对照组给予磷酸盐缓冲液(phosphate buffered solution,PBS).观察关节肿胀情况,记录关节炎评分以及体重的改变.治疗结束后处死大鼠,行后踝关节病理切片,观察关节病理改变.ELISA方法检测血清巾抗C Ⅱ抗体亚型以及细胞因子的变化,流式细胞仪检测外周血 CD4+CD25+T细胞的变化,荧光定量PCR检测脾和淋巴结中Foxp3和TGF-β mRNA的表达水平.结果:(1)CⅡ变构肽可以抑制CIA的发展.实验结束时CⅡ变构肽、原型肽以及PBS组大鼠关节炎评分分别为2.50±2.43、4.50±2.23和6.33±2.73(变构肽治疗组与PBS对照组比较,P<0.05),各组大鼠后踝关节病理学评分分别为1.33±1.07、2.17±0.94和2.83±0.58,与PBS对照组相比,CⅡ变构肽可以明显抑制CIA关节病变的发展(P<0.05).(2)与PBS对照组相比,CⅡ变构肽可以降低CIA大鼠体内抗CⅡ抗体IgG2a亚型的滴度(0.56±0.19和0.95±0.29,P<0.05).C Ⅱ变构肽、原型肽及PBS对照组大鼠血清中γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)水平分别为(185.33±29.77)、(231.62±41.82)和(220.64±83.61)ng/L,与原型肽组相比,CⅡ变构肽可以降低大鼠血清中IFN-γ水平.(3)CⅡ变构肽治疗对调节性T细胞的影响:3组大鼠外周血CIM+CD25+T细胞占CD4+T细胞比例差异无统计学意义,CⅡ变构肽治疗组大鼠脾和淋巴结中Foxp3和转化生长因子B(transforming growth factors β,TGF-β)mRNA的表达水平较对照组有升高趋势,但差异无统计学意义.结论:C Ⅱ变构肽鼻黏膜给药治疗可以抑制CIA的发展,CⅡ变构肽可能主要通过抑制CIA大鼠体内IgG2a型抗CⅡ抗体的产生,并降低血清中IFN-Ⅱ,从而抑制Th1型免疫反应而发挥治疗作用.
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